PRACTECAL-PKPD 하위 연구 (PRACTECAL-PKPD)
TB-PRACTECAL 임상 시험( PRACTECAL-PKPD)을 위한 약동학 및 약력학 하위 연구
연구 개요
상태
정황
상세 설명
PRACTECAL-PKPD는 생물학적으로 확인된 폐 다제제 또는 광범위 약제내성 결핵(M/XDR-TB)의 치료를 위한 주요 TB-PRACTECAL II-III상 시험의 하위 연구입니다. TB-PRACTECAL은 베다퀼린(B), 프레토마니드(Pa), 리네졸리드(Lzd) +/- 목시플록사신(Mfx) 또는 클로파지민(Cfz ) 미생물학적으로 확인된 폐 M/XDR-TB 치료용.
1차 목표 TB-PRACTECAL 임상시험에서 환자 하위 집합에서 프레토마니드, 리네졸리드, 베다퀼린, 클로파지민 및 목시플록사신의 혈장 농도를 측정하고 모집단 약동학(PK) 모델을 사용하여 모집단 노출 지표(최소 혈장 농도(Cmin) , TB-PRACTECAL 시험에서 개별 약물에 대한 평균 혈장 농도(Cmean), 최대 혈장 농도(Cmax), 혈장 농도 대 시간 곡선(AUC)).
2차 목표 약물 노출, 베이스라인 최소 억제 농도, 진균학적 및 임상적 치료 성공 간의 관계를 탐색하기 위한 모집단 약력학 모델 개발 모집단 약력학 모델 개발 및 치료 발생 독성과 관련된 PK 매개변수 식별 요법 및 연구에 특정한 공변량 탐색 모집단 상기 목표의 결과를 사용하여 리네졸리드 및 클로파지민의 최적 용량에 대한 가설 개발 시험약의 효능 및 독성과 관련된 약물유전학적 요인 탐색 작은 모발 샘플 모발 약물 수준을 사용하여 안전성 및 효능 약력학 모델을 개발할 가능성을 평가합니다. 체적 흡수 마이크로샘플링을 사용하여 건조 혈액 정량화 방법의 임상 검증을 수행합니다.
절차:
PK를 위해 각 샘플링 시점과 순간에 손, 팔뚝 또는 전주정맥에서 4ml(vacutainer 튜브, 리튬 헤파린)의 혈액을 수집합니다. 샘플링 기회는 1일차, 8주차, 12주차, 16주차, 20주차, 24주차, 32주차 및 72주차에 있습니다. 1일차에는 약물 복용 직전, 약물 복용 후 2시간, 23시간 후에 혈액을 채취한다. 8주째에는 약물 복용 직전에 혈액을 채취하고 복용 후 6.5시간과 23시간 후에 혈액을 채취합니다. 12주, 16주, 20주 및 24주차에 용량을 복용하기 전 30분 이내에 혈액을 채취합니다. 32주차와 72주차의 샘플은 환자가 치료를 완료한 후 가능할 때마다 수집되므로 혈액 수집은 해당 경우의 약물 섭취와 관련이 없습니다. 이들은 말단 반감기가 긴 약물의 제거 단계를 포착하기 위해 포함되었습니다.
환자의 하위 그룹은 체적 흡수 마이크로샘플링을 사용하는 건조 혈액 정량화 방법의 임상 검증 연구에도 참여할 것입니다. 1일, 8주, 12주 및 16주차에 혈액 2ml와 손가락 끝에서 한 방울의 혈액을 채취합니다.
작은 모발 연구에서는 8주, 16주, 24주, 32주 및 72주차에 후두부에서 가능한 한 두피에 가깝게 작은 털가죽을 자릅니다.
연구 유형
등록 (예상)
단계
- 2 단계
- 3단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Gauteng
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Johannesburg, Gauteng, 남아프리카, 2092
- Helen Jospeh Hospital
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KwaZulu Natal
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Pietermaritzburg, KwaZulu Natal, 남아프리카
- Doris Goodwin Hospital
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KwaZulu-Natal
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Durban, KwaZulu-Natal, 남아프리카, 3650
- THINK Clinical Trial Unit, Hillcrest
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Durban, KwaZulu-Natal, 남아프리카, 4091
- King DinuZulu Hospital
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Minsk, 벨라루스
- Republican Scientific and Practical Centre for Pulmonology and Tuberculosis hospital
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
주요 연구 포함 기준*:
시험에 포함될 자격이 있는 환자는 다음 기준을 모두 충족해야 합니다.
- HIV 상태에 관계없이 15세 이상의 남성 또는 여성 피험자;
- M. tuberculosis의 존재를 확인하는 미생물학적 검사(분자 또는 표현형);
- 분자 또는 표현형 약물 감수성 시험에 의해 적어도 리팜피신에 대한 내성;
- 정보에 입각한 동의서(ICF)를 작성했습니다.
주요 연구 제외 기준:
- 연구 약물에 대한 알려진 알레르기, 과민성 또는 불내성,
- 임신 또는 모유 수유 또는 적절한 피임법을 사용하지 않으려는 경우
- 간 효소 > 정상 상한치의 3배;
- 조사자의 의견에 따라 연구 참여를 안전하지 않게 만드는 모든 상태(사회적 또는 의학적)
- 임상 시험에서 금기 사항이 있는 약물 복용 QTcF > 450ms;
- QT 연장에 대한 하나 이상의 위험 인자(연령 및 성별 제외) 또는 TdP에 대한 기타 교정되지 않은 위험 인자;
- 심장 질환, 실신 에피소드, 증상이 있거나 무증상인 부정맥(부비동 부정맥 제외)의 병력;
- 4등급 독성과 일치하는 모든 기본 생화학적 실험실 값.
- 빈사상태
- 베다퀼린, 프레토마니드, 델라마니드 또는 리네졸리드에 대한 알려진 내성.
- 베다퀼린 및/또는 프레토마니드 및/또는 리네졸리드 및/또는 델라마니드를 1개월 이상 사전 사용.
다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 현지 프로토콜에 따라 MDR-TB/XDR-TB 치료의 새로운 과정을 시작할 자격이 없는 환자
- 현재 2주 이상 다제내성결핵 치료를 받고 있는 자(실패하지 않은 자)
- 불안정한 주소
- 상황과 동기의 변화 없이 이전 치료에서 추적 관찰 손실.
결핵성 수막뇌염, 뇌 농양, 골수염 또는 관절염.
*PKPD 포함/제외:
- 승인된 장소에서 TB-PRACTECAL 시험의 연구 부문에 모집된 성인 환자(18세 이상).
- 추가 채혈에 동의한 후 하위 연구 동의서에 기꺼이 서명합니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 요법 3: 베다퀼린, 프레토마니드, 리네졸리드
베다퀼린: 2주 동안 1일 1회 400mg, 22주 동안 200mg 주 3회 프레토마니드: 24주 동안 1일 1회 200mg 리네졸리드: 16주 동안 매일 600mg, 나머지 8주 동안 매일 300mg(또는 600mg x 3/wk) 또는 적당히 허용되는 경우 더 일찍)
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베다퀼린은 미코박테리아의 ATP 합성효소에 대한 양성자 펌프를 차단하는 디아릴퀴놀린계 항균제입니다.
이것은 차례로 세포 에너지 생산에 필요한 ATP 생산을 차단하고 세포 사멸로 이어집니다.
다른 이름들:
리보솜 단백질 합성을 억제하여 작용하는 옥사졸리디논계 항균제인 리네졸리드.
그람 양성 세균 감염에 대해 승인되었으며 약물 내성 결핵 질환에 점점 더 많이 사용되고 있습니다.
다른 이름들:
Pretomanid는 마이코박테리아에서 세포벽 생합성을 방해하는 nitroimidazole계 항균제입니다.
비복제 마이코박테리아에서도 다른 작용 메커니즘을 가질 수 있습니다.
다른 이름들:
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실험적: 요법 1: 베다퀼린, 프레토마니드, 리네졸리드, 목시플록사신
베다퀼린: 2주 동안 1일 1회 400 mg 이후 22주 동안 200 mg 주 3회 프레토마니드: 24주 동안 1일 1회 200 mg Moxifloxacin: 24주 동안 400 mg 1일 1회 리네졸리드: 16주 동안 매일 600 mg 이후 매일 300 mg(또는 600 mg x3/wk) 나머지 8주 또는 중간 정도로 내약성이 있는 경우 그 이전
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베다퀼린은 미코박테리아의 ATP 합성효소에 대한 양성자 펌프를 차단하는 디아릴퀴놀린계 항균제입니다.
이것은 차례로 세포 에너지 생산에 필요한 ATP 생산을 차단하고 세포 사멸로 이어집니다.
다른 이름들:
Moxifloxacin은 박테리아에서 DNA gyrase 및 topoisomerase IV의 강력한 억제제인 8-methoxyquinolone 계열 항균제입니다.
다른 이름들:
리보솜 단백질 합성을 억제하여 작용하는 옥사졸리디논계 항균제인 리네졸리드.
그람 양성 세균 감염에 대해 승인되었으며 약물 내성 결핵 질환에 점점 더 많이 사용되고 있습니다.
다른 이름들:
Pretomanid는 마이코박테리아에서 세포벽 생합성을 방해하는 nitroimidazole계 항균제입니다.
비복제 마이코박테리아에서도 다른 작용 메커니즘을 가질 수 있습니다.
다른 이름들:
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실험적: 요법 2: 베다퀼린, 프레토마니드, 리네졸리드, 클로파지민
베다퀼린: 2주 동안 1일 1회 400mg, 22주 동안 200mg 주 3회 프레토마니드: 24주 동안 1일 1회 200mg 리네졸리드: 16주 동안 매일 600mg, 나머지 8주 동안 매일 300mg(또는 600mg x 3/wk) 중등도의 내약성을 보이는 경우 클로파지민: 50mg(33kg 미만), 100mg(33kg 이상)을 24주 동안
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베다퀼린은 미코박테리아의 ATP 합성효소에 대한 양성자 펌프를 차단하는 디아릴퀴놀린계 항균제입니다.
이것은 차례로 세포 에너지 생산에 필요한 ATP 생산을 차단하고 세포 사멸로 이어집니다.
다른 이름들:
리보솜 단백질 합성을 억제하여 작용하는 옥사졸리디논계 항균제인 리네졸리드.
그람 양성 세균 감염에 대해 승인되었으며 약물 내성 결핵 질환에 점점 더 많이 사용되고 있습니다.
다른 이름들:
Pretomanid는 마이코박테리아에서 세포벽 생합성을 방해하는 nitroimidazole계 항균제입니다.
비복제 마이코박테리아에서도 다른 작용 메커니즘을 가질 수 있습니다.
다른 이름들:
클로파지민(Cfz)은 나병 치료제로 허가된 친유성 리미노페나진입니다.
그 작용 기전(들)은 불분명하지만, 기존 증거에 따르면 Mycobacterium tuberculosis 내 활성 산소 종의 생성이 하나의 기전임을 시사합니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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약동학: Cmax
기간: 72주
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혈장 농도, 투여량 섭취와 관련된 시기 및 치료 시작은 집단 PK 모델에서 피크 혈장 농도(Cmax)를 추정하는 데 사용될 것입니다.
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72주
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약동학: AUC
기간: 72주
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혈장 농도, 용량 섭취 및 치료 시작과 관련된 시간은 혈장 농도 대 시간 곡선(AUC) 아래의 면적을 추정하기 위해 모집단 PK 모델에서 사용될 것입니다.
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72주
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약동학: T1/2
기간: 72주
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혈장 농도, 투여량 섭취와 관련된 시기 및 치료 시작은 제거 반감기(T1/2)를 추정하기 위해 모집단 PK 모델에서 사용될 것입니다.
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72주
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약동학: Tmax
기간: 72주
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혈장 농도, 투여량 섭취와 관련된 시기 및 치료 시작은 최대 혈장 농도(Tmax)에 존재하는 시간을 추정하기 위해 모집단 PK 모델에서 사용될 것입니다.
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72주
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약력학: 치료 관련 부작용 발생률 [안전성 및 내약성]
기간: 72주
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심각한 부작용(SAE), 특별한 관심 부작용(AESI) 및 각각의 심각도 등급이 있는 기타 AE가 있는 환자의 수.
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72주
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약력학: 치료 24주 후 배양 전환 [효능]
기간: 24주
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무작위배정 후 24주에 액체 배지에서 배양 전환이 있는 환자의 백분율
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24주
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공동 작업자 및 조사자
협력자
수사관
- 수석 연구원: Bern Nyang'wa, MB BS, MPH, Medecins Sans Frontieres, Netherlands
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- PRACTECAL-PKPD
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