Subestudo PRÁTICO-PKPD (PRACTECAL-PKPD)
Subestudo de Farmacocinética e Farmacodinâmica para Ensaio Clínico TB-PRACTECAL (PRACTECAL-PKPD)
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
O PRACTECAL-PKPD é um subestudo do principal estudo TB-PRACTECAL fase II-III para o tratamento de tuberculose pulmonar multirresistente biologicamente confirmada ou tuberculose extensivamente resistente a medicamentos (M/XDR-TB). TB-PRACTECAL é um ensaio multicêntrico, aberto, controlado randomizado de fase 2-3 avaliando 6 meses, regimes exclusivamente orais contendo bedaquilina (B), pretomanida (Pa), linezolida (Lzd) +/- moxifloxacina (Mfx) ou clofazimina (Cfz ) para o tratamento de M/XDR-TB pulmonar microbiologicamente confirmado.
Objetivo primário Medir as concentrações plasmáticas de pretomanida, linezolida, bedaquilina, clofazimina e moxifloxacina em um subconjunto de pacientes no estudo TB-PRACTECAL e, usando modelos farmacocinéticos (PK) da população, estimar as métricas de exposição da população (concentração plasmática mínima (Cmin) , concentração plasmática média (Cmean), concentração plasmática máxima (Cmax), concentração plasmática versus curva de tempo (AUC)) para os medicamentos individuais no estudo TB-PRACTECAL.
Objetivos secundários Desenvolver um modelo farmacodinâmico populacional para explorar a relação entre a exposição ao medicamento, as concentrações inibitórias mínimas basais e o sucesso do tratamento micobacteriológico e clínico Desenvolver um modelo farmacodinâmico populacional e identificar os parâmetros PK que estão associados à toxicidade emergente do tratamento Explorar covariáveis específicas para os regimes e estudo população Usar os resultados dos objetivos acima para desenvolver uma hipótese sobre a dosagem ideal de linezolida e clofazimina Explorar os fatores farmacogenômicos associados à eficácia e toxicidade dos medicamentos em investigação Analisar a adesão/exposição ao(s) regime(s) em investigação analisando os níveis de medicamentos anti-TB em pequenas amostras de cabelo Avaliar o potencial de usar níveis de drogas no cabelo para desenvolver modelos farmacodinâmicos de segurança e eficácia Conduzir a validação clínica de um método de quantificação de sangue seco usando microamostragem volumétrica por absorção.
Procedimentos:
Serão coletados 4 ml (tubo vacutainer, heparina de lítio) de sangue da mão, antebraço ou veia antecubital a cada ocasião e momento de amostragem para a PK. As ocasiões de amostragem são no Dia 1, Semanas 8, 12, 16, 20, 24, 32 e 72. No Dia 1, o sangue será coletado imediatamente antes da ingestão dos medicamentos, 2 e 23 horas após a ingestão dos medicamentos. Na semana 8, o sangue será coletado imediatamente antes da ingestão dos medicamentos, 6,5 e 23 horas após a dose. Nas semanas 12, 16, 20 e 24, o sangue será coletado 30 minutos antes de tomar a dose. Amostras das semanas 32 e 72 serão coletadas sempre que possível após os pacientes terem concluído seu tratamento, de modo que a coleta de sangue não seja relativa à ingestão de medicamentos naquela ocasião. Estes foram incluídos para capturar as fases de eliminação das drogas que têm meias-vidas terminais longas.
Um subgrupo de pacientes também participará do estudo de validação clínica de um método de quantificação de sangue seco usando microamostragem absortiva volumétrica. Serão coletados 2ml de sangue e uma gota de sangue das pontas dos dedos nas seguintes ocasiões de amostragem: dia 1, semana 8, 12 e 16.
No estudo de cabelo pequeno, uma pequena mecha de cabelo será cortada o mais próximo possível do couro cabeludo a partir do occipital nas semanas 8, 16, 24, 32 e 72.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Fase 2
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Minsk, Bielorrússia
- Republican Scientific and Practical Centre for Pulmonology and Tuberculosis hospital
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Gauteng
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Johannesburg, Gauteng, África do Sul, 2092
- Helen Jospeh Hospital
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KwaZulu Natal
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Pietermaritzburg, KwaZulu Natal, África do Sul
- Doris Goodwin Hospital
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KwaZulu-Natal
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Durban, KwaZulu-Natal, África do Sul, 3650
- THINK Clinical Trial Unit, Hillcrest
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Durban, KwaZulu-Natal, África do Sul, 4091
- King DinuZulu Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Principais critérios de inclusão no estudo*:
Os pacientes elegíveis para inclusão no estudo devem preencher todos os seguintes critérios:
- Indivíduos do sexo masculino ou feminino com idade igual ou superior a 15 anos, independentemente do estado serológico do VIH;
- Teste microbiológico (molecular ou fenotípico) confirmando a presença de M. tuberculosis;
- Resistente a, pelo menos, rifampicina por teste molecular ou fenotípico de suscetibilidade a drogas;
- Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) preenchido;
Principais critérios de exclusão do estudo:
- Alergias conhecidas, hipersensibilidade ou intolerância a qualquer um dos medicamentos do estudo;
- Grávida ou a amamentar; ou indisposição para usar medidas contraceptivas apropriadas
- Enzimas hepáticas >3 vezes o limite superior do normal;
- Qualquer condição (social ou médica) que, na opinião do investigador, tornaria insegura a participação no estudo;
- Tomando qualquer medicamento contraindicado com os medicamentos em teste; QTcF > 450ms;
- Um ou mais fatores de risco para prolongamento do intervalo QT (excluindo idade e sexo) ou outros fatores de risco não corrigidos para TdP;
- História de doença cardíaca, episódios de síncope, arritmias sintomáticas ou assintomáticas (com exceção de arritmia sinusal);
- Qualquer valor de laboratório bioquímico de linha de base consistente com toxicidade de Grau 4.
- Moribundo
- Resistência conhecida a bedaquilina, pretomanida, delamanida ou linezolida.
- Uso prévio de bedaquilina e/ou pretomanida e/ou linezolida e/ou delamanida por um ou mais meses.
Pacientes não elegíveis para iniciar um novo curso de tratamento de MDR-TB/XDR-TB de acordo com o protocolo local, incluindo, entre outros:
- atualmente em tratamento de MDR-TB por mais de 2 semanas (e não falha)
- endereço instável
- perda de acompanhamento em tratamento anterior sem mudança de circunstância e motivação.
Meningoencefalite tuberculosa, abscessos cerebrais, osteomielite ou artrite.
*Inclusão/exclusão PKPD:
- Pacientes adultos (com 18 anos ou mais) recrutados para os braços de investigação do estudo TB-PRACTECAL nos locais aprovados.
- Disposto a assinar o formulário de consentimento informado do subestudo após concordar com as coletas de sangue adicionais.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Regime 3: bedaquilina, pretomanida, linezolida
Bedaquilina: 400 mg uma vez ao dia durante 2 semanas, seguido de 200 mg 3 vezes por semana durante 22 semanas Pretomanida: 200 mg uma vez ao dia durante 24 semanas Linezolida: 600 mg diariamente durante 16 semanas e depois 300 mg diariamente (ou 600 mg x3/sem) durante as 8 semanas restantes ou antes quando moderadamente tolerado)
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A bedaquilina é um antimicrobiano da classe das diarilquinolinas que bloqueia a bomba de prótons da ATP sintase de micobactérias.
Isso, por sua vez, bloqueia a produção de ATP necessária para a produção de energia celular e leva à morte celular.
Outros nomes:
Linezolida, um antimicrobiano da classe das oxazolidinonas que atua inibindo a síntese de proteínas ribossômicas.
É aprovado para infecções bacterianas Gram-positivas e está sendo cada vez mais usado para a tuberculose resistente a medicamentos.
Outros nomes:
A pretomanida é um antimicrobiano da classe dos nitroimidazóis que interfere na biossíntese da parede celular em micobactérias.
Pode ter outros mecanismos de ação também em micobactérias não replicantes.
Outros nomes:
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Experimental: Regime 1: bedaquilina, pretomanida, linezolida, moxifloxacina
Bedaquilina: 400 mg uma vez por dia durante 2 semanas, seguido de 200 mg 3 vezes por semana durante 22 semanas Pretomanida: 200 mg uma vez por dia durante 24 semanas Moxifloxacina: 400 mg uma vez por dia durante 24 semanas Linezolida: 600 mg por dia durante 16 semanas e depois 300 mg por dia (ou 600 mg x3/sem) nas 8 semanas restantes ou antes, quando moderadamente tolerado
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A bedaquilina é um antimicrobiano da classe das diarilquinolinas que bloqueia a bomba de prótons da ATP sintase de micobactérias.
Isso, por sua vez, bloqueia a produção de ATP necessária para a produção de energia celular e leva à morte celular.
Outros nomes:
A moxifloxacina é um antimicrobiano da classe 8-metoxiquinolona que é um potente inibidor da DNA girase e topoisomerase IV em bactérias
Outros nomes:
Linezolida, um antimicrobiano da classe das oxazolidinonas que atua inibindo a síntese de proteínas ribossômicas.
É aprovado para infecções bacterianas Gram-positivas e está sendo cada vez mais usado para a tuberculose resistente a medicamentos.
Outros nomes:
A pretomanida é um antimicrobiano da classe dos nitroimidazóis que interfere na biossíntese da parede celular em micobactérias.
Pode ter outros mecanismos de ação também em micobactérias não replicantes.
Outros nomes:
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Experimental: Regime 2: bedaquilina, pretomanida, linezolida, clofazimina
Bedaquilina: 400 mg uma vez ao dia durante 2 semanas, seguido de 200 mg 3 vezes por semana durante 22 semanas Pretomanida: 200 mg uma vez ao dia durante 24 semanas Linezolida: 600 mg diariamente durante 16 semanas e depois 300 mg diariamente (ou 600 mg x3/sem) durante as 8 semanas restantes ou antes quando tolerado moderadamente Clofazimina: 50 mg (menos de 33 kg), 100 mg (mais de 33 kg) por 24 semanas
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A bedaquilina é um antimicrobiano da classe das diarilquinolinas que bloqueia a bomba de prótons da ATP sintase de micobactérias.
Isso, por sua vez, bloqueia a produção de ATP necessária para a produção de energia celular e leva à morte celular.
Outros nomes:
Linezolida, um antimicrobiano da classe das oxazolidinonas que atua inibindo a síntese de proteínas ribossômicas.
É aprovado para infecções bacterianas Gram-positivas e está sendo cada vez mais usado para a tuberculose resistente a medicamentos.
Outros nomes:
A pretomanida é um antimicrobiano da classe dos nitroimidazóis que interfere na biossíntese da parede celular em micobactérias.
Pode ter outros mecanismos de ação também em micobactérias não replicantes.
Outros nomes:
A clofazimina (Cfz) é uma riminofenazina lipofílica licenciada para o tratamento da hanseníase.
Seu(s) mecanismo(s) de ação permanece(m) obscuro(s), mas as evidências existentes sugerem que a produção de espécies reativas de oxigênio dentro do Mycobacterium tuberculosis é um mecanismo.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Farmacocinética: Cmax
Prazo: 72 semanas
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As concentrações plasmáticas, seu tempo em relação à ingestão da dose e início do tratamento serão usados em um modelo farmacocinético populacional para estimar a concentração plasmática máxima (Cmax)
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72 semanas
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Farmacocinética: AUC
Prazo: 72 semanas
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As concentrações plasmáticas, seu tempo em relação à ingestão da dose e início do tratamento serão usados em um modelo farmacocinético populacional para estimar a área sob a curva de concentração plasmática versus tempo (AUC)
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72 semanas
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Farmacocinética: T1/2
Prazo: 72 semanas
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As concentrações plasmáticas, seu tempo em relação à ingestão da dose e início do tratamento serão usados em um modelo de farmacocinética populacional para estimar a meia-vida de eliminação (T1/2)
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72 semanas
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Farmacocinética: Tmax
Prazo: 72 semanas
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As concentrações plasmáticas, seu tempo em relação à ingestão da dose e início do tratamento serão usados em um modelo de farmacocinética populacional para estimar o tempo presente na concentração plasmática máxima (Tmax)
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72 semanas
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Farmacodinâmica: incidência de eventos adversos emergentes do tratamento [segurança e tolerabilidade]
Prazo: 72 semanas
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Número de pacientes com eventos adversos graves (EAG), eventos adversos de interesse especial (AESI) e outros EAs com suas respectivas graduações de gravidade.
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72 semanas
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Farmacodinâmica: Conversão de cultura 24 semanas após o tratamento [Eficácia]
Prazo: 24 semanas
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Porcentagem de pacientes com conversão de cultura em meio líquido 24 semanas após a randomização
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24 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Bern Nyang'wa, MB BS, MPH, Medecins Sans Frontieres, Netherlands
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Infecções
- Infecções do Trato Respiratório
- Doenças Respiratórias
- Doenças pulmonares
- Infecções bacterianas
- Infecções Bacterianas e Micoses
- Infecções por Bactérias Gram-Positivas
- Infecções por Actinomycetales
- Infecções por Mycobacterium
- Tuberculose
- Tuberculose Pulmonar
- Tuberculose multirresistente
- Tuberculose Extensivamente Resistente a Medicamentos
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Inibidores Enzimáticos
- Antiinflamatórios
- Agentes Antineoplásicos
- Inibidores da Topoisomerase II
- Inibidores da Topoisomerase
- Agentes antibacterianos
- Leprostáticos
- Inibidores da Síntese de Proteínas
- Agentes Antituberculares
- Linezolida
- Moxifloxacino
- Bedaquilina
- Clofazimina
Outros números de identificação do estudo
- PRACTECAL-PKPD
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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