PRACTECAL-PKPD osatutkimus (PRACTECAL-PKPD)
Farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka -alatutkimus TB-PRACTECAL-kliiniselle tutkimukselle (PRACTECAL-PKPD)
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
PRACTECAL-PKPD on TB-PRACTECAL-vaiheen II-III päätutkimuksen alatutkimus, jossa hoidetaan biologisesti varmennettua keuhkojen monilääke- tai laajasti lääkeresistenttiä tuberkuloosia (M/XDR-TB). TB-PRACTECAL on monikeskus, avoin, vaiheiden 2-3 satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, jossa arvioidaan 6 kuukautta, yksinomaan oraalisia hoito-ohjelmia, jotka sisältävät bedakiliinia (B), pretomanidia (Pa), linetsolidia (Lzd) +/- moksifloksasiinia (Mfx) tai klofatsimiinia (Cfz) ) mikrobiologisesti vahvistetun keuhko-M/XDR-TB:n hoitoon.
Ensisijainen tavoite Mittaa pretomanidin, linetsolidin, bedakiliinin, klofatsimiinin ja moksifloksasiinin pitoisuudet plasmassa TB-PRACTECAL-tutkimuksen potilaiden alaryhmässä ja populaatiofarmakokineettisten (PK) mallien avulla, arvioi populaation altistusmittarit (minimipitoisuus plasmassa (Cmin) , TB-PRACTECAL-tutkimuksen yksittäisten lääkkeiden keskimääräinen plasmapitoisuus (Cmean), maksimi plasmapitoisuus (Cmax), plasmapitoisuus vs. aikakäyrä (AUC)).
Toissijaiset tavoitteet Populaatiofarmakodynaamisen mallin kehittäminen lääkealtistuksen, perustason estotason vähimmäispitoisuuksien ja sekä mykobakteriologisen että kliinisen hoidon onnistumisen välisen suhteen tutkimiseksi. Kehitetään populaatiofarmakodynamiikkamalli ja tunnistetaan PK-parametrit, jotka liittyvät hoidon aiheuttamaan toksisuuteen. Tutustu hoito-ohjelmiin liittyviin yhteismuuttujiin ja tutkii. populaatio Käytä yllä olevien tavoitteiden tuloksia hypoteesin kehittämiseen linetsolidin ja klofatsimiinin optimaalisesta annostuksesta. Tutki tutkittavien lääkkeiden tehoon ja toksisuuteen liittyviä farmakogenomisia tekijöitä. Analysoi sitoutumista/altistusta tutkimusohjelmaan/-ohjelmiin analysoimalla tuberkuloosin vastaisten lääkeaineiden tasoja pienet hiusnäytteet Arvioi mahdollisuudet käyttää hiuslääketasoja turvallisuuden ja tehon farmakodynaamisten mallien kehittämiseen. Suorita kuivatun veren kvantifiointimenetelmän kliininen validointi käyttämällä volumetristä absorptiomikronäytteenottoa.
Toimenpiteet:
4 ml (vacutainer-putki, litiumhepariini) verta kerätään kädestä, kyynärvarresta tai kyynärpäälaskimosta jokaisella näytteenottokerralla ja hetkellä PK:ta varten. Näytteenottokerrat ovat päivä 1, viikko 8, 12, 16, 20, 24, 32 ja 72. Päivänä 1 veri kerätään juuri ennen lääkkeiden ottamista, sitten 2 ja 23 tuntia lääkkeen ottamisen jälkeen. Viikolla 8 veri otetaan juuri ennen lääkkeiden ottamista, sitten 6,5 ja 23 tuntia annoksen jälkeen. Viikoilla 12, 16, 20 ja 24 veri otetaan 30 minuutin sisällä ennen annoksen ottamista. Näytteet viikoilta 32 ja 72 kerätään mahdollisuuksien mukaan sen jälkeen, kun potilaat ovat saaneet hoidon loppuun, joten verenotto ei ole suhteessa lääkkeen nauttimiseen silloin. Nämä on otettu mukaan sellaisten lääkkeiden eliminaatiovaiheiden vangitsemiseksi, joilla on pitkät terminaaliset puoliintumisajat.
