Studie hodnotící NEOadjuvantní imunoterapii u resekabilního pankreatického duktálního adenokarcinomu (NEOiPANC)

Kritéria pro zařazení:

• Histologické nebo patologické potvrzení adenokarcinomu pankreatu Cytologický nebo histologický průkaz PDA musí být ověřen patologem ošetřujícího pracoviště buď z úvodní diagnostické biopsie, nebo z požadované biopsie před léčbou a před zahájením jakékoli terapie související se studií
• Rozsah onemocnění. Stádium 1 nebo 2 PDA a pacient, kterého PI po konzultaci s určeným radiologem a chirurgem v ošetřující instituci považuje za kandidáta na chirurgický zákrok
• Žádná předchozí chirurgická, systémová nebo radioterapie pro PDA.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Minimální věk minimálně 18 let.
• Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná výsledky laboratorních testů, získaných během 14 dnů před zahájením studijní léčby:
• Nádor dostupný pro čerstvou biopsii
• Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru a musí souhlasit s používáním dvou forem účinné antikoncepce od okamžiku negativního těhotenského testu a po dobu minimálně 5 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Ženy budou považovány za ženy, které nemohou otěhotnět, pokud mají amenoreu alespoň jeden rok nebo podstoupily chirurgickou sterilizaci.
• Plodní muži musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce během studie a po dobu až 5 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
• Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas před jakýmikoli postupy souvisejícími se studií a splnit všechny požadavky studie.
• Podle zkoušejícího je schopen dodržovat protokol studie.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba kostimulací T-buněk nebo terapií blokády imunitního kontrolního bodu, včetně, aniž by byl výčet omezující, terapeutických protilátek anti-CTLA-4, anti-PD-1 a anti-PD-L1.
• Pacienti, kteří současně dostávají jiné zkoumané látky.
• Současná léčba jinými antineoplastickými látkami (hormonální léčba je přijatelná).
• Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites.
• Pacient, který dostává terapeutické dávky antikoagulace.
• Nekontrolovaná hyperkalcémie nebo symptomatická hyperkalcémie vyžadující pokračování v léčbě bisfosfonáty.
• Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu nebo roztroušená skleróza s následujícími výjimkami:
• Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají hormony nahrazující štítnou žlázu.
• Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na stabilním inzulínovém režimu.
• Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:
• Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla.
• Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností.
• Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců.
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, intersticiální plicní choroby, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo známky aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku
• Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena
• Pozitivní HIV test při screeningu nebo kdykoliv před screeningem. Pacienti bez předchozího pozitivního výsledku testu na HIV podstoupí test na HIV při screeningu, pokud to místní předpisy nepovolují.
• Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) (chronická nebo akutní)
• Aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV).
• Známá aktivní tuberkulóza.
• Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby
• Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby s výjimkou infekce žlučových cest v důsledku obstrukce žlučovodů z hmoty slinivky břišní. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí pro studii.
• Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda) během 12 měsíců před zahájením studijní léčby, záchvatová porucha, nekontrolovaná hypertenze nebo nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris během 3 měsíců před k zahájení studijní léčby.
• Krvácení nebo krvácení stupně ≥3 během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
• Předchozí transplantace autologních kmenových buněk, alogenních kmenových buněk nebo pevných orgánů.
• Anamnéza jiné malignity než PDA během 2 let před screeningem, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 5leté celkové přežití > 90 %), jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku nemelanomový karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ nebo karcinom dělohy stadia I. U pacientů s předchozími malignitami v anamnéze by mělo být riziko recidivy do 3 let po screeningu nižší než 90 % (je třeba prodiskutovat s PI pro konečné stanovení vhodnosti).
• Léčba živou, atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby takové vakcíny během léčby atezolizumabem nebo během 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu.
• Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny.
• Známá přecitlivělost na produkty ovariálních buněk čínského křečka nebo rekombinantní lidské protilátky.
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku.
• Léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení, interferonu a interleukinu 2) během 4 týdnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby.
• Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení na uvedené, kortikosteroidy, cyklofosfamid, azathioprin, methotrexát, thalidomid a látky proti nádorovému nekrotickému faktoru alfa) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby systémové imunosupresivní medikace v průběhu studia s následujícími výjimkami:
• Pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc nebo astma, nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo adrenální insuficienci, jsou způsobilí pro studii, pokud dostávají ekvivalent méně než 10 mg prednisonu denně.
• Pacienti, kteří dostali jednorázovou pulzní dávku systémové imunosupresivní medikace, jsou způsobilí pro studii po schválení od PI.
• Neschopnost spolknout léky nebo malabsorpční stav, který by změnil absorpci perorálně podávaných léků.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky těmito látkami a kojení by mělo být přerušeno.
• Velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění do 14 dnů od zahájení studie.
• Předchozí radioterapie na 25 % nebo více kostní dřeně.
• Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může podle názoru ošetřujícího zkoušejícího vystavit pacienta vysokému riziku komplikací léčby. .
• Považována za nezpůsobilou pro léčbu FOLFIRINOX v plné standardní dávce v adjuvantní léčbě.
• Periferní neuropatie > 1. stupeň
• Anamnéza alergie nebo přecitlivělosti na oxaliplatinu, irinotekan, leukovorin, fluorouracil, pegfilgrastim nebo na kteroukoli pomocnou látku.
• Gilbertova choroba nebo známý genotyp UGT1A1 v anamnéze * 28/* 28.6.2.35 Zánětlivé onemocnění tlustého střeva nebo konečníku nebo těžký nekontrolovaný průjem.

Kritéria vyloučení pro rameno obsahující PEGPH20 Pacienti, kteří splňují kterékoli z následujících kritérií, budou vyloučeni z ramene obsahujícího PEGPH20:

• Anamnéza tranzitorní ischemické ataky vyžadující intervenci nebo léčbu, onemocnění karotické tepny vyžadující intervence nebo léčbu, cerebrovaskulární příhoda
• Důkaz hluboké žilní trombózy (DVT), plicní embolie nebo jiné tromboembolické příhody při screeningu, kromě:
• Trombóza povrchových žil
• Trombóza viscerální nebo splanchnické žíly, pokud je trombóza v místě blízko místa základního pankreatického duktálního adenokarcinomu (PDAC), což může přispívat k etiologii trombu
• Léčba megestrol acetátem během 14 dnů před zahájením studijní léčby
• Nelze použít nízkomolekulární heparin

Kritéria pro zahájení chemoterapie

• Úplné zotavení po operaci a subjekt schopný podstoupit chemoterapii.
• Subjekty, které mají známky rekurentního onemocnění před zahájením chemoterapie, budou muset podstoupit biopsii k prokázání recidivy onemocnění, pokud to bude považováno za bezpečné.
• Hematologické: výsledky laboratorních testů v rámci bezpečnostních limitů definovaných protokolem