Исследование по оценке NEOадъювантной иммунотерапии при резектабельной аденокарциноме протоков PANCreatic (NEOiPANC)

Критерии включения:

• Гистологическое или патологическое подтверждение аденокарциномы поджелудочной железы Цитологическое или гистологическое подтверждение ОАП должно быть подтверждено патологоанатомом лечащего учреждения либо на основании исходной диагностической биопсии, либо на основании требуемой биопсии до лечения и до начала любой терапии, связанной с исследованием.
• Степень заболевания. ОАП стадии 1 или 2 и пациент, признанный PI кандидатом на хирургическое вмешательство после консультации с рентгенологом и хирургом назначенного участка в лечебном учреждении
• Отсутствие предшествующей хирургической, системной или лучевой терапии ОАП.
• Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Минимальный возраст не менее 18 лет.
• Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая по результатам лабораторных исследований, полученных в течение 14 дней до начала исследуемого лечения:
• Опухоль доступна для свежей биопсии
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге и должны дать согласие на использование двух форм эффективной контрацепции с момента отрицательного теста на беременность и в течение как минимум 5 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Женщины будут считаться неспособными к деторождению, если они страдают аменореей по крайней мере в течение одного года или подверглись хирургической стерилизации.
• Фертильные мужчины должны дать согласие на использование эффективного метода контроля над рождаемостью во время исследования и в течение 5 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
• Готовность и способность предоставить письменное информированное согласие до любых процедур, связанных с исследованием, и соблюдать все требования исследования.
• Способен соблюдать протокол исследования, по мнению исследователя.

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение костимулирующими Т-клетками или блокаторами иммунных контрольных точек, включая, помимо прочего, терапевтические антитела против CTLA-4, анти-PD-1 и анти-PD-L1.
• Пациенты, которые одновременно получают какие-либо другие исследуемые агенты.
• Сопутствующее лечение другими противоопухолевыми средствами (приемлема гормональная терапия).
• Неконтролируемый плеврит, перикардиальный выпот или асцит.
• Пациент, получающий терапевтические дозы антикоагулянтов.
• Неконтролируемая гиперкальциемия или симптоматическая гиперкальциемия, требующая продолжения терапии бисфосфонатами.
• Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. или рассеянный склероз, за ​​следующими исключениями:
• Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную гормональную терапию щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.
• Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на стабильном режиме инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.
• Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:
• Сыпь должна занимать < 10% поверхности тела.
• Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
• Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев.
• История идиопатического легочного фиброза, интерстициального заболевания легких, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита или идиопатического пневмонита или признаков активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки
• Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз)
• Положительный результат теста на ВИЧ во время скрининга или в любое время до скрининга. Пациенты без предварительного положительного результата теста на ВИЧ будут проходить тест на ВИЧ при скрининге, если это не разрешено местным законодательством.
• Активная инфекция вируса гепатита В (HBV) (хроническая или острая)
• Активная инфекция вируса гепатита С (HCV)
• Известный активный туберкулез.
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения
• Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения, за исключением инфекции желчных путей из-за обструкции желчных протоков массой поджелудочной железы. Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, сердечное заболевание класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения) в течение 12 месяцев до начала исследуемого лечения, судорожное расстройство, неконтролируемая гипертензия или нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия в течение 3 месяцев до к началу исследуемого лечения.
• Кровотечение ≥3 степени или эпизод кровотечения в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
• Предшествующая трансплантация аутологичных стволовых клеток, аллогенных стволовых клеток или паренхиматозных органов.
• Злокачественное новообразование, отличное от ОАП, в анамнезе в течение 2 лет до скрининга, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5-летняя общая выживаемость > 90%), таких как адекватно леченная карцинома in situ шейки матки. , немеланомная карцинома кожи, локализованный рак предстательной железы, протоковая карцинома in situ или рак матки I стадии. У пациентов со злокачественными новообразованиями в анамнезе риск рецидива в течение 3 лет после скрининга должен составлять менее 90% (следует обсудить с ИП для окончательного определения соответствия критериям).
• Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидаемая потребность в такой вакцине во время лечения атезолизумабом или в течение 5 месяцев после введения последней дозы атезолизумаба.
• Тяжелые аллергические анафилактические реакции в анамнезе на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки.
• Известная гиперчувствительность к продуктам клеток яичников китайского хомяка или рекомбинантным человеческим антителам.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из их вспомогательных веществ.
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин 2) в течение 4 недель или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.
• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и агенты против фактора некроза опухоли альфа) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или в ожидании необходимости системных иммунодепрессантов в течение обучения, за следующими исключениями:
• Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, подходили для участия в исследовании, если получали преднизолон в дозе, эквивалентной менее 10 мг в день.
• Пациенты, получившие одноразовую импульсную дозу системных иммунодепрессантов, имеют право на участие в исследовании после получения одобрения от ИП.
• Неспособность проглотить лекарство или состояние мальабсорбции, которое может изменить абсорбцию перорально принимаемых лекарств.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичный по отношению к лечению матери этими агентами, и грудное вскармливание должно быть прекращено.
• Обширное хирургическое вмешательство или серьезное травматическое повреждение в течение 14 дней после начала исследования.
• Предыдущая лучевая терапия на 25% и более костного мозга.
• Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые противопоказывают использование исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения, по мнению лечащего исследователя. .
• Считается неприемлемым для получения полной стандартной дозы модифицированной терапии FOLFIRINOX в адъювантных условиях.
• Периферическая невропатия > 1 степени
• Аллергия или гиперчувствительность к оксалиплатину, иринотекану, лейковорину, фторурацилу, пегфилграстиму или любым вспомогательным веществам в анамнезе.
• История болезни Жильбера или известный генотип UGT1A1 * 28/* 28.6.2.35 Воспалительные заболевания толстой или прямой кишки или тяжелая неконтролируемая диарея.

Критерии исключения для группы, содержащей PEGPH20. Пациенты, отвечающие любому из следующих критериев, будут исключены из группы, содержащей PEGPH20:

• В анамнезе транзиторная ишемическая атака, требующая вмешательства или лечения, поражение сонных артерий, требующее вмешательства или лечения, нарушение мозгового кровообращения
• Доказательства тромбоза глубоких вен (ТГВ), легочной эмболии или другого тромбоэмболического явления при скрининге, за исключением:
• Тромбоз поверхностных вен
• Тромбоз висцеральной или чревной вены, если тромбоз расположен рядом с местом расположения лежащей в основе аденокарциномы протока поджелудочной железы (PDAC), что может способствовать этиологии тромба
• Лечение мегестрола ацетатом в течение 14 дней до начала исследуемого лечения
• Невозможно использовать низкомолекулярный гепарин.

Критерии для начала химиотерапии

• Полное восстановление после операции и способность проходить химиотерапию.
• Субъектам, у которых есть признаки рецидива заболевания до начала химиотерапии, необходимо будет пройти биопсию, чтобы подтвердить рецидив заболевания, если это будет сочтено безопасным.
• Гематологические: результаты лабораторных исследований в пределах, определенных протоколом безопасности