Potilaiden alaryhmä osallistuu myös kuivatun veren kvantifiointimenetelmän kliiniseen validointitutkimukseen, jossa käytetään tilavuusabsorptiomikronäytteenottoa. 2 ml verta ja tippa verta sormenpäistä kerätään seuraavilla näytteenottokerroilla: päivä 1, viikko 8, 12 ja 16.
Pienkarvatutkimuksessa leikataan pieni olkikatto mahdollisimman läheltä päänahkaa niskakyhmystä viikoilla 8, 16, 24, 32 ja 72.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 3
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Gauteng
-
Johannesburg, Gauteng, Etelä-Afrikka, 2092
- Helen Jospeh Hospital
-
-
KwaZulu Natal
-
Pietermaritzburg, KwaZulu Natal, Etelä-Afrikka
- Doris Goodwin Hospital
-
-
KwaZulu-Natal
-
Durban, KwaZulu-Natal, Etelä-Afrikka, 3650
- THINK Clinical Trial Unit, Hillcrest
-
Durban, KwaZulu-Natal, Etelä-Afrikka, 4091
- King DinuZulu Hospital
-
-
-
-
-
Minsk, Valko-Venäjä
- Republican Scientific and Practical Centre for Pulmonology and Tuberculosis hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Tärkeimmät tutkimukseen osallistumiskriteerit*:
Potilaiden, jotka voidaan ottaa mukaan tutkimukseen, on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit:
- 15-vuotiaat tai sitä vanhemmat mies- tai naispuoliset koehenkilöt HIV-statuksesta riippumatta;
- Mikrobiologinen testi (molekyyli- tai fenotyyppinen), joka vahvistaa M. tuberculosiksen esiintymisen;
- Resistentti ainakin rifampisiinille joko molekyyli- tai fenotyyppisen lääkeherkkyystestin perusteella;
- täytetty tietoon perustuva suostumuslomake (ICF);
Tärkeimmät tutkimuksen poissulkemiskriteerit:
- Tunnetut allergiat, yliherkkyys tai intoleranssi jollekin tutkimuslääkkeelle;
- raskaana oleva tai imettävä; tai ei halua käyttää asianmukaisia ehkäisymenetelmiä
- Maksaentsyymit > 3 kertaa normaalin ylärajan;
- Mikä tahansa tila (sosiaalinen tai lääketieteellinen), joka tutkijan mielestä tekisi tutkimukseen osallistumisesta vaarallista;
- sellaisten lääkkeiden ottaminen, jotka ovat vasta-aiheisia tutkimuksessa olevien lääkkeiden kanssa; QTcF > 450 ms;
- Yksi tai useampi riskitekijä QT-ajan pidentymiselle (pois lukien ikä ja sukupuoli) tai muut korjaamattomat TdP:n riskitekijät;
- Aiempi sydänsairaus, synkopaaliset jaksot, oireiset tai oireettomat rytmihäiriöt (poikkeuksena sinusarytmia);
- Mikä tahansa perustason biokemiallinen laboratorioarvo, joka on yhdenmukainen asteen 4 toksisuuden kanssa.
- Kuoleva
- Tunnettu resistenssi bedakiliinille, pretomanidille, delamanidille tai linetsolidille.
- Bedakiliinin ja/tai pretomanidin ja/tai linetsolidin ja/tai delamanidin aikaisempi käyttö yhden tai useamman kuukauden ajan.
Potilaat, jotka eivät ole oikeutettuja aloittamaan uutta MDR-TB/XDR-TB-hoitokurssia paikallisen protokollan mukaisesti, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta:
- tällä hetkellä MDR-TB-hoidossa yli 2 viikkoa (eikä epäonnistunut)
- epävakaa osoite
- aiemman hoidon seurannan menetys ilman, että olosuhteet ja motivaatio muuttuvat.
Tuberkuloottinen meningoenkefaliitti, aivopaiseet, osteomyeliitti tai niveltulehdus.
*PKPD:n sisällyttäminen/poissulkeminen:
- Aikuiset potilaat (18-vuotiaat tai sitä vanhemmat) värvättiin TB-PRACTECAL-tutkimuksen tutkimusryhmiin hyväksytyissä paikoissa.
