유전적으로 교정된 자가 피부 등가 이식편을 사용한 RDEB에 대한 Ex Vivo 유전자 치료 임상 시험 (EBGraft)
COL7A1-암호화 SIN 레트로바이러스 벡터로 유전적으로 교정된 자가 피부 등가 이식편을 사용한 RDEB에 대한 1/2상 생체 외 유전자 치료 임상 시험
연구 개요
상세 설명
수포성 열성 이영양성 표피박리증(RDEB)은 표피와 진피의 접착력 상실로 인해 피부와 점막 박리를 일으키는 심각한 고아 유전 질환입니다. 이 질병은 진피-표피 부착에 필수적인 구조인 앵커링 섬유를 형성하는 COL7A1 암호화 유형 VII 콜라겐(C7)의 기능 돌연변이의 상실로 인해 발생합니다. 현재의 치료법은 대증적일 뿐이며 중요한 예후를 위협하는 국소 및 전신 합병증의 원인이 되는 피부 및 점막 박리의 발생을 효과적으로 치료하거나 예방하지 못합니다.
EBGRAFT는 전향적인 오픈 라벨 국제 단일 중심 I/II 임상 시험입니다. 유전적으로 교정된 자가 피부 등가 이식편을 통해 잔류 C7 수준을 나타내는 RDEB가 있는 3명의 성인 피험자를 치료하는 것을 목표로 합니다.
피부 등가물은 유비쿼터스 인간 프로모터 EF1a의 제어 하에 COL7A1 cDNA를 발현하는 안전한 SIN(Self INactivating) 레트로바이러스 벡터를 사용하여 생체 외에서 유전적으로 교정된 환자의 케라티노사이트 및 섬유아세포로 구성됩니다.
각 환자는 약 300cm2의 자가 유전적으로 교정된 피부 등가물(각각 50cm2의 이식 최대 6개)을 사용하여 파리의 Necker 병원에서 순차적으로 이식됩니다.
주요 목표는 RDEB가 있는 성인에서 SIN COL7A1 레트로바이러스 벡터(RV)로 유전적으로 교정된 자가 피부 등가 이식편의 안전성을 평가하는 것입니다.
보조 목표는 다음과 같습니다.
- RDEB가 있는 성인에서 RV SIN COL7A1로 유전적으로 교정된 동등한 자가 피부 이식의 효능을 평가합니다.
- 재조합 유형 VII 콜라겐(C7)에 대한 면역 반응을 평가하기 위함.
이 임상 시험에서는 이러한 유전적으로 교정된 자가 피부 등가물의 이식이 내약성이 좋은지 여부와 이식된 부위의 정상적인 진피-표피 유착을 회복하는지 여부를 평가해야 합니다. 제안된 치료법은 이식된 부위를 영구적으로 교정하여 피부 치유를 허용하고 통증을 줄이는 것을 목표로 합니다. 가려움증을 줄이고, 수포 및 피부 박리의 발생을 방지하고, 감염 위험, 치료 기간 및 비용, 이식 부위의 편평 세포 암종 발병 위험을 줄일 수 있는 잠재력이 있습니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Paris, 프랑스, 75743
- Institut Imagine Necker Hospital
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 이중대립유전자 COL7A1 돌연변이가 확인된 RDEB의 임상 및 분자진단
- 면역 형광 현미경(IF)으로 측정한 피부 생검에서 C7의 감소된 염색
- TEM에 의해 확인된/또는 형태학적으로 비정상적인 앵커링 피브릴의 감소된 수
- 면역 형광 현미경(IF) 및/또는 웨스턴 블롯(WB) 분석으로 측정한 피부 생검에서 C7의 비콜라겐-1 도메인(NC-1) 검출
- 피부 이식에 적합한 만성 상처를 포함하여 100cm2 이상의 수포 및/또는 미란성 피부 부위 존재
- 피부 이식 시술 시 마취 가능
- 정보에 입각한 동의를 할 의사와 능력이 있는 18세 피험자
제외 기준:
- 본 연구에 등록하기 전 6개월 이내에 다른 연구용 의약품을 받은 사람
- 생검으로 입증된 피부 악성 종양의 과거 병력
- 1주 이상 동안 경구 코르티코스테로이드(프레드니솔론 >1mg/kg)를 포함한 면역 요법(비강 및 국소 제제가 허용됨) 또는 이 연구에 등록한 후 60일 이내에 화학 요법
- 페니실린을 포함한 시험용 의약품(IMP)의 구성 성분에 대한 알려진 알레르기
둘 다 포함하는 피험자:
- ELISA에 의해 확인된 C7에 대한 양성 혈청 항체 및
- 염 분리 피부의 기저부에 결합하는 양성 IIF 및/또는
- 양성 웨스턴 블롯
- HIV, BsAg형 간염, BcAb형 간염, C형 간염 IgG, HTLV1&2 또는 매독 혈청학에 대한 양성 결과
- 임상적으로 중요한 의학적, 심리적 또는 검사실 이상으로 시험 장소로 이동하고 이식 및 추적 절차를 수행할 수 있는 피험자의 능력을 제한하는 연구자의 결정
- 적절한 사회적 지원의 부재
- 임신 중이거나 수유 중이거나 임신 가능성이 있는 피험자로서 금욕하지도 않고 허용 가능한 피임 수단을 시행하지도 않는 피험자(연구자에 의해 결정됨) 재판
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 자가 유전자 변형 조직 공학 피부 이식편
SIN RV 매개 COL7A1 유전자 변형 자가 피부 등가물의 이식편
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SIN RV 매개 COL7A1 유전자 변형 자가 피부 등가물의 이식편
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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SIN RV 매개 COL7A1 유전자 변형 자가 피부 등가 이식의 안전성: 부작용(AE), 심각한 부작용(SAE), 부작용(AR) 및 심각한 부작용(SAR)
