Studio che valuta l'immunoterapia NEOadiuvante nell'adenocarcinoma duttale PANcreatico resecabile (NEOiPANC)

Criterio di inclusione:

• La conferma istologica o patologica dell'adenocarcinoma pancreatico La prova citologica o istologica del PDA deve essere verificata dal patologo dell'istituto curante dalla biopsia diagnostica iniziale o dalla biopsia pre-trattamento richiesta e prima dell'inizio di qualsiasi terapia correlata allo studio
• Estensione della malattia. PDA di stadio 1 o 2 e paziente ritenuto candidato alla chirurgia dal PI in consultazione con il radiologo e il chirurgo del sito designato presso l'istituto curante
• Nessuna precedente chirurgia, sistemica o radioterapia per PDA.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
• Età minima di almeno 18 anni.
• Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai risultati dei test di laboratorio, ottenuta entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio:
• Tumore accessibile per biopsia fresca
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e devono accettare di utilizzare due forme di contraccezione efficace dal momento del test di gravidanza negativo e per un minimo di 5 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Le donne saranno considerate non fertili se amenorreiche da almeno un anno o sottoposte a sterilizzazione chirurgica.
• Gli uomini fertili devono accettare di utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite durante lo studio e fino a 5 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio e di rispettare tutti i requisiti dello studio.
• In grado di rispettare il protocollo dello studio, a giudizio dello sperimentatore.

Criteri di esclusione:

• Trattamento precedente con terapie di co-stimolazione delle cellule T o di blocco del checkpoint immunitario, inclusi ma non limitati a anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1.
• Pazienti che stanno ricevendo contemporaneamente altri agenti sperimentali.
• Trattamento concomitante con altri agenti antineoplastici (terapia ormonale accettabile).
• Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite.
• Paziente che riceve dosi terapeutiche di anticoagulanti.
• Ipercalcemia incontrollata o ipercalcemia sintomatica che richiedono l'uso continuato della terapia con bifosfonati.
• Attiva o anamnesi di malattia autoimmune o immunodeficienza, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré , o sclerosi multipla, con le seguenti eccezioni:
• I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che sono in terapia con ormoni tiroidei sostitutivi sono eleggibili per lo studio.
• I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico stabile sono eleggibili per lo studio.
• I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:
• L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea.
• La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza.
• Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti.
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, malattia polmonare interstiziale, polmonite organizzante (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace
• È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Test HIV positivo allo screening o in qualsiasi momento prima dello screening. I pazienti senza un precedente risultato positivo del test HIV verranno sottoposti a un test HIV durante lo screening, a meno che non sia consentito dalle normative locali.
• Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) (cronica o acuta)
• Infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV).
• Tubercolosi attiva nota.
• Infezione grave nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio
• - Trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio ad eccezione dell'infezione del tratto biliare dovuta all'ostruzione del dotto biliare dalla massa del pancreas. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o esacerbazione di malattia polmonare ostruttiva cronica) sono eleggibili per lo studio.
• - Malattie cardiovascolari significative (come malattie cardiache di Classe II o maggiori secondo la New York Heart Association, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare) nei 12 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, disturbo convulsivo, ipertensione incontrollata o aritmia instabile o angina instabile nei 3 mesi precedenti all'inizio del trattamento in studio.
• Emorragia o evento di sanguinamento di grado ≥3 entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Precedente trapianto di cellule staminali autologhe, cellule staminali allogeniche o organi solidi.
• Storia di tumori maligni diversi dal PDA entro 2 anni prima dello screening, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad es. Sopravvivenza globale a 5 anni > 90%), come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato , carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ o carcinoma uterino di stadio I. I pazienti con storia di precedenti tumori maligni dovrebbero avere un rischio di recidiva entro 3 anni dopo lo screening inferiore al 90% (da discutere con il PI per la determinazione finale dell'idoneità).
• Trattamento con un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di tale vaccino durante il trattamento con atezolizumab o entro 5 mesi dall'ultima dose di atezolizumab.
• Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione.
• Ipersensibilità nota ai prodotti delle cellule ovariche di criceto cinese o agli anticorpi umani ricombinanti.
• Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi dei loro eccipienti.
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina 2) entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco (a seconda di quale dei due sia più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale alfa) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante il corso di studio, con le seguenti eccezioni:
• I pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. Fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica sono eleggibili per lo studio se ricevono un equivalente di meno di 10 mg di prednisone al giorno.
• I pazienti che hanno ricevuto una dose di impulso una tantum di farmaci immunosoppressori sistemici sono idonei per lo studio dopo che è stata ottenuta l'approvazione dal PI.
• Incapacità di deglutire i farmaci o condizione di malassorbimento che altererebbe l'assorbimento dei farmaci somministrati per via orale.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con questi agenti e l'allattamento al seno deve essere interrotto.
• - Procedura chirurgica maggiore o lesione traumatica significativa entro 14 giorni dall'inizio dello studio.
• Precedente radioterapia al 25% o più del midollo osseo.
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento secondo l'opinione dello sperimentatore curante .
• Considerato non idoneo a ricevere la terapia FOLFIRINOX modificata con dose standard completa nel contesto adiuvante.
• Neuropatia periferica > Grado 1
• Storia di allergia o ipersensibilità a oxaliplatino, irinotecan, leucovorin, fluorouracile, pegfilgrastim o qualsiasi eccipiente.
• Anamnesi di malattia di Gilbert o genotipo noto UGT1A1 * 28/* 28.6.2.35 Malattia infiammatoria del colon o del retto o grave diarrea incontrollata.

Criteri di esclusione per il braccio contenente PEGPH20 I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dal braccio contenente PEGPH20:

• Anamnesi di attacco ischemico transitorio che richiede intervento o trattamento, malattia dell'arteria carotidea che richiede interventi o trattamento, di accidente cerebrovascolare
• Evidenza di trombosi venosa profonda (TVP), embolia polmonare o altro evento tromboembolico allo screening, ad eccezione di:
• Trombosi venosa superficiale
• Trombosi della vena viscerale o splancnica se la trombosi si trova in una posizione vicina al sito dell'adenocarcinoma duttale pancreatico sottostante (PDAC) che può contribuire all'eziologia del trombo
• Trattamento con megestrolo acetato entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Impossibile usare eparina a basso peso molecolare

Criteri per iniziare la chemioterapia

• Recupero completo dall'intervento chirurgico e soggetto in grado di ricevere la chemioterapia.
• I soggetti che hanno evidenza di malattia ricorrente prima dell'inizio della chemioterapia dovranno sottoporsi a biopsia per dimostrare la recidiva della malattia se ritenuti sicuri.
• Ematologico: risultati dei test di laboratorio entro i limiti di sicurezza definiti dal protocollo