- Halukas allekirjoittamaan osatutkimuksen tietoisen suostumuslomakkeen hyväksyttyään lisäverinäytteitä.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Hoito-ohjelma 3: bedakiliini, pretomanidi, linetsolidi
Bedakiliini: 400 mg kerran päivässä 2 viikon ajan, minkä jälkeen 200 mg 3 kertaa viikossa 22 viikon ajan. Pretomanid: 200 mg kerran päivässä 24 viikon ajan Linetsolidi: 600 mg päivässä 16 viikon ajan, sitten 300 mg päivässä (tai 600 mg x 3/vko) loput 8 viikkoa tai aikaisemmin, kun se on kohtalaisen siedetty)
|
Bedakiliini on diaryylikinoliiniluokan antimikrobinen lääke, joka estää mykobakteerien ATP-syntaasin protonipumpun.
Tämä puolestaan estää ATP-tuotannon, jota tarvitaan solun energian tuotantoon ja johtaa solukuolemaan.
Muut nimet:
Linetsolidi, oksatsolidinoniluokan antimikrobinen lääke, joka toimii estämällä ribosomaalisten proteiinien synteesiä.
Se on hyväksytty grampositiivisiin bakteeri-infektioihin, ja sitä käytetään yhä enemmän lääkeresistenttien tuberkuloosin hoitoon.
Muut nimet:
Pretomanid on nitroimidatsoliluokan antimikrobinen aine, joka häiritsee soluseinän biosynteesiä mykobakteereissa.
Sillä voi olla myös muita toimintamekanismeja replikoitumattomissa mykobakteereissa.
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Hoito-ohjelma 1: Bedakiliini, Pretomanid, Linetsolidi, Moksifloksasiini
Bedakiliini: 400 mg kerran vuorokaudessa 2 viikon ajan ja sen jälkeen 200 mg 3 kertaa viikossa 22 viikon ajan. Pretomanid: 200 mg kerran päivässä 24 viikon ajan Moksifloksasiini: 400 mg kerran päivässä 24 viikon ajan Linetsolidi: 600 mg päivässä 16 viikon ajan ja sitten 300 mg 0 mg (tai x 3/vko) jäljellä olevan 8 viikon ajan tai aikaisemmin, kun se on siedetty kohtalaisesti
|
Bedakiliini on diaryylikinoliiniluokan antimikrobinen lääke, joka estää mykobakteerien ATP-syntaasin protonipumpun.
Tämä puolestaan estää ATP-tuotannon, jota tarvitaan solun energian tuotantoon ja johtaa solukuolemaan.
Muut nimet:
Moksifloksasiini on 8-metoksikinoloniluokan antimikrobinen lääke, joka on tehokas DNA-gyraasin ja topoisomeraasi IV:n estäjä bakteereissa
Muut nimet:
Linetsolidi, oksatsolidinoniluokan antimikrobinen lääke, joka toimii estämällä ribosomaalisten proteiinien synteesiä.
Se on hyväksytty grampositiivisiin bakteeri-infektioihin, ja sitä käytetään yhä enemmän lääkeresistenttien tuberkuloosin hoitoon.
Muut nimet:
Pretomanid on nitroimidatsoliluokan antimikrobinen aine, joka häiritsee soluseinän biosynteesiä mykobakteereissa.
Sillä voi olla myös muita toimintamekanismeja replikoitumattomissa mykobakteereissa.
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Hoito-ohjelma 2: bedakiliini, pretomanidi, linetsolidi, klofatsimiini
Bedakiliini: 400 mg kerran päivässä 2 viikon ajan ja sen jälkeen 200 mg 3 kertaa viikossa 22 viikon ajan. Pretomanid: 200 mg kerran päivässä 24 viikon ajan Linetsolidi: 600 mg päivässä 16 viikon ajan, sitten 300 mg päivässä (tai 600 mg x 3/vko) loput 8 viikkoa tai aikaisemmin, kun siedetty kohtalaisesti Klofatsimiini: 50 mg (alle 33 kg), 100 mg (yli 33 kg) 24 viikon ajan
|
Bedakiliini on diaryylikinoliiniluokan antimikrobinen lääke, joka estää mykobakteerien ATP-syntaasin protonipumpun.
Tämä puolestaan estää ATP-tuotannon, jota tarvitaan solun energian tuotantoon ja johtaa solukuolemaan.
Muut nimet:
Linetsolidi, oksatsolidinoniluokan antimikrobinen lääke, joka toimii estämällä ribosomaalisten proteiinien synteesiä.
