Badanie oceniające immunoterapię NEOadiuwantową w resekcyjnym gruczolakoraku przewodowym trzustki (NEOiPANC)

Kryteria przyjęcia:

• Histologiczne lub patologiczne potwierdzenie gruczolakoraka trzustki Cytologiczne lub histologiczne potwierdzenie PDA musi zostać zweryfikowane przez patologa placówki leczącej na podstawie wstępnej biopsji diagnostycznej lub biopsji wymaganej przed leczeniem oraz przed rozpoczęciem jakiejkolwiek terapii związanej z badaniem
• Zasięg choroby. PDA stopnia 1 lub 2 i pacjent uznany przez PI za kandydata do zabiegu chirurgicznego w porozumieniu z wyznaczonym radiologiem ośrodka i chirurgiem w placówce leczącej
• Brak wcześniejszej terapii chirurgicznej, systemowej lub radioterapii PDA.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
• Minimalny wiek co najmniej 18 lat.
• Odpowiednia czynność hematologiczna i czynność narządów końcowych, określona na podstawie wyników badań laboratoryjnych, uzyskana w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania:
• Guz dostępny do świeżej biopsji
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego i muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch form skutecznej antykoncepcji od czasu negatywnego wyniku testu ciążowego i przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Kobiety zostaną uznane za niemające zdolności do zajścia w ciążę, jeśli nie będą miały miesiączki przez co najmniej jeden rok lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji.
• Płodni mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas badania i do 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Chęć i zdolność do udzielenia pisemnej świadomej zgody przed wszelkimi procedurami związanymi z badaniem oraz do spełnienia wszystkich wymagań dotyczących badania.
• Zdolność do przestrzegania protokołu badania, w ocenie badacza.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie terapiami kostymulującymi limfocyty T lub blokującymi immunologiczne punkty kontrolne, w tym między innymi terapeutycznymi przeciwciałami anty-CTLA-4, anty-PD-1 i anty-PD-L1.
• Pacjenci, którzy otrzymują jednocześnie jakiekolwiek inne badane leki.
• Jednoczesne leczenie innymi lekami przeciwnowotworowymi (dopuszczalna terapia hormonalna).
• Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze.
• Pacjent otrzymujący terapeutyczne dawki leków przeciwzakrzepowych.
• Niekontrolowana hiperkalcemia lub objawowa hiperkalcemia wymagająca dalszego leczenia bisfosfonianami.
• Czynna lub przebyta choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub stwardnienie rozsiane, z następującymi wyjątkami:
• Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujący hormon zastępczy tarczycy.
• Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy otrzymują stabilny schemat leczenia insuliną.
• Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:
• Wysypka musi pokrywać < 10% powierzchni ciała.
• Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania.
• Brak wystąpienia ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, środków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
• Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, śródmiąższowej choroby płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w badaniu przesiewowym TK klatki piersiowej
• Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
• Pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego lub w dowolnym momencie przed badaniem przesiewowym. Pacjenci bez wcześniejszego pozytywnego wyniku testu na obecność wirusa HIV zostaną poddani testowi na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego, chyba że lokalne przepisy nie zezwalają na to.
• Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (przewlekłe lub ostre)
• Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).
• Znana czynna gruźlica.
• Ciężkie zakażenie w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, z wyjątkiem infekcji dróg żółciowych spowodowanych niedrożnością dróg żółciowych spowodowaną masą trzustki. Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).
• Poważna choroba sercowo-naczyniowa (taka jak choroba serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy) w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem badanego leczenia, napad padaczkowy, niekontrolowane nadciśnienie lub niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu 3 miesięcy przed do rozpoczęcia leczenia badanym lekiem.
• Krwotok lub krwawienie stopnia ≥3 w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Przeszczep autologicznych komórek macierzystych, allogenicznych komórek macierzystych lub narządów miąższowych.
• Historia nowotworu innego niż PDA w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem tych z znikomym ryzykiem przerzutów lub zgonu (np. 5-letnie przeżycie całkowite > 90%), takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy , nieczerniakowy rak skóry, zlokalizowany rak prostaty, rak przewodowy in situ lub rak macicy w stadium I. Ryzyko nawrotu w ciągu 3 lat po badaniu przesiewowym u pacjentów z wcześniejszymi nowotworami złośliwymi powinno być mniejsze niż 90% (do omówienia z PI w celu ostatecznego określenia kwalifikowalności).
• Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewidywanie potrzeby takiej szczepionki podczas leczenia atezolizumabem lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu.
• Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne.
• Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub rekombinowane ludzkie przeciwciała.
• Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek z ich substancji pomocniczych.
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i interleukiną 2) w ciągu 4 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu alfa) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie potrzeby ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego w trakcie studiów, z następującymi wyjątkami:
• Pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc lub astmę lub kortykosteroidy w małych dawkach na niedociśnienie ortostatyczne lub niedoczynność kory nadnerczy, kwalifikują się do badania, jeśli otrzymują mniej niż 10 mg prednizonu dziennie.
• Pacjenci, którzy otrzymali jednorazową dawkę impulsową ogólnoustrojowego leku immunosupresyjnego, kwalifikują się do badania po uzyskaniu zgody PI.
• Niezdolność do połknięcia leku lub stan złego wchłaniania, który może zmienić wchłanianie leków podawanych doustnie.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki tymi lekami i należy przerwać karmienie piersią.
• Poważny zabieg chirurgiczny lub znaczny uraz urazowy w ciągu 14 dni od rozpoczęcia badania.
• Wcześniejsza radioterapia do 25% lub więcej szpiku kostnego.
• Każda inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, które przeciwwskazają do stosowania badanego leku, mogą wpływać na interpretację wyników lub mogą narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia w opinii prowadzącego badacza .
• Uznany za niekwalifikującego się do otrzymywania pełnej standardowej zmodyfikowanej dawki FOLFIRINOX w leczeniu uzupełniającym.
• Neuropatia obwodowa > stopnia 1
• Historia alergii lub nadwrażliwości na oksaliplatynę, irynotekan, leukoworynę, fluorouracyl, pegfilgrastym lub jakąkolwiek substancję pomocniczą.
• Historia choroby Gilberta lub znanego genotypu UGT1A1 * 28/* 28.6.2.35 Choroba zapalna okrężnicy lub odbytnicy lub ciężka niekontrolowana biegunka.

Kryteria wykluczenia dla ramienia zawierającego PEGPH20 Pacjenci, którzy spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, zostaną wykluczeni z ramienia zawierającego PEGPH20:

• Przemijający napad niedokrwienny wymagający interwencji lub leczenia w wywiadzie, choroba tętnic szyjnych wymagająca interwencji lub leczenia, incydent naczyniowo-mózgowy
• Dowody zakrzepicy żył głębokich (DVT), zatorowości płucnej lub innego zdarzenia zakrzepowo-zatorowego podczas badania przesiewowego, z wyjątkiem:
• Zakrzepica żył powierzchownych
• Zakrzepica żyły trzewnej lub trzewnej, jeśli zakrzepica znajduje się w pobliżu miejsca leżącego u podłoża gruczolakoraka przewodowego trzustki (PDAC), który może przyczyniać się do etiologii zakrzepu
• Leczenie octanem megestrolu w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Nie można zastosować heparyny drobnocząsteczkowej

Kryteria rozpoczęcia chemioterapii

• Całkowite wyzdrowienie po operacji i możliwość otrzymania chemioterapii.
• Pacjenci, u których występują dowody nawrotu choroby przed rozpoczęciem chemioterapii, będą musieli przejść biopsję, aby udowodnić nawrót choroby, jeśli zostanie to uznane za bezpieczne.
• Hematologiczne: wyniki badań laboratoryjnych mieszczące się w granicach bezpieczeństwa określonych w protokole