Undersøgelse, der evaluerer NEOadjuverende immunterapi i resektabelt PANCreatisk ductalt adenokarcinom (NEOiPANC)

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller patologisk bekræftelse af adenokarcinom i bugspytkirtlen Cytologisk eller histologisk bevis for PDA skal verificeres af den behandlende institutions patolog enten fra den indledende diagnostiske biopsi eller fra den påkrævede biopsi før behandling og før påbegyndelse af enhver undersøgelsesrelateret terapi
• Omfang af sygdom. Trin 1 eller 2 PDA og patient vurderet som en kirurgisk kandidat af PI i samråd med den udpegede radiolog og kirurg på den behandlende institution
• Ingen forudgående kirurgisk, systemisk eller strålebehandling til PDA.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
• Minimumsalder på mindst 18 år.
• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret ved laboratorietestresultater, opnået inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling:
• Tumor tilgængelig for frisk biopsi
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og skal acceptere at bruge to former for effektiv prævention fra tidspunktet for den negative graviditetstest og i minimum 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Kvinder vil blive betragtet som ikke i den fødedygtige alder, hvis de er amenoréer i mindst et år eller har gennemgået kirurgisk sterilisation.
• Fertile mænd skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode under undersøgelsen og i op til 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Vilje og evne til at give skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesrelaterede procedurer og til at overholde alle undersøgelseskrav.
• I stand til at overholde undersøgelsesprotokollen efter investigatorens vurdering.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med T-celle co-stimulerende eller immun checkpoint blokade terapier, herunder men ikke begrænset til anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer.
• Patienter, der samtidig får andre forsøgsmidler.
• Samtidig behandling med andre anti-neoplastiske midler (hormonbehandling acceptabel).
• Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites.
• Patient, der modtager terapeutiske doser af antikoagulering.
• Ukontrolleret hypercalcæmi eller symptomatisk hypercalcæmi, der kræver fortsat brug af bisfosfonatbehandling.
• Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, inklusive, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Guillaréins syndrom, Sjögren's syndrom. eller multipel sklerose, med følgende undtagelser:
• Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoideaerstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen.
• Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på et stabilt insulinregime, er kvalificerede til undersøgelsen.
• Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:
• Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen.
• Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider.
• Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, interstitiel lungesygdom, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af brystet
• Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt
• Positiv HIV-test ved screening eller på et hvilket som helst tidspunkt før screening. Patienter uden et tidligere positivt HIV-testresultat vil gennemgå en HIV-test ved screening, medmindre det ikke er tilladt i henhold til lokale regler.
• Aktiv hepatitis B-virus (HBV) infektion (kronisk eller akut)
• Aktiv hepatitis C-virus (HCV) infektion
• Kendt aktiv tuberkulose.
• Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling bortset fra galdevejsinfektion på grund af galdevejsobstruktion fra bugspytkirtelmassen. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede til undersøgelsen.
• Betydelig kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) inden for 12 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, anfaldslidelse, ukontrolleret hypertension eller ustabil arytmi eller ustabil angina inden for 3 måneder før til igangsættelse af studiebehandling.
• Grad ≥3 blødning eller blødningshændelse inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Tidligere autolog stamcelle, allogen stamcelle eller solid organtransplantation.
• Anamnese med anden malignitet end PDA inden for 2 år før screening, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastasering eller død (f.eks. 5-års samlet overlevelse på > 90%), såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen , non-melanom hudcarcinom, lokaliseret prostatacancer, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmoderkræft. Patienter med tidligere maligniteter i anamnesen bør have en risiko for tilbagefald inden for 3 år efter screening til at være mindre end 90 % (skal diskuteres med PI for endelig bestemmelse af egnethed).
• Behandling med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en sådan vaccine under behandling med atezolizumab eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab.
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.
• Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller rekombinante humane antistoffer.
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller ethvert af deres hjælpestoffer.
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin 2) inden for 4 uger eller fem halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-tumor nekrose faktor alfa-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for systemisk immunosuppressiv medicin i løbet af studiet med følgende undtagelser:
• Patienter, der fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider mod kronisk obstruktiv lungesygdom eller astma eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen, hvis de får svarende til mindre end 10 mg prednison dagligt.
• Patienter, der modtog en engangs pulsdosis af systemisk immunsuppressiv medicin, er kvalificerede til undersøgelsen efter godkendelse fra PI er opnået.
• Manglende evne til at sluge medicin eller malabsorptionstilstand, der ville ændre absorptionen af ​​oralt administreret medicin.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med disse midler, og amning bør afbrydes.
• Større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade inden for 14 dage efter påbegyndelse af undersøgelsen.
• Tidligere strålebehandling til 25 % eller mere af knoglemarven.
• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fund af fysisk undersøgelse eller kliniske laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer efter den behandlende investigator .
• Anses for uegnet til at modtage fuld standarddosis modificeret FOLFIRINOX-behandling i adjuverende omgivelser.
• Perifer neuropati > Grad 1
• Anamnese med allergi eller overfølsomhed over for oxaliplatin, irinotecan, leucovorin, fluorouracil, pegfilgrastim eller andre hjælpestoffer.
• Anamnese med Gilberts sygdom eller kendt genotype UGT1A1 * 28/* 28.6.2.35 Inflammatorisk sygdom i tyktarmen eller endetarmen eller svær ukontrolleret diarré.

Eksklusionskriterier for PEGPH20-holdige armpatienter, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra den PEGPH20-holdige arm:

• Anamnese med forbigående iskæmisk anfald, der kræver intervention eller behandling, carotisarteriesygdom, der kræver indgreb eller behandling, cerebrovaskulær ulykke
• Tegn på dyb venetrombose (DVT), lungeemboli eller anden tromboembolisk hændelse ved screening, undtagen:
• Overfladisk venetrombose
• Visceral eller splanchnisk venetrombose, hvis trombosen er på et sted nær stedet for underliggende pancreas duktalt adenokarcinom (PDAC), som kan bidrage til ætiologien af ​​tromben
• Behandling med megestrolacetat inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Ude af stand til at bruge lavmolekylært heparin

Kriterier for at påbegynde kemoterapi

• Fuld helbredelse fra operationen og patienten i stand til at modtage kemoterapi.
• Forsøgspersoner, der har tegn på tilbagevendende sygdom før påbegyndelse af kemoterapi, skal gennemgå biopsi for at bevise sygdomsgentagelse, hvis de anses for sikre.
• Hæmatologisk: laboratorietestresultater inden for protokoldefinerede sikkerhedsgrænser