Estudio que evalúa la inmunoterapia NEOadyuvante en el adenocarcinoma ductal pancreático resecable (NEOiPANC)

Criterios de inclusión:

• Confirmación histológica o patológica de adenocarcinoma de páncreas La prueba citológica o histológica de PDA debe ser verificada por el patólogo de la institución tratante, ya sea a partir de la biopsia de diagnóstico inicial o de la biopsia previa al tratamiento requerida y antes del inicio de cualquier terapia relacionada con el estudio.
• Extensión de la enfermedad. PDA en etapa 1 o 2 y paciente considerado candidato quirúrgico por el PI en consulta con el radiólogo y cirujano del sitio designado en la institución de tratamiento
• Sin cirugía previa, sistémica o radioterapia para PDA.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
• Edad mínima de al menos 18 años.
• Función hematológica y de órganos terminales adecuada, definida por los resultados de las pruebas de laboratorio, obtenidos dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio:
• Tumor accesible para biopsia fresca
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos efectivos desde el momento de la prueba de embarazo negativa y durante un mínimo de 5 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Se considerará que las mujeres no están en edad fértil si tienen al menos un año de amenorrea o han sido sometidas a esterilización quirúrgica.
• Los hombres fértiles deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y hasta 5 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Voluntad y capacidad para proporcionar un consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio y para cumplir con todos los requisitos del estudio.
• Capaz de cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del investigador.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con terapias de coestimulación de células T o bloqueo del punto de control inmunitario, incluidos, entre otros, anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1.
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación al mismo tiempo.
• Tratamiento concomitante con otros agentes antineoplásicos (terapia hormonal aceptable).
• Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis.
• Paciente que recibe dosis terapéuticas de anticoagulación.
• Hipercalcemia no controlada o hipercalcemia sintomática que requiere el uso continuo de la terapia con bisfosfonatos.
• Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones:
• Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con la autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
• Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que están en un régimen de insulina estable son elegibles para el estudio.
• Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:
• La erupción debe cubrir <10% del área de la superficie corporal.
• La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
• Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad pulmonar intersticial, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección
• Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis)
• Prueba de VIH positiva en la selección o en cualquier momento antes de la misma. Los pacientes sin un resultado positivo previo de la prueba del VIH se someterán a una prueba del VIH en la selección, a menos que no lo permitan las reglamentaciones locales.
• Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) (crónica o aguda)
• Infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC)
• Tuberculosis activa conocida.
• Infección grave en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, excepto en caso de infección del tracto biliar debido a la obstrucción del conducto biliar por la masa del páncreas. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.
• Enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca de clase II o superior de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) en los 12 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, trastorno convulsivo, hipertensión no controlada o arritmia inestable o angina inestable en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Hemorragia de grado ≥3 o evento hemorrágico dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Trasplante previo de células madre autólogas, células madre alogénicas o trasplante de órganos sólidos.
• Antecedentes de malignidad distinta del CAP dentro de los 2 años anteriores a la detección, con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., supervivencia general a los 5 años de > 90 %), como el carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente , carcinoma de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ o cáncer de útero en estadio I. Los pacientes con antecedentes de neoplasias malignas previas deben tener un riesgo de recurrencia dentro de los 3 años posteriores a la selección de menos del 90% (a discutir con el PI para la determinación final de elegibilidad).
• Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con atezolizumab o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab.
• Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
• Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino o anticuerpos humanos recombinantes.
• Alergia o hipersensibilidad conocida a alguno de los fármacos del estudio o a alguno de sus excipientes.
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2) dentro de las 4 semanas o cinco semividas del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes antifactor de necrosis tumoral alfa) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante el curso del estudio, con las siguientes excepciones:
• Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o el asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio si reciben el equivalente a menos de 10 mg de prednisona al día.
• Los pacientes que recibieron una dosis única de un medicamento inmunosupresor sistémico son elegibles para el estudio después de obtener la aprobación del IP.
• Incapacidad para tragar medicamentos o condición de malabsorción que alteraría la absorción de medicamentos administrados por vía oral.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con estos agentes y se debe interrumpir la lactancia.
• Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa dentro de los 14 días posteriores al inicio del estudio.
• Radioterapia previa al 25% o más de la médula ósea.
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, pueda afectar la interpretación de los resultados o pueda hacer que el paciente tenga un alto riesgo de complicaciones del tratamiento en opinión del investigador tratante. .
• Se considera no elegible para recibir la terapia de FOLFIRINOX modificado con la dosis estándar completa en el entorno adyuvante.
• Neuropatía periférica > Grado 1
• Antecedentes de alergia o hipersensibilidad al oxaliplatino, irinotecán, leucovorina, fluorouracilo, pegfilgrastim o cualquier excipiente.
• Antecedentes de enfermedad de Gilbert o genotipo conocido UGT1A1 * 28/* 28.6.2.35 Enfermedad inflamatoria del colon o recto, o diarrea grave no controlada.

Criterios de exclusión para el brazo que contiene PEGPH20 Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos del brazo que contiene PEGPH20:

• Antecedentes de accidente isquémico transitorio que requiere intervención o tratamiento, enfermedad de la arteria carótida que requiere intervención o tratamiento, de accidente cerebrovascular
• Evidencia de trombosis venosa profunda (TVP), embolia pulmonar u otro evento tromboembólico en la selección, excepto:
• Trombosis venosa superficial
• Trombosis venosa visceral o esplácnica si la trombosis está en un lugar cercano al sitio del adenocarcinoma ductal pancreático subyacente (PDAC) que puede contribuir a la etiología del trombo
• Tratamiento con acetato de megestrol en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• No se puede utilizar heparina de bajo peso molecular

Criterios para iniciar quimioterapia

• Recuperación completa de la cirugía y sujeto capaz de recibir quimioterapia.
• Los sujetos que tengan evidencia de enfermedad recurrente antes del inicio de la quimioterapia deberán someterse a una biopsia para probar la recurrencia de la enfermedad si se considera seguro.
• Hematológico: resultados de pruebas de laboratorio dentro de los límites de seguridad definidos por el protocolo