Dílčí studie PACTECAL-PKPD (PRACTECAL-PKPD)
Farmakokinetika a farmakodynamika Dílčí studie pro klinickou studii TB-PRACTECAL (PRACTECAL-PKPD)
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
PRACTECAL-PKPD je dílčí studie hlavní studie TB-PRACTECAL fáze II-III pro léčbu biologicky potvrzené plicní multifarmaceutické nebo extenzivně rezistentní TB (M/XDR-TB). TB-PRACTECAL je multicentrická, otevřená, randomizovaná kontrolovaná studie fáze 2-3 hodnotící 6 měsíců, výhradně perorální režimy obsahující bedachilin (B), pretomanid (Pa), linezolid (Lzd) +/- moxifloxacin (Mfx) nebo klofazimin (Cfz ) pro léčbu mikrobiologicky potvrzené plicní M/XDR-TB.
Primární cíl Změřte plazmatické koncentrace pretomanidu, linezolidu, bedachilinu, klofaziminu a moxifloxacinu u podskupiny pacientů ve studii TB-PRACTECAL a pomocí populačních farmakokinetických (PK) modelů odhadněte metriky expozice populace (minimální plazmatická koncentrace (Cmin) průměrná plazmatická koncentrace (Cmean), maximální plazmatická koncentrace (Cmax), křivka závislosti plazmatické koncentrace na čase (AUC)) pro jednotlivé léky ve studii TB-PRACTECAL.
Sekundární cíle Vyvinout populační farmakodynamický model pro prozkoumání vztahu mezi expozicí léku, základními minimálními inhibičními koncentracemi a úspěšností mykobakteriologické i klinické léčby Vyvinout populační farmakodynamický model a identifikovat PK parametry, které jsou spojeny s toxicitou vyvolanou léčbou Prozkoumat kovariáty specifické pro režimy a studii populace Použijte výsledky výše uvedených cílů k vytvoření hypotézy o optimálním dávkování linezolidu a klofaziminu Prozkoumejte farmakogenomické faktory spojené s účinností a toxicitou zkoumaných léků Analyzujte dodržování/expozici ke zkoumanému režimu (režimům) analýzou hladin léků proti TBC v malé vzorky vlasů Posoudit potenciál použití hladin léku na vlasy k vývoji farmakodynamických modelů bezpečnosti a účinnosti Proveďte klinické ověření metody kvantifikace vysušené krve pomocí volumetrického absorpčního mikrovzorkování.
Postupy:
4 ml (vakutainerová zkumavka, lithium heparin) krve budou odebrány z ruky, předloktí nebo antekubitální žíly při každé příležitosti a okamžiku odběru pro PK. Příležitosti odběru vzorků jsou 1. den, 8., 12., 16., 20., 24., 32. a 72. týden. V den 1 bude krev odebírána těsně před užitím léků, poté 2 a 23 hodin po užití léků. V 8. týdnu bude odebrána krev těsně před podáním léků, poté 6,5 a 23 hodin po dávce. Ve 12., 16., 20. a 24. týdnu bude krev odebrána do 30 minut před užitím dávky. Vzorky z 32. a 72. týdne budou odebrány, kdykoli to bude možné poté, co pacienti dokončili léčbu, takže odběr krve není při této příležitosti závislý na příjmu léku. Ty byly zahrnuty pro zachycení eliminačních fází léků, které mají dlouhé terminální poločasy.
Podskupina pacientů se také zúčastní klinické validační studie metody kvantifikace sušené krve pomocí volumetrického absorpčního mikrovzorkování. 2 ml krve a kapka krve z konečků prstů budou odebrány při následujících odběrech: den 1, týden 8, 12 a 16.
Ve studii malých vlasů bude v 8., 16., 24., 32. a 72. týdnu oříznut malý doškový vlas co nejblíže k pokožce hlavy od týlního hrbolu.
Typ studie
Zápis (Očekávaný)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 3
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Minsk, Bělorusko
- Republican Scientific and Practical Centre for Pulmonology and Tuberculosis hospital
-
-
-
-
Gauteng
-
Johannesburg, Gauteng, Jižní Afrika, 2092
- Helen Jospeh Hospital
-
-
KwaZulu Natal
-
Pietermaritzburg, KwaZulu Natal, Jižní Afrika
- Doris Goodwin Hospital
-
-
KwaZulu-Natal
-
Durban, KwaZulu-Natal, Jižní Afrika, 3650
- THINK Clinical Trial Unit, Hillcrest
-
Durban, KwaZulu-Natal, Jižní Afrika, 4091
- King DinuZulu Hospital
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Hlavní kritéria pro zařazení do studie*:
Pacienti způsobilí pro zařazení do studie musí splňovat všechna následující kritéria:
- Mužské nebo ženské subjekty ve věku 15 let nebo více, bez ohledu na HIV status;
- Mikrobiologický test (molekulární nebo fenotypový) potvrzující přítomnost M. tuberculosis;
- Odolný alespoň vůči rifampicinu buď molekulárním nebo fenotypovým testem citlivosti na léčivo;
- Vyplněný formulář informovaného souhlasu (ICF);
Hlavní kritéria vyloučení ze studie:
- Známé alergie, přecitlivělost nebo intolerance na kterýkoli ze studovaných léků;
- Těhotné nebo kojící; nebo neochotná používat vhodná antikoncepční opatření
- Jaterní enzymy > 3násobek horní hranice normálu;
- Jakýkoli stav (sociální nebo zdravotní), který by podle názoru zkoušejícího činil účast ve studii nebezpečnou;
- Užívání jakýchkoli léků kontraindikovaných s léky ve studii; QTcF > 450 ms;
- Jeden nebo více rizikových faktorů pro prodloužení QT intervalu (s výjimkou věku a pohlaví) nebo jiné nekorigované rizikové faktory pro TdP;
- Srdeční onemocnění v anamnéze, synkopální epizody, symptomatické nebo asymptomatické arytmie (s výjimkou sinusové arytmie);
- Jakákoli základní biochemická laboratorní hodnota odpovídající stupni toxicity 4.
- Umírající
- Známá rezistence vůči bedachilinu, pretomanidu, delamanidu nebo linezolidu.
- Předchozí užívání bedachilinu a/nebo pretomanidu a/nebo linezolidu a/nebo delamanidu po dobu jednoho nebo více měsíců.
Pacienti, kteří nejsou způsobilí zahájit nový cyklus léčby MDR-TB/XDR-TB podle místního protokolu, mimo jiné včetně:
- v současné době na léčbě MDR-TB déle než 2 týdny (a neselhávající)
- nestabilní adresa
- ztráta sledování v předchozí léčbě beze změny okolností a motivace.
Tuberkulózní meningoencefalitida, mozkové abscesy, osteomyelitida nebo artritida.
*Zahrnutí/vyloučení PKPD:
- Dospělí pacienti (ve věku 18 let nebo starší) přijatí do výzkumných větví studie TB-PRACTECAL na schválených místech.
- Ochotný podepsat formulář informovaného souhlasu dílčí studie po odsouhlasení dodatečných odběrů krve.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Režim 3: Bedaquilin, Pretomanid, Linezolid
Bedaquilin: 400 mg jednou denně po dobu 2 týdnů a následně 200 mg 3krát týdně po dobu 22 týdnů Pretomanid: 200 mg jednou denně po dobu 24 týdnů Linezolid: 600 mg denně po dobu 16 týdnů, poté 300 mg denně (nebo 600 mg x3/týden) po zbývajících 8 týdnů nebo dříve, pokud je středně tolerován)
|
Bedaquilin je antimikrobiální látka diarylchinolinové třídy, která blokuje protonovou pumpu pro ATP syntázu mykobakterií.
To zase blokuje produkci ATP potřebnou pro produkci buněčné energie a vede k buněčné smrti.
Ostatní jména:
Linezolid, antimikrobiální látka třídy oxazolidinonů, která působí tak, že inhibuje syntézu ribozomálních proteinů.
Je schválen pro léčbu grampozitivními bakteriálními infekcemi a stále častěji se používá u onemocnění TBC rezistentní na léky.
Ostatní jména:
Pretomanid je antimikrobiální látka třídy nitroimidazolu, která interferuje s biosyntézou buněčné stěny u mykobakterií.
Může mít i jiné mechanismy účinku u nereplikujících se mykobakterií.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Režim 1: Bedaquilin, Pretomanid, Linezolid, Moxifloxacin
Bedaquilin: 400 mg jednou denně po dobu 2 týdnů, poté 200 mg 3krát týdně po dobu 22 týdnů Pretomanid: 200 mg jednou denně po dobu 24 týdnů Moxifloxacin: 400 mg jednou denně po dobu 24 týdnů Linezolid: 600 mg denně po dobu 16 týdnů, poté 300 mg denně (nebo 600 mg denně x3/týden) po zbývajících 8 týdnů nebo dříve, pokud je středně snášena
|
Bedaquilin je antimikrobiální látka diarylchinolinové třídy, která blokuje protonovou pumpu pro ATP syntázu mykobakterií.
To zase blokuje produkci ATP potřebnou pro produkci buněčné energie a vede k buněčné smrti.
Ostatní jména:
Moxifloxacin je antimikrobiální látka třídy 8-methoxychinolonů, která je silným inhibitorem DNA gyrázy a topoizomerázy IV u bakterií.
Ostatní jména:
Linezolid, antimikrobiální látka třídy oxazolidinonů, která působí tak, že inhibuje syntézu ribozomálních proteinů.
Je schválen pro léčbu grampozitivními bakteriálními infekcemi a stále častěji se používá u onemocnění TBC rezistentní na léky.
