Subestudio PRACTECAL-PKPD (PRACTECAL-PKPD)

PRACTECAL-PKPD es un subestudio del ensayo principal TB-PRACTECAL de fase II-III para el tratamiento de la TB pulmonar multirresistente o extremadamente resistente (M/XDR-TB) biológicamente confirmada. TB-PRACTECAL es un ensayo controlado aleatorizado, multicéntrico, abierto, de fase 2-3 que evalúa regímenes de 6 meses exclusivamente orales que contienen bedaquilina (B), pretomanida (Pa), linezolida (Lzd) +/- moxifloxacino (Mfx) o clofazimina (Cfz). ) para el tratamiento de la TB-M/XDR pulmonar microbiológicamente confirmada.

Objetivo principal Medir las concentraciones plasmáticas de pretomanida, linezolida, bedaquilina, clofazimina y moxifloxacina en un subconjunto de pacientes en el ensayo TB-PRACTECAL y utilizando modelos farmacocinéticos (PK) poblacionales, estimar las métricas de exposición poblacional (concentración plasmática mínima (Cmin) , concentración plasmática media (Cmedia), concentración plasmática máxima (Cmax), concentración plasmática versus curva de tiempo (AUC)) para los fármacos individuales en el ensayo TB-PRACTECAL.

Objetivos secundarios Desarrollar un modelo farmacodinámico poblacional para explorar la relación entre la exposición al fármaco, las concentraciones inhibitorias mínimas basales y el éxito del tratamiento micobacteriológico y clínico Desarrollar un modelo farmacodinámico poblacional e identificar los parámetros farmacocinéticos que están asociados con la toxicidad emergente del tratamiento Explorar las covariables específicas de los regímenes y el estudio población Utilizar los resultados de los objetivos anteriores para desarrollar una hipótesis sobre la dosificación óptima de linezolid y clofazimina Explorar los factores farmacogenómicos asociados con la eficacia y la toxicidad de los fármacos en investigación Analizar la adherencia/exposición a los regímenes en investigación analizando los niveles de fármacos antituberculosos en pequeñas muestras de cabello Evaluar el potencial del uso de niveles de medicamentos en el cabello para desarrollar modelos farmacodinámicos de seguridad y eficacia Realizar la validación clínica de un método de cuantificación de sangre seca mediante micromuestreo de absorción volumétrica.

Procedimientos:

Se recolectarán 4 ml (tubo vacutainer, heparina de litio) de sangre de la mano, antebrazo o vena antecubital en cada ocasión y momento de muestreo para la PK. Las ocasiones de muestreo son el día 1, las semanas 8, 12, 16, 20, 24, 32 y 72. El día 1, se recolectará sangre justo antes de la toma de medicamentos, luego 2 y 23 horas después de la toma de medicamentos. En la semana 8, se recolectará sangre justo antes de la ingesta de medicamentos, luego 6,5 y 23 horas después de la dosis. En las semanas 12, 16, 20 y 24, se extraerá sangre dentro de los 30 minutos antes de tomar la dosis. Las muestras de las semanas 32 y 72 se recolectarán siempre que sea posible después de que los pacientes hayan completado su tratamiento, por lo que la recolección de sangre no está relacionada con la ingesta de medicamentos en esa ocasión. Estos se han incluido para captar las fases de eliminación de los fármacos que tienen vidas medias terminales prolongadas.

Un subgrupo de pacientes también participará en el estudio de validación clínica de un método de cuantificación de sangre seca mediante micromuestreo de absorción volumétrica. Se recogerán 2 ml de sangre y una gota de sangre de la yema de los dedos en las siguientes ocasiones de muestreo: día 1, semana 8, 12 y 16.

En el estudio de cabello pequeño, se cortará una pequeña mata de cabello lo más cerca posible del cuero cabelludo desde el occipucio en las semanas 8, 16, 24, 32 y 72.