PRACTECAL-PKPD 子研究 (PRACTECAL-PKPD)
TB-PRACTECAL 临床试验 ( PRACTECAL-PKPD) 的药代动力学和药效学子研究
研究概览
详细说明
PRACTECAL-PKPD 是主要 TB-PRACTECAL II-III 期试验的子研究，用于治疗经生物学证实的肺部多药耐药或广泛耐药结核病 (M/XDR-TB)。 TB-PRACTECAL 是一项多中心、开放标签、2-3 期随机对照试验，评估为期 6 个月的完全口服方案，其中包含贝达喹啉 (B)、pretomanid (Pa)、利奈唑胺 (Lzd) +/- 莫西沙星 (Mfx) 或氯法齐明 (Cfz) ) 用于治疗经微生物学证实的肺部 M/XDR-TB。
主要目标 测量 TB-PRACTECAL 试验中一组患者的 pretomanid、利奈唑胺、贝达喹啉、氯法齐明和莫西沙星的血浆浓度，并使用群体药代动力学 (PK) 模型，估计群体暴露指标（最低血浆浓度 (Cmin) , TB-PRACTECAL 试验中各个药物的平均血浆浓度 (Cmean)、最大血浆浓度 (Cmax)、血浆浓度与时间曲线 (AUC)）。
次要目标 开发群体药效学模型以探索药物暴露、基线最低抑制浓度与分枝杆菌学和临床治疗成功之间的关系 开发群体药效学模型并确定与治疗出现的毒性相关的 PK 参数 探索特定于方案和研究的协变量人口 使用上述目标的结果来制定关于利奈唑胺和氯法齐明最佳剂量的假设 探索与研究药物的疗效和毒性相关的药物基因组学因素 通过分析抗结核药物水平来分析研究方案的依从性/暴露情况小头发样本 评估使用头发药物水平开发安全性和有效性药效学模型的潜力 使用体积吸收微量采样对干血定量方法进行临床验证。
手续：
将在每次采样时间和时刻从手、前臂或肘前静脉采集 4 毫升（真空采血管，肝素锂）血液用于 PK。 采样时间为第 1 天、第 8、12、16、20、24、32 和 72 周。 在第 1 天，将在服用药物之前采集血液，然后在服用药物后 2 小时和 23 小时采集血液。 在第 8 周，将在服用药物之前采集血液，然后在服药后 6.5 小时和 23 小时采集血液。 在第 12、16、20 和 24 周，将在服药前 30 分钟内采集血液。 第 32 周和第 72 周的样本将在患者完成治疗后尽可能收集，因此血液收集与当时的药物摄入无关。 这些已包括在内以捕获具有长终末半衰期的药物的消除阶段。
一部分患者也将参与使用体积吸收微量采样的干血定量方法的临床验证研究。 将在以下采样时间采集 2 毫升血液和一滴指尖血：第 1 天、第 8 周、第 12 周和第 16 周。
在小毛发研究中，在第 8、16、24、32 和 72 周时，将在尽可能靠近头皮的位置剪一小撮毛发。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 阶段2
- 第三阶段
联系人和位置
学习地点
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Gauteng
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Johannesburg、Gauteng、南非、2092
- Helen Jospeh Hospital
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KwaZulu Natal
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Pietermaritzburg、KwaZulu Natal、南非
- Doris Goodwin Hospital
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KwaZulu-Natal
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Durban、KwaZulu-Natal、南非、3650
- THINK Clinical Trial Unit, Hillcrest
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Durban、KwaZulu-Natal、南非、4091
- King DinuZulu Hospital
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Minsk、白俄罗斯
- Republican Scientific and Practical Centre for Pulmonology and Tuberculosis hospital
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
主要研究纳入标准*：
有资格参加试验的患者必须满足以下所有标准：
- 年龄在 15 岁或以上的男性或女性受试者，无论其是否感染艾滋病毒；
- 确认结核分枝杆菌存在的微生物学测试（分子或表型）；
- 通过分子或表型药敏试验至少对利福平耐药；
- 完成的知情同意书 (ICF)；
主要研究排除标准：
- 已知对任何研究药物过敏、过敏或不耐受；
- 怀孕或哺乳；或不愿采取适当的避孕措施
- 肝酶 > 正常上限的 3 倍；
- 研究者认为会使研究参与不安全的任何条件（社会或医学）；
- 服用任何与试验药物禁忌的药物； QTcF > 450 毫秒；
- QT 间期延长的一个或多个风险因素（不包括年龄和性别）或其他未纠正的 TdP 风险因素；
- 心脏病史、晕厥发作、有症状或无症状的心律失常（窦性心律失常除外）；
- 符合 4 级毒性的任何基线生化实验室值。
- 垂死
- 已知对贝达喹啉、pretomanid、delamanid 或利奈唑胺有耐药性。
- 之前使用过贝达喹啉和/或 pretomanid 和/或利奈唑胺和/或 delamanid 一个或多个月。
根据当地方案不符合开始新疗程耐多药结核病/广泛耐药结核病治疗条件的患者，包括但不限于：
- 目前接受耐多药结核病治疗超过 2 周（且未失败）
- 地址不稳定
- 在环境和动机没有改变的情况下，在之前的治疗中失访。
结核性脑膜脑炎、脑脓肿、骨髓炎或关节炎。
*PKPD 包含/排除：
- 成年患者（18 岁或以上）在批准的地点被招募到 TB-PRACTECAL 试验的研究组中。
- 同意额外抽血后愿意签署子研究知情同意书。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：方案 3：贝达喹啉、Pretomanid、利奈唑胺
贝达喹啉：400 毫克，每天一次，持续 2 周，然后是 200 毫克，每周 3 次，持续 22 周 Pretomanid：200 毫克，每天一次，持续 24 周 利奈唑胺：每天 600 毫克，持续 16 周，然后每天 300 毫克（或 600 毫克 x3/周），持续 8 周或在适度耐受时更早）
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Bedaquiline 是一种二芳基喹啉类抗菌剂，可阻断分枝杆菌 ATP 合酶的质子泵。
这反过来会阻止细胞能量产生所需的 ATP 产生并导致细胞死亡。
其他名称：
利奈唑胺是一种恶唑烷酮类抗菌剂，通过抑制核糖体蛋白合成发挥作用。
它被批准用于革兰氏阳性细菌感染，并越来越多地用于耐药结核病。
其他名称：
Pretomanid 是一种硝基咪唑类抗菌剂，可干扰分枝杆菌的细胞壁生物合成。
它在非复制型分枝杆菌中可能还有其他作用机制。
其他名称：
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实验性的：方案 1：贝达喹啉、Pretomanid、利奈唑胺、莫西沙星
贝达喹啉：400 毫克，每天一次，持续 2 周，然后是 200 毫克，每周 3 次，持续 22 周 Pretomanid：200 毫克，每天一次，持续 24 周 莫西沙星：400 毫克，每天一次，持续 24 周 利奈唑胺：每天 600 毫克，持续 16 周，然后每天 300 毫克（或 600 毫克） x3/wk) 剩下的 8 周或更早，当耐受性适中时
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Bedaquiline 是一种二芳基喹啉类抗菌剂，可阻断分枝杆菌 ATP 合酶的质子泵。
这反过来会阻止细胞能量产生所需的 ATP 产生并导致细胞死亡。
其他名称：
Moxifloxacin 是一种 8-甲氧基喹诺酮类抗菌剂，是细菌中 DNA 促旋酶和拓扑异构酶 IV 的有效抑制剂
其他名称：
利奈唑胺是一种恶唑烷酮类抗菌剂，通过抑制核糖体蛋白合成发挥作用。
它被批准用于革兰氏阳性细菌感染，并越来越多地用于耐药结核病。
其他名称：
Pretomanid 是一种硝基咪唑类抗菌剂，可干扰分枝杆菌的细胞壁生物合成。
它在非复制型分枝杆菌中可能还有其他作用机制。
其他名称：
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实验性的：方案 2：贝达喹啉、Pretomanid、利奈唑胺、氯法齐明
贝达喹啉：400 毫克，每天一次，持续 2 周，然后是 200 毫克，每周 3 次，持续 22 周 Pretomanid：200 毫克，每天一次，持续 24 周 利奈唑胺：每天 600 毫克，持续 16 周，然后每天 300 毫克（或 600 毫克 x3/周），持续 8 周或在适度耐受时更早 氯法齐明：50 毫克（小于 33 公斤），100 毫克（大于 33 公斤），持续 24 周
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Bedaquiline 是一种二芳基喹啉类抗菌剂，可阻断分枝杆菌 ATP 合酶的质子泵。
这反过来会阻止细胞能量产生所需的 ATP 产生并导致细胞死亡。
其他名称：
利奈唑胺是一种恶唑烷酮类抗菌剂，通过抑制核糖体蛋白合成发挥作用。
它被批准用于革兰氏阳性细菌感染，并越来越多地用于耐药结核病。
其他名称：
Pretomanid 是一种硝基咪唑类抗菌剂，可干扰分枝杆菌的细胞壁生物合成。
它在非复制型分枝杆菌中可能还有其他作用机制。
其他名称：
Clofazimine (Cfz) 是一种亲脂性的 riminophenazine，已获准用于治疗麻风病。
其作用机制尚不清楚，但现有证据表明结核分枝杆菌内产生活性氧是一种机制。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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药代动力学：Cmax
大体时间：72周
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血浆浓度、它们与剂量摄入和治疗开始相关的时间将用于群体 PK 模型以估计峰值血浆浓度 (Cmax)
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72周
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药代动力学：AUC
大体时间：72周
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血浆浓度、它们与剂量摄入和治疗开始相关的时间将用于群体 PK 模型，以估计血浆浓度与时间曲线 (AUC) 下的面积
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72周
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药代动力学：T1/2
大体时间：72周
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血浆浓度、它们与剂量摄入和治疗开始相关的时间将用于群体 PK 模型以估计消除半衰期 (T1/2)
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72周
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药代动力学：Tmax
大体时间：72周
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血浆浓度、它们与剂量摄入和治疗开始相关的时间将用于群体 PK 模型，以估计最大血浆浓度 (Tmax) 存在的时间
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72周
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药效学：治疗紧急不良事件的发生率 [安全性和耐受性]
大体时间：72周
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发生严重不良事件 (SAE)、特殊关注不良事件 (AESI) 和其他 AE 及其各自严重程度分级的患者人数。
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72周
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药效学：治疗后 24 周培养转化 [功效]
大体时间：24周
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随机化后 24 周液体培养基中培养转化的患者百分比
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24周
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Bern Nyang'wa, MB BS, MPH、Medecins Sans Frontieres, Netherlands
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- PRACTECAL-PKPD
计划个人参与者数据 (IPD)
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药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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贝达喹啉的临床试验
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Bill & Melinda Gates Medical Research InstituteGlobal Alliance for TB Drug Development; Janssen Pharmaceutica; Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.招聘中