Se on hyväksytty grampositiivisiin bakteeri-infektioihin, ja sitä käytetään yhä enemmän lääkeresistenttien tuberkuloosin hoitoon.
Muut nimet:
Pretomanid on nitroimidatsoliluokan antimikrobinen aine, joka häiritsee soluseinän biosynteesiä mykobakteereissa.
Sillä voi olla myös muita toimintamekanismeja replikoitumattomissa mykobakteereissa.
Muut nimet:
Klofatsimiini (Cfz) on lipofiilinen riminofenatsiini, joka on lisensoitu spitaalin hoitoon.
Sen vaikutusmekanismi(t) on edelleen epäselvä, mutta olemassa olevat todisteet viittaavat siihen, että reaktiivisten happilajien tuotanto Mycobacterium tuberculosisissa on yksi mekanismi.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Farmakokinetiikka: Cmax
Aikaikkuna: 72 viikkoa
|
Plasman pitoisuuksia, niiden ajoitusta suhteessa annokseen ja hoidon alkuun käytetään populaation PK-mallissa plasman huippupitoisuuden (Cmax) arvioimiseksi.
|
72 viikkoa
|
|
Farmakokinetiikka: AUC
Aikaikkuna: 72 viikkoa
|
Plasman pitoisuuksia, niiden ajoitusta suhteessa annokseen ja hoidon alkuun käytetään populaation PK-mallissa plasman pitoisuus-aikakäyrän (AUC) alla olevan alueen arvioimiseksi.
|
72 viikkoa
|
|
Farmakokinetiikka: T1/2
Aikaikkuna: 72 viikkoa
|
Plasman pitoisuuksia, niiden ajoitusta suhteessa annokseen ja hoidon alkuun käytetään populaation PK-mallissa eliminaation puoliintumisajan (T1/2) arvioimiseksi.
|
72 viikkoa
|
|
Farmakokinetiikka: Tmax
Aikaikkuna: 72 viikkoa
|
Plasman pitoisuuksia, niiden ajoitusta suhteessa annokseen ja hoidon alkuun käytetään populaation PK-mallissa plasman maksimipitoisuudessa (Tmax) olevan ajan arvioimiseksi.
|
72 viikkoa
|
|
Farmakodynamiikka: Hoidon yhteydessä ilmenevien haittatapahtumien ilmaantuvuus [Turvallisuus ja siedettävyys]
Aikaikkuna: 72 viikkoa
|
Niiden potilaiden lukumäärä, joilla on vakavia haittatapahtumia (SAE), erityistä kiinnostavia haittatapahtumia (AESI) ja muita haittavaikutuksia niiden vakavuusasteineen.
|
72 viikkoa
|
|
Farmakodynamiikka: Viljelykonversio 24 viikkoa hoidon jälkeen [Tehokkuus]
Aikaikkuna: 24 viikkoa
|
Niiden potilaiden prosenttiosuus, joiden viljelmä muuttui nestemäisessä väliaineessa 24 viikon kuluttua satunnaistamisen jälkeen
|
24 viikkoa
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Bern Nyang'wa, MB BS, MPH, Medecins Sans Frontieres, Netherlands
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Infektiot
- Hengitysteiden infektiot
- Hengityselinten sairaudet
- Keuhkosairaudet
- Bakteeri-infektiot
- Bakteeri-infektiot ja mykoosit
- Gram-positiiviset bakteeri-infektiot
- Actinomycetales -infektiot
- Mycobacterium-infektiot
- Tuberkuloosi
- Tuberkuloosi, keuhkosyöpä
- Tuberkuloosi, monilääkeresistentti
- Laajasti lääkkeille vastustuskykyinen tuberkuloosi
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Infektiota estävät aineet
- Entsyymin estäjät
- Tulehdusta ehkäisevät aineet
- Antineoplastiset aineet
- Topoisomeraasi II:n estäjät
- Topoisomeraasin estäjät
- Bakteerien vastaiset aineet
- Leprostaattiset aineet
- Proteiinisynteesin estäjät
- Tuberkulaariset aineet
- Linetsolidi
- Moksifloksasiini
- Bedakiliini
- Klofatsimiini
Muut tutkimustunnusnumerot
- PRACTECAL-PKPD
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .