Sottostudio PRACTECAL-PKPD (PRACTECAL-PKPD)
Sottostudio di farmacocinetica e farmacodinamica per la sperimentazione clinica TB-PRACTECAL (PRACTECAL-PKPD)
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
PRACTECAL-PKPD è un sottostudio del principale studio di fase II-III TB-PRACTECAL per il trattamento della TB polmonare multifarmaco confermata biologicamente o della TB ampiamente resistente ai farmaci (M/XDR-TB). TB-PRACTECAL è uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato, controllato di fase 2-3 che valuta 6 mesi, regimi esclusivamente orali contenenti bedaquilina (B), pretomanid (Pa), linezolid (Lzd) +/- moxifloxacina (Mfx) o clofazimina (Cfz ) per il trattamento della M/XDR-TB polmonare confermata microbiologicamente.
Obiettivo primario Misurare le concentrazioni plasmatiche di pretomanid, linezolid, bedaquilina, clofazimina e moxifloxacina in un sottogruppo di pazienti nello studio TB-PRACTECAL e utilizzando modelli di farmacocinetica della popolazione (PK), stimare le metriche di esposizione della popolazione (concentrazione plasmatica minima (Cmin) , concentrazione plasmatica media (Cmean), concentrazione plasmatica massima (Cmax), concentrazione plasmatica in funzione del tempo (AUC)) per i singoli farmaci nello studio TB-PRACTECAL.
Obiettivi secondari Sviluppare un modello farmacodinamico di popolazione per esplorare la relazione tra esposizione al farmaco, concentrazioni inibitorie minime al basale e successo del trattamento sia micobatteriologico che clinico Sviluppare un modello farmacodinamico di popolazione e identificare i parametri farmacocinetici associati alla tossicità emergente dal trattamento Esplorare le covariate specifiche dei regimi e studiare popolazione Utilizzare i risultati degli obiettivi di cui sopra per sviluppare un'ipotesi sul dosaggio ottimale di linezolid e clofazimina Esplorare i fattori farmacogenomici associati all'efficacia e alla tossicità dei farmaci sperimentali Analizzare l'aderenza/l'esposizione ai regimi sperimentali analizzando i livelli di farmaci anti-TBC in piccoli campioni di capelli Valutare il potenziale dell'utilizzo dei livelli di farmaco nei capelli per sviluppare modelli farmacodinamici di sicurezza ed efficacia Condurre la convalida clinica di un metodo di quantificazione del sangue essiccato utilizzando il microcampionamento volumetrico assorbente.
Procedure:
Saranno raccolti 4 ml (provetta vacutainer, litio eparina) di sangue dalla mano, dall'avambraccio o dalla vena antecubitale in ogni occasione e momento di prelievo per la farmacocinetica. Le occasioni di campionamento sono il giorno 1, le settimane 8, 12, 16, 20, 24, 32 e 72. Il giorno 1, il sangue verrà raccolto appena prima dell'assunzione di farmaci, quindi 2 e 23 ore dopo l'assunzione di farmaci. Alla settimana 8, il sangue verrà raccolto appena prima dell'assunzione di farmaci, quindi 6,5 e 23 ore dopo la dose. Alle settimane 12, 16, 20 e 24 il sangue verrà raccolto entro 30 minuti prima di assumere la dose. I campioni della settimana 32 e 72 saranno raccolti quando possibile dopo che i pazienti hanno completato il trattamento, quindi la raccolta del sangue non è relativa all'assunzione di farmaci in quell'occasione. Questi sono stati inclusi per catturare le fasi di eliminazione dei farmaci che hanno una lunga emivita terminale.
Un sottogruppo di pazienti parteciperà anche allo studio di validazione clinica di un metodo di quantificazione del sangue essiccato mediante microcampionamento volumetrico assorbente. Verranno raccolti 2 ml di sangue e una goccia di sangue dalla punta delle dita nelle seguenti occasioni di campionamento: giorno 1, settimana 8, 12 e 16.
Nello studio sui capelli piccoli, una piccola ciocca di capelli verrà tagliata il più vicino possibile al cuoio capelluto dall'occipite alle settimane 8, 16, 24, 32 e 72.
Tipo di studio
Iscrizione (Anticipato)
Fase
- Fase 2
- Fase 3
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Minsk, Bielorussia
- Republican Scientific and Practical Centre for Pulmonology and Tuberculosis hospital
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Gauteng
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Johannesburg, Gauteng, Sud Africa, 2092
- Helen Jospeh Hospital
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KwaZulu Natal
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Pietermaritzburg, KwaZulu Natal, Sud Africa
- Doris Goodwin Hospital
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KwaZulu-Natal
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Durban, KwaZulu-Natal, Sud Africa, 3650
- THINK Clinical Trial Unit, Hillcrest
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Durban, KwaZulu-Natal, Sud Africa, 4091
- King DinuZulu Hospital
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Principali criteri di inclusione nello studio*:
I pazienti idonei per l'inclusione nello studio devono soddisfare tutti i seguenti criteri:
- Soggetti di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 15 anni, indipendentemente dallo stato di HIV;
- Test microbiologico (molecolare o fenotipico) che conferma la presenza di M. tuberculosis;
- Resistente almeno alla rifampicina mediante test di sensibilità ai farmaci molecolari o fenotipici;
- Modulo di consenso informato compilato (ICF);
Principali criteri di esclusione dallo studio:
- Allergie note, ipersensibilità o intolleranza a uno qualsiasi dei farmaci in studio;
- Incinta o allattamento; o non disposto a utilizzare misure contraccettive appropriate
- Enzimi epatici > 3 volte il limite superiore della norma;
- Qualsiasi condizione (sociale o medica) che, a parere dello sperimentatore, renderebbe pericolosa la partecipazione allo studio;
- Assunzione di eventuali farmaci controindicati con i medicinali nella sperimentazione; QTcF > 450ms;
- Uno o più fattori di rischio per il prolungamento dell'intervallo QT (esclusi età e sesso) o altri fattori di rischio non corretti per TdP;
- Storia di malattie cardiache, episodi sincopali, aritmie sintomatiche o asintomatiche (ad eccezione dell'aritmia sinusale);
- Qualsiasi valore di laboratorio biochimico di riferimento coerente con la tossicità di Grado 4.
- Moribondo
- Resistenza nota a bedaquilina, pretomanid, delamanid o linezolid.
- Precedente uso di bedaquilina e/o pretomanid e/o linezolid e/o delamanid per uno o più mesi.
Pazienti non idonei a iniziare un nuovo ciclo di trattamento MDR-TB/XDR-TB secondo il protocollo locale, inclusi ma non limitati a:
- attualmente in trattamento MDR-TB per più di 2 settimane (e non fallendo)
- indirizzo instabile
- perdita al follow-up nel trattamento precedente senza alcun cambiamento nelle circostanze e nella motivazione.
Meningoencefalite tubercolare, ascessi cerebrali, osteomielite o artrite.
*Inclusione/esclusione PKPD:
- Pazienti adulti (di età pari o superiore a 18 anni) reclutati nei bracci sperimentali dello studio TB-PRACTECAL nei siti approvati.
- Disponibilità a firmare il modulo di consenso informato del sottostudio dopo aver acconsentito ai prelievi di sangue aggiuntivi.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Regime 3: Bedaquilina, Pretomanid, Linezolid
Bedaquilina: 400 mg una volta al giorno per 2 settimane seguiti da 200 mg 3 volte a settimana per 22 settimane Pretomanid: 200 mg una volta al giorno per 24 settimane Linezolid: 600 mg al giorno per 16 settimane poi 300 mg al giorno (o 600 mg x 3/settimana) per le restanti 8 settimane o prima quando moderatamente tollerato)
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La bedaquilina è un antimicrobico della classe della diarilchinolina che blocca la pompa protonica per l'ATP sintasi dei micobatteri.
Questo a sua volta blocca la produzione di ATP necessaria per la produzione di energia cellulare e porta alla morte cellulare.
Altri nomi:
Linezolid, un antimicrobico della classe degli ossazolidinoni che agisce inibendo la sintesi proteica ribosomiale.
È approvato per le infezioni batteriche Gram-positive ed è sempre più utilizzato per la tubercolosi resistente ai farmaci.
Altri nomi:
Pretomanid è un antimicrobico di classe nitroimidazolo che interferisce con la biosintesi della parete cellulare nei micobatteri.
Può avere altri meccanismi d'azione anche nei micobatteri non replicanti.
Altri nomi:
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Sperimentale: Regime 1: Bedaquilina, Pretomanid, Linezolid, Moxifloxacina
Bedaquilina: 400 mg una volta al giorno per 2 settimane seguiti da 200 mg 3 volte a settimana per 22 settimane Pretomanid: 200 mg una volta al giorno per 24 settimane Moxifloxacina: 400 mg una volta al giorno per 24 settimane Linezolid: 600 mg al giorno per 16 settimane poi 300 mg al giorno (o 600 mg x3/settimana) per le restanti 8 settimane o prima se moderatamente tollerato
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La bedaquilina è un antimicrobico della classe della diarilchinolina che blocca la pompa protonica per l'ATP sintasi dei micobatteri.
Questo a sua volta blocca la produzione di ATP necessaria per la produzione di energia cellulare e porta alla morte cellulare.
Altri nomi:
La moxifloxacina è un antimicrobico della classe 8-metossichinolone che è un potente inibitore della DNA girasi e della topoisomerasi IV nei batteri
Altri nomi:
Linezolid, un antimicrobico della classe degli ossazolidinoni che agisce inibendo la sintesi proteica ribosomiale.
È approvato per le infezioni batteriche Gram-positive ed è sempre più utilizzato per la tubercolosi resistente ai farmaci.
Altri nomi:
Pretomanid è un antimicrobico di classe nitroimidazolo che interferisce con la biosintesi della parete cellulare nei micobatteri.
Può avere altri meccanismi d'azione anche nei micobatteri non replicanti.
Altri nomi:
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Sperimentale: Regime 2: bedaquilina, pretomanid, linezolid, clofazimina
Bedaquilina: 400 mg una volta al giorno per 2 settimane seguiti da 200 mg 3 volte a settimana per 22 settimane Pretomanid: 200 mg una volta al giorno per 24 settimane Linezolid: 600 mg al giorno per 16 settimane poi 300 mg al giorno (o 600 mg x 3/settimana) per le restanti 8 settimane o prima quando moderatamente tollerato Clofazimina: 50 mg (meno di 33 kg), 100 mg (più di 33 kg) per 24 settimane
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La bedaquilina è un antimicrobico della classe della diarilchinolina che blocca la pompa protonica per l'ATP sintasi dei micobatteri.
Questo a sua volta blocca la produzione di ATP necessaria per la produzione di energia cellulare e porta alla morte cellulare.
Altri nomi:
Linezolid, un antimicrobico della classe degli ossazolidinoni che agisce inibendo la sintesi proteica ribosomiale.
È approvato per le infezioni batteriche Gram-positive ed è sempre più utilizzato per la tubercolosi resistente ai farmaci.
Altri nomi:
Pretomanid è un antimicrobico di classe nitroimidazolo che interferisce con la biosintesi della parete cellulare nei micobatteri.
Può avere altri meccanismi d'azione anche nei micobatteri non replicanti.
Altri nomi:
La clofazimina (Cfz) è una riminofenazina lipofila autorizzata per il trattamento della lebbra.
I suoi meccanismi d'azione rimangono poco chiari, ma le prove esistenti suggeriscono che la produzione di specie reattive dell'ossigeno all'interno del Mycobacterium tuberculosis è un meccanismo.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Farmacocinetica: Cmax
Lasso di tempo: 72 settimane
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Le concentrazioni plasmatiche, la loro tempistica in relazione all'assunzione della dose e all'inizio del trattamento saranno utilizzate in un modello PK di popolazione per stimare la concentrazione plasmatica di picco (Cmax)
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72 settimane
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Farmacocinetica: AUC
Lasso di tempo: 72 settimane
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Le concentrazioni plasmatiche, la loro tempistica in relazione all'assunzione della dose e all'inizio del trattamento saranno utilizzate in un modello PK di popolazione per stimare l'area sotto la curva della concentrazione plasmatica rispetto al tempo (AUC)
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72 settimane
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Farmacocinetica: T1/2
Lasso di tempo: 72 settimane
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Le concentrazioni plasmatiche, la loro tempistica in relazione all'assunzione della dose e all'inizio del trattamento saranno utilizzate in un modello farmacocinetico di popolazione per stimare l'emivita di eliminazione (T1/2)
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72 settimane
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Farmacocinetica: Tmax
Lasso di tempo: 72 settimane
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Le concentrazioni plasmatiche, la loro tempistica in relazione all'assunzione della dose e all'inizio del trattamento saranno utilizzate in un modello PK di popolazione per stimare il tempo presente alla massima concentrazione plasmatica (Tmax)
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72 settimane
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Farmacodinamica: incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento [sicurezza e tollerabilità]
Lasso di tempo: 72 settimane
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Numero di pazienti con eventi avversi gravi (SAE), eventi avversi di particolare interesse (AESI) e altri eventi avversi con la rispettiva classificazione di gravità.
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72 settimane
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Farmacodinamica: conversione della coltura 24 settimane dopo il trattamento [Efficacia]
Lasso di tempo: 24 settimane
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Percentuale di pazienti con conversione della coltura in terreno liquido a 24 settimane dopo la randomizzazione
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24 settimane
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Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Bern Nyang'wa, MB BS, MPH, Medecins Sans Frontieres, Netherlands
Pubblicazioni e link utili
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Anticipato)
Completamento dello studio (Anticipato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Infezioni
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- Malattie delle vie respiratorie
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- Tubercolosi ampiamente resistente ai farmaci
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- Inibitori della topoisomerasi II
- Inibitori della topoisomerasi
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- Agenti antitubercolari
- Linezolid
- Moxifloxacina
- Bedaquilina
- Clofazimina
Altri numeri di identificazione dello studio
- PRACTECAL-PKPD
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