Ostatní jména:
Pretomanid je antimikrobiální látka třídy nitroimidazolu, která interferuje s biosyntézou buněčné stěny u mykobakterií.
Může mít i jiné mechanismy účinku u nereplikujících se mykobakterií.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Režim 2: Bedaquilin, Pretomanid, Linezolid, Clofazimine
Bedaquilin: 400 mg jednou denně po dobu 2 týdnů a následně 200 mg 3krát týdně po dobu 22 týdnů Pretomanid: 200 mg jednou denně po dobu 24 týdnů Linezolid: 600 mg denně po dobu 16 týdnů, poté 300 mg denně (nebo 600 mg x3/týden) po zbývajících 8 týdnů nebo dříve, pokud je středně snášen Clofazimine: 50 mg (méně než 33 kg), 100 mg (více než 33 kg) po dobu 24 týdnů
|
Bedaquilin je antimikrobiální látka diarylchinolinové třídy, která blokuje protonovou pumpu pro ATP syntázu mykobakterií.
To zase blokuje produkci ATP potřebnou pro produkci buněčné energie a vede k buněčné smrti.
Ostatní jména:
Linezolid, antimikrobiální látka třídy oxazolidinonů, která působí tak, že inhibuje syntézu ribozomálních proteinů.
Je schválen pro léčbu grampozitivními bakteriálními infekcemi a stále častěji se používá u onemocnění TBC rezistentní na léky.
Ostatní jména:
Pretomanid je antimikrobiální látka třídy nitroimidazolu, která interferuje s biosyntézou buněčné stěny u mykobakterií.
Může mít i jiné mechanismy účinku u nereplikujících se mykobakterií.
Ostatní jména:
Clofazimine (Cfz) je lipofilní riminofenazin licencovaný pro léčbu lepry.
Mechanismus (mechanismy) jeho účinku zůstává nejasný, ale existující důkazy naznačují, že jedním z mechanismů je produkce reaktivních forem kyslíku v Mycobacterium tuberculosis.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Farmakokinetika: Cmax
Časové okno: 72 týdnů
|
Plazmatické koncentrace, jejich načasování ve vztahu k příjmu dávky a zahájení léčby budou použity v populačním PK modelu k odhadu Peak Plasma Concentration (Cmax)
|
72 týdnů
|
|
Farmakokinetika: AUC
Časové okno: 72 týdnů
|
Plazmatické koncentrace, jejich načasování ve vztahu k příjmu dávky a zahájení léčby budou použity v populačním PK modelu k odhadu plochy pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas (AUC)
|
72 týdnů
|
|
Farmakokinetika: T1/2
Časové okno: 72 týdnů
|
Plazmatické koncentrace, jejich načasování ve vztahu k příjmu dávky a zahájení léčby budou použity v populačním PK modelu k odhadu poločasu eliminace (T1/2)
|
72 týdnů
|
|
Farmakokinetika: Tmax
Časové okno: 72 týdnů
|
Plazmatické koncentrace, jejich načasování ve vztahu k příjmu dávky a zahájení léčby budou použity v populačním PK modelu k odhadu doby přítomné při maximální plazmatické koncentraci (Tmax)
|
72 týdnů
|
|
Farmakodynamika: Výskyt nežádoucích účinků vznikajících při léčbě [Bezpečnost a snášenlivost]
Časové okno: 72 týdnů
|
Počet pacientů se závažnými nežádoucími příhodami (SAE), nežádoucími příhodami zvláštního zájmu (AESI) a dalšími AE s jejich příslušným stupněm závažnosti.
|
72 týdnů
|
|
Farmakodynamika: Konverze kultury 24 týdnů po léčbě [Účinnost]
Časové okno: 24 týdnů
|
Procento pacientů s konverzí kultury v tekutém médiu 24 týdnů po randomizaci
|
24 týdnů
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Bern Nyang'wa, MB BS, MPH, Medecins Sans Frontieres, Netherlands
Publikace a užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Očekávaný)
Dokončení studie (Očekávaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Infekce
- Infekce dýchacích cest
- Nemoci dýchacích cest
- Plicní onemocnění
- Bakteriální infekce
- Bakteriální infekce a mykózy
- Gram-pozitivní bakteriální infekce
- Infekce Actinomycetales
- Infekce Mycobacterium
- Tuberkulóza
- Tuberkulóza, plicní
- Tuberkulóza, multirezistentní
- Extenzivně rezistentní tuberkulóza
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Antiinfekční látky
- Inhibitory enzymů
- Protizánětlivé látky
- Antineoplastická činidla
- Inhibitory topoizomerázy II
- Inhibitory topoizomerázy
- Antibakteriální látky
- Leprostatická činidla
- Inhibitory syntézy proteinů
- Antituberkulární látky
- Linezolid
- Moxifloxacin
- Bedachilín
- Klofazimin
Další identifikační čísla studie
- PRACTECAL-PKPD
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .