PRACTECAL-PKPD Substudie (PRACTECAL-PKPD)

PRACTECAL-PKPD is een substudie van de belangrijkste fase II-III-studie van TB-PRACTECAL voor de behandeling van biologisch bevestigde pulmonale multimedicamenteuze of extensief geneesmiddelresistente tuberculose (M/XDR-TB). TB-PRACTECAL is een multicenter, open label, fase 2-3 gerandomiseerde gecontroleerde studie ter evaluatie van 6 maanden, uitsluitend orale regimes met bedaquiline (B), pretomanid (Pa), linezolid (Lzd) +/- moxifloxacine (Mfx) of clofazimine (Cfz ) voor de behandeling van microbiologisch bevestigde pulmonale M/XDR-tbc.

Primaire doelstelling Meet de plasmaconcentraties van pretomanid, linezolid, bedaquiline, clofazimine en moxifloxacine in een subgroep van patiënten in de TB-PRACTECAL-studie en schat met behulp van populatiefarmacokinetische (PK) modellen de populatieblootstellingsmaatstaven (minimale plasmaconcentratie (Cmin) , gemiddelde plasmaconcentratie (Cmean), maximale plasmaconcentratie (Cmax), plasmaconcentratie versus tijdcurve (AUC)) voor de individuele geneesmiddelen in de TB-PRACTECAL-studie.

Secundaire doelstellingen Een farmacodynamisch populatiemodel ontwikkelen om de relatie tussen blootstelling aan geneesmiddelen, minimale remmende concentraties in de uitgangssituatie en zowel mycobacteriologisch als klinisch behandelingssucces te onderzoeken Een farmacodynamisch populatiemodel ontwikkelen en PK-parameters identificeren die verband houden met tijdens de behandeling optredende toxiciteit Covariaten onderzoeken die specifiek zijn voor de regimes en het onderzoek populatie Gebruik de resultaten van bovenstaande doelstellingen om een ​​hypothese te ontwikkelen over de optimale dosering van linezolid en clofazimine Onderzoek de farmacogenomische factoren die samenhangen met de werkzaamheid en toxiciteit van de onderzoeksgeneesmiddelen Analyseer therapietrouw aan/blootstelling aan het/de onderzoeksregime(s) door de anti-tbc-medicatieniveaus in kleine haarmonsters Beoordeel het potentieel van het gebruik van haarmedicijnniveaus om farmacodynamische modellen voor veiligheid en werkzaamheid te ontwikkelen Voer klinische validatie uit van een methode voor kwantificering van gedroogd bloed met behulp van volumetrische absorberende microsampling.

Procedures:

4 ml (vacutainerbuis, lithiumheparine) bloed zal worden afgenomen uit de hand, onderarm of antecubitale ader bij elke afnamemoment en -moment voor de PK. De bemonsteringsmomenten zijn op dag 1, week 8, 12, 16, 20, 24, 32 en 72. Op dag 1 wordt bloed afgenomen vlak voor de inname van de medicijnen, vervolgens 2 en 23 uur na de inname van de medicijnen. In week 8 wordt bloed afgenomen vlak voor de inname van het geneesmiddel, vervolgens 6,5 en 23 uur na de dosis. In week 12, 16, 20 en 24 wordt het bloed afgenomen binnen 30 minuten voordat de dosis wordt ingenomen. Monsters van week 32 en 72 zullen waar mogelijk worden verzameld nadat de patiënten hun behandeling hebben voltooid, zodat de bloedafname niet gerelateerd is aan de medicijninname bij die gelegenheid. Deze zijn opgenomen om de eliminatiefasen vast te leggen van de geneesmiddelen die een lange terminale halfwaardetijd hebben.

Een subgroep van patiënten zal ook deelnemen aan de klinische validatiestudie van een methode voor het kwantificeren van gedroogd bloed met behulp van volumetrische absorberende microsampling. Er wordt 2 ml bloed en een druppel bloed uit de vingertoppen afgenomen bij de volgende afnamemomenten: dag 1, week 8, 12 en 16.

In de kleine haarstudie wordt in week 8, 16, 24, 32 en 72 een klein plukje haar zo dicht mogelijk bij de hoofdhuid van de achterhoofdsknobbel geknipt.