Estudo avaliando a imunoterapia neoadjuvante em adenocarcinoma ductal pancreático ressecável (NEOiPANC)

Critério de inclusão:

• Confirmação histológica ou patológica de adenocarcinoma pancreático A prova citológica ou histológica de PCA precisa ser verificada pelo patologista da instituição de tratamento a partir da biópsia diagnóstica inicial ou da biópsia pré-tratamento necessária e antes do início de qualquer terapia relacionada ao estudo
• Extensão da doença. PDA estágio 1 ou 2 e paciente considerado candidato cirúrgico pelo PI em consulta com o radiologista e cirurgião do local designado na instituição de tratamento
• Sem cirurgia prévia, sistêmica ou radioterapia para PCA.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Idade mínima de pelo menos 18 anos.
• Função hematológica e de órgão-alvo adequada, definida por resultados de testes laboratoriais, obtidos dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo:
• Tumor acessível para biópsia recente
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e devem concordar em usar duas formas de contracepção eficazes a partir do momento do teste de gravidez negativo e por no mínimo 5 meses após a última dose do medicamento do estudo. As mulheres serão consideradas sem potencial para engravidar se amenorréicas por pelo menos um ano ou tiverem sido submetidas a esterilização cirúrgica.
• Os homens férteis devem concordar em usar um método eficaz de controle de natalidade durante o estudo e por até 5 meses após a última dose do medicamento do estudo.
• Vontade e capacidade de fornecer consentimento informado por escrito antes de quaisquer procedimentos relacionados ao estudo e de cumprir todos os requisitos do estudo.
• Capaz de cumprir o protocolo do estudo, no julgamento do investigador.

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com co-estimulantes de células T ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo, entre outros, anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1.
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental simultaneamente.
• Tratamento concomitante com outros agentes antineoplásicos (terapia hormonal aceitável).
• Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite.
• Paciente recebendo doses terapêuticas de anticoagulação.
• Hipercalcemia não controlada ou hipercalcemia sintomática requerendo o uso continuado da terapia com bisfosfonatos.
• Doença autoimune ativa ou história ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , ou esclerose múltipla, com as seguintes exceções:
• Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.
• Os pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime estável de insulina são elegíveis para o estudo.
• Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:
• A erupção cutânea deve cobrir < 10% da área de superfície corporal.
• A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência.
• Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteroides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses.
• História de fibrose pulmonar idiopática, doença pulmonar intersticial, pneumonia em organização (p.
• Histórico de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitido
• Teste de HIV positivo na triagem ou a qualquer momento antes da triagem. Os pacientes sem um resultado de teste de HIV positivo anterior serão submetidos a um teste de HIV na triagem, a menos que não seja permitido pelos regulamentos locais.
• Infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) (crônica ou aguda)
• Infecção ativa pelo vírus da hepatite C (HCV)
• Tuberculose ativa conhecida.
• Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo
• Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, exceto para infecção do trato biliar devido à obstrução do ducto biliar da massa pancreática. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.
• Doença cardiovascular significativa (como New York Heart Association Classe II ou doença cardíaca maior, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) dentro de 12 meses antes do início do tratamento do estudo, distúrbio convulsivo, hipertensão não controlada ou arritmia instável ou angina instável dentro de 3 meses antes até o início do tratamento do estudo.
• Hemorragia de grau ≥3 ou evento hemorrágico dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Transplante prévio de células-tronco autólogas, células-tronco alogênicas ou transplante de órgãos sólidos.
• História de malignidade diferente de PCA dentro de 2 anos antes da triagem, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, sobrevida global de 5 anos > 90%), como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado , carcinoma de pele não melanoma, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ ou câncer uterino em estágio I. Pacientes com histórico de malignidades anteriores devem ter risco de recorrência dentro de 3 anos após a triagem ser inferior a 90% (a ser discutido com o PI para determinação final de elegibilidade).
• Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento com atezolizumabe ou dentro de 5 meses após a última dose de atezolizumabe.
• História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão.
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou anticorpos humanos recombinantes.
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um de seus excipientes.
• Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e interleucina 2) dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas da droga (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo.
• Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, entre outros, corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-fator de necrose tumoral alfa) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante o curso do estudo, com as seguintes exceções:
• Os pacientes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica ou asma, ou corticosteroides em baixa dose para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo se receberem o equivalente a menos de 10 mg de prednisona diariamente.
• Os pacientes que receberam uma dose única de pulso de medicação imunossupressora sistêmica são elegíveis para o estudo após a obtenção da aprovação do PI.
• Incapacidade de engolir medicamentos ou condição de má absorção que alteraria a absorção de medicamentos administrados por via oral.
• As mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com esses agentes e a amamentação deve ser descontinuada.
• Procedimento cirúrgico importante ou lesão traumática significativa dentro de 14 dias após o início do estudo.
• Radioterapia prévia em 25% ou mais da medula óssea.
• Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que contraindique o uso de um medicamento em investigação, pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento na opinião do investigador responsável .
• Considerado inelegível para receber a terapia FOLFIRINOX modificada em dose padrão completa no cenário adjuvante.
• Neuropatia periférica > Grau 1
• História de alergia ou hipersensibilidade à oxaliplatina, irinotecano, leucovorina, fluorouracilo, pegfilgrastim ou quaisquer excipientes.
• História da doença de Gilbert ou genótipo conhecido UGT1A1 * 28/* 28.6.2.35 Doença inflamatória do cólon ou reto ou diarreia grave descontrolada.

Critérios de exclusão para braço contendo PEGPH20 Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos do braço contendo PEGPH20:

• História de ataque isquêmico transitório que requer intervenção ou tratamento, doença da artéria carótida que requer intervenção ou tratamento, de acidente vascular cerebral
• Evidência de trombose venosa profunda (TVP), embolia pulmonar ou outro evento tromboembólico na triagem, exceto:
• Trombose venosa superficial
• Trombose da veia visceral ou esplâncnica se a trombose estiver em um local próximo ao local do adenocarcinoma ductal pancreático subjacente (PDAC), o que pode contribuir para a etiologia do trombo
• Tratamento com acetato de megestrol dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo
• Incapaz de usar heparina de baixo peso molecular

Critérios para iniciar a quimioterapia

• Recuperação total da cirurgia e sujeito apto a receber quimioterapia.
• Os indivíduos que têm evidência de doença recorrente antes do início da quimioterapia precisarão ser submetidos a biópsia para provar a recorrência da doença, se considerados seguros.
• Hematológicos: resultados de exames laboratoriais dentro dos limites de segurança definidos pelo protocolo