기간: 이식 후 12개월.
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1차 목표는 RDEB가 있는 성인에서 SIN COL7A1 레트로바이러스 벡터(RV)로 유전적으로 교정된 자가 피부 등가 이식편의 안전성을 평가하는 것입니다. 기본 종점: 부작용(AE), 심각한 부작용(SAE), 부작용(AR) 및 심각한 부작용(SAR)의 기록. |
이식 후 12개월.
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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C7 단백질 발현의 변화
기간: 이식 후 1개월, 3개월, 6개월, 12개월.
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다음에 대한 기준선과 비교하여 이식된 피부의 피부 생검 분석: 여러 특정 항체를 사용한 면역형광 현미경(IF)에 의한 C7 단백질 발현 |
이식 후 1개월, 3개월, 6개월, 12개월.
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앵커링 피브릴 수의 변화
기간: 이식 후 1개월, 3개월, 6개월, 12개월.
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투과전자현미경(TEM)에 의한 진피-표피 접합부(DEJ)에서의 앵커링 피브릴(AF)의 카운트는 피부 생검 및
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이식 후 1개월, 3개월, 6개월, 12개월.
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흉터의 질 변화: Vancouver Scar Scale(VSS)
기간: 이식 후 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월.
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VSS(Vancouver Scar Scale)를 사용하여 흉터 품질을 측정하고 여러 시점에서 기준선과 비교합니다.
최소값=0, 최대값=12.
값이 낮을수록 좋습니다.
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이식 후 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월.
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이식된 피부의 수포 수 변화
기간: 이식 후 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월.
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수포 형성은 숙련된 피부과 전문의에 의해 모니터링되고 계산되며 여러 시점에서 기준선과 비교됩니다.
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이식 후 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월.
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이식된 피부의 임상적 모습의 변화
기간: 이식 후 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월.
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이식된 피부 부위의 임상적 모습은 CANFIELD Vectra H1 장치를 사용하여 3D 사진 재구성으로 평가하고 여러 시점에서 기준선과 비교합니다.
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이식 후 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월.
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이식 피부 소양증의 변화
기간: 이식 후 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월.
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소양증은 5D 소양증 점수로 측정되고 여러 시점에서 기준선과 비교됩니다.
최소값=4, 최대값=35.
값이 낮을수록 좋습니다.
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이식 후 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월.
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삶의 질 변화: QOLEB 설문지(수포성표피박리증에 대한 삶의 질)
기간: 이식 후 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월.
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삶의 질은 특정 QOLEB 설문지(수포성 표피박리증에 대한 삶의 질)를 사용하여 측정되고 여러 시점에서 기준선과 비교됩니다. 최소값=0, 최대값=51. 값이 낮을수록 좋습니다. |
이식 후 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월.
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버밍엄 표피 용해 점수(BEBS)의 변화
기간: 이식 후 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월.
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질병 중증도의 변화는 Birmingham Epidermolysis Score(BEBS)에 의해 평가됩니다. 점수는 여러 시점에서 기준선과 비교됩니다. 최소값=0, 최대값=100. 값이 낮을수록 좋습니다. |
이식 후 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월.
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수포성표피박리증 활동 및 흉터 지수(EBDASI)의 변화 - 활동
기간: 이식 후 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월.
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질병 중증도의 변화는 EBDASI(Epidermolysis Bullosa Disease Activity and Scarring Index)에 의해 평가됩니다.
점수는 여러 시점에서 기준선과 비교됩니다.
점수 측정 활동(최소값=0, 최대값=276).
값이 낮을수록 좋습니다.
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이식 후 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월.
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수포성표피박리증 활동 및 흉터 지수(EBDASI)의 변화 - 손상
기간: 이식 후 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월.
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질병 중증도의 변화는 EBDASI(Epidermolysis Bullosa Disease Activity and Scarring Index)에 의해 평가됩니다.
점수는 여러 시점에서 기준선과 비교됩니다.
점수 측정 피해(최소값=0, 최대값=230).
값이 낮을수록 좋습니다.
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이식 후 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월.
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수포성 표피박리증(iscorEB)에 대한 연구의 임상 결과 채점을 위한 도구 변경.
기간: 이식 후 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월.
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질병 중증도의 변화는 수포성 표피 박리 연구의 임상 결과 점수 매기기(iscorEB) 도구로 평가할 것입니다.
점수는 여러 시점에서 기준선과 비교됩니다.
최소값=0, 최대값=120.
값이 낮을수록 좋습니다.
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이식 후 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월.
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재조합 C7에 대한 체액성 면역반응의 평가
기간: 이식 후 1개월, 6개월, 12개월.
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ELISA 및/또는 여러 시점에서 갈라진 피부에 대한 간접 면역형광(IIF)에 의한 환자 혈액 내 순환하는 항-C7 항체 검출
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이식 후 1개월, 6개월, 12개월.
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재조합 C7에 대한 세포독성 면역반응 평가
기간: 이식 후 1개월, 6개월, 12개월.
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ELISPOT 분석으로 환자 혈액에서 전장 C7에 대한 T 세포 반응 검출.
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이식 후 1개월, 6개월, 12개월.
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공동 작업자 및 조사자
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Gaucher S, Lwin SM, Titeux M, Abdul-Wahab A, Pironon N, Izmiryan A, Miskinyte S, Ganier C, Duchatelet S, Mellerio JE, Bourrat E, McGrath JA, Hovnanian A. EBGene trial: patient preselection outcomes for the European GENEGRAFT ex vivo phase I/II gene therapy trial for recessive dystrophic epidermolysis bullosa. Br J Dermatol. 2020 Mar;182(3):794-797. doi: 10.1111/bjd.18559. Epub 2019 Nov 27. No abstract available.
- Titeux M, Pendaries V, Zanta-Boussif MA, Decha A, Pironon N, Tonasso L, Mejia JE, Brice A, Danos O, Hovnanian A. SIN retroviral vectors expressing COL7A1 under human promoters for ex vivo gene therapy of recessive dystrophic epidermolysis bullosa. Mol Ther. 2010 Aug;18(8):1509-18. doi: 10.1038/mt.2010.91. Epub 2010 May 18.
- Hennig K, Raasch L, Kolbe C, Weidner S, Leisegang M, Uckert W, Titeux M, Hovnanian A, Kuehlcke K, Loew R. HEK293-based production platform for gamma-retroviral (self-inactivating) vectors: application for safe and efficient transfer of COL7A1 cDNA. Hum Gene Ther Clin Dev. 2014 Dec;25(4):218-28. doi: 10.1089/humc.2014.083.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
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기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
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처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- C12-48
- 2016-002790-35 (EudraCT 번호)
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
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