Ensayo clínico de terapia génica ex vivo para RDEB utilizando injertos equivalentes de piel autólogos corregidos genéticamente (EBGraft)
Ensayo clínico de terapia génica ex vivo de fase I/II para RDEB utilizando injertos equivalentes de piel autólogos corregidos genéticamente con un vector retroviral SIN que codifica COL7A1
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La epidermólisis ampollosa distrófica recesiva (EBDR) es una enfermedad genética huérfana grave responsable de desprendimientos de piel y mucosas debido a una pérdida de adhesión de la epidermis a la dermis subyacente. La enfermedad está causada por mutaciones de pérdida de función del COL7A1 que codifica el colágeno tipo VII (C7) que forma fibras de anclaje, que son estructuras esenciales para la adherencia dermoepidérmica. Los tratamientos actuales son únicamente sintomáticos y no tratan ni previenen eficazmente la aparición de desprendimientos cutáneos y mucosos responsables de complicaciones locales y sistémicas que amenazan el pronóstico vital.
EBGRAFT es un ensayo clínico de fase I/II monocéntrico internacional prospectivo abierto. Su objetivo es tratar a 3 sujetos adultos con RDEB, que expresan niveles residuales de C7, mediante injertos equivalentes de piel autólogos corregidos genéticamente.
El equivalente de la piel consta de queratinocitos y fibroblastos del paciente, genéticamente corregidos ex vivo con un vector retroviral seguro Self INactivating (SIN) que expresa el ADNc de COL7A1 bajo el control del ubicuo promotor humano EF1a.
Cada paciente será injertado secuencialmente en el Hospital Necker de París utilizando equivalentes de piel autóloga corregida genéticamente de aproximadamente 300 cm2 (hasta 6 injertos de 50 cm2 cada uno).
El objetivo principal es evaluar la seguridad de los injertos autólogos equivalentes de piel corregidos genéticamente con un vector retroviral (RV) SIN COL7A1 en adultos con EBDR.
Los objetivos secundarios son:
- Evaluar la eficacia del trasplante de piel autóloga equivalente corregida genéticamente con RV SIN COL7A1 en adultos con EBDR.
- Evaluar la respuesta inmune frente al colágeno recombinante tipo VII (C7).
Este ensayo clínico debe evaluar si el injerto de estos equivalentes de piel autóloga corregidos genéticamente es bien tolerado y si restaura la adherencia dermoepidérmica normal de las áreas injertadas. El tratamiento propuesto tiene como objetivo obtener una corrección permanente de las áreas injertadas, permitiendo la cicatrización de la piel y reduciendo el dolor. Tiene el potencial de reducir la picazón, prevenir la aparición de ampollas y desprendimientos de piel, reducir el riesgo de infecciones, la duración y el costo de la atención y también el riesgo de desarrollo de carcinomas de células escamosas en las áreas injertadas.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Paris, Francia, 75743
- Institut Imagine Necker Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Diagnóstico clínico y molecular de RDEB con mutaciones bialélicas COL7A1 confirmadas
- Tinción reducida de C7 en biopsia de piel, medida por microscopía de inmunofluorescencia (IF)
- Un número reducido de/o fibrillas de anclaje morfológicamente anormales confirmadas por TEM
- Detección del dominio no colagenoso-1 (NC-1) de C7 en biopsia de piel, medido por microscopía de inmunofluorescencia (IF) y/o análisis de transferencia Western (WB)
- Presencia de ≥100 cm2 de áreas cutáneas ampolladas y/o erosivas, incluidas heridas crónicas aptas para injertos de piel
- Capacidad para someterse a anestesia para procedimientos de injerto de piel.
- Sujetos mayores de 18 años, dispuestos y capaces de dar su consentimiento informado
Criterio de exclusión:
- Receptores de otros medicamentos en investigación dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción en este estudio
- Historial médico anterior de malignidad de la piel comprobada por biopsia
- Inmunoterapia que incluye corticosteroides orales (prednisolona > 1 mg/kg) durante más de una semana (se permiten preparaciones intranasales y tópicas) o quimioterapia dentro de los 60 días posteriores a la inscripción en este estudio
- Alergia conocida a cualquiera de los componentes del medicamento en investigación (IMP), incluida la penicilina
Sujetos con AMBOS:
- anticuerpos séricos positivos para C7 confirmados por ELISA y
- IIF positivo con unión a la base de piel partida de sal y/o
- Western blot positivo
- Resultados positivos para serología de VIH, Hepatitis BsAg, Hepatitis BcAb, Hepatitis C IgG, HTLV1&2 o Sífilis
- Anormalidades médicas, psicológicas o de laboratorio clínicamente significativas que limitan la capacidad del sujeto para viajar al sitio del ensayo y someterse a procedimientos de injerto y seguimiento, según lo determine el investigador.
- Ausencia de apoyo social adecuado
- Sujetos que estén embarazadas, amamantando o en edad fértil que no sean abstinentes ni practiquen un método anticonceptivo aceptable cuando esto esté en línea con el estilo de vida habitual y preferido del sujeto, según lo determine el Investigador, durante la duración de la prueba
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Injerto de piel autólogo modificado genéticamente por ingeniería tisular
Injerto de equivalente de piel autólogo modificado por el gen COL7A1 mediado por SIN RV
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Injerto de equivalente de piel autólogo modificado por el gen COL7A1 mediado por SIN RV
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Seguridad del injerto equivalente cutáneo autólogo modificado por el gen COL7A1 mediado por SIN RV: eventos adversos (AE), eventos adversos graves (SAE), reacciones adversas (AR) y reacciones adversas graves (SAR)
Periodo de tiempo: Mes 12 post injerto.
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El objetivo principal es evaluar la seguridad de los injertos autólogos equivalentes de piel autólogos corregidos genéticamente con un vector retroviral (RV) SIN COL7A1 en adultos con EBDR Puntos finales primarios: Registro de Eventos Adversos (AE), Eventos Adversos Graves (SAE), Reacciones Adversas (RA) y Reacciones Adversas Graves (SAR). |
Mes 12 post injerto.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en la expresión de la proteína C7
Periodo de tiempo: Mes 1, Mes 3, Mes 6, Mes 12 después del injerto.
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Análisis de biopsia de piel de piel injertada en comparación con la línea de base para: Expresión de proteína C7 por microscopía de inmunofluorescencia (IF) usando varios anticuerpos específicos |
Mes 1, Mes 3, Mes 6, Mes 12 después del injerto.
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Cambio en el número de fibrillas de anclaje
Periodo de tiempo: Mes 1, Mes 3, Mes 6, Mes 12 después del injerto.
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Se realizará el recuento de fibrillas de anclaje (AF) en la unión dermoepidérmica (DEJ) mediante microscopía electrónica de transmisión (TEM) en biopsias de piel y
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Mes 1, Mes 3, Mes 6, Mes 12 después del injerto.
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Cambio en la calidad de la cicatriz: Vancouver Scar Scale (VSS)
Periodo de tiempo: Mes 1, Mes 2, Mes 3, Mes 6, Mes 12 después del injerto.
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La calidad de la cicatriz se medirá utilizando la escala de cicatriz de Vancouver (VSS) y se comparará con la línea de base en varios puntos de tiempo.
Valor mínimo=0, Valor máximo=12.
Un valor más bajo es mejor.
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Mes 1, Mes 2, Mes 3, Mes 6, Mes 12 después del injerto.
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Cambios en el número de ampollas sobre la piel injertada
Periodo de tiempo: Mes 1, Mes 2, Mes 3, Mes 6, Mes 12 después del injerto.
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La formación de ampollas será monitoreada y contada por un dermatólogo experto y comparada con la línea de base en varios puntos de tiempo.
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Mes 1, Mes 2, Mes 3, Mes 6, Mes 12 después del injerto.
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Cambios en la apariencia clínica de la piel injertada
Periodo de tiempo: Mes 1, Mes 2, Mes 3, Mes 6, Mes 12 después del injerto.
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La apariencia clínica de las áreas de piel injertadas se evaluará mediante una reconstrucción fotográfica en 3D utilizando un dispositivo CANFIELD Vectra H1 y se comparará con la línea de base en varios momentos.
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Mes 1, Mes 2, Mes 3, Mes 6, Mes 12 después del injerto.
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Cambios en el prurito de la piel injertada
Periodo de tiempo: Mes 1, Mes 2, Mes 3, Mes 6, Mes 12 después del injerto.
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El prurito se medirá mediante la puntuación de prurito 5D y se comparará con el valor inicial en varios puntos de tiempo.
Valor mínimo=4, Valor máximo=35.
Un valor más bajo es mejor.
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Mes 1, Mes 2, Mes 3, Mes 6, Mes 12 después del injerto.
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Cambio en la calidad de vida: cuestionario QOLEB (Quality of Life for Epidermolysis Bullosa)
Periodo de tiempo: Mes 1, Mes 2, Mes 3, Mes 6, Mes 12 después del injerto.
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La calidad de vida se medirá mediante el cuestionario específico QOLEB (Calidad de vida para la epidermólisis ampollosa) y se comparará con el valor inicial en varios momentos. Valor mínimo=0, Valor máximo=51. Un valor más bajo es mejor. |
Mes 1, Mes 2, Mes 3, Mes 6, Mes 12 después del injerto.
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Cambio en la puntuación de la epidermólisis de Birmingham (BEBS)
Periodo de tiempo: Mes 1, Mes 2, Mes 3, Mes 6, Mes 12 después del injerto.
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El cambio en la gravedad de la enfermedad se evaluará mediante la puntuación de epidermólisis de Birmingham (BEBS). La puntuación se comparará con la línea de base en varios puntos de tiempo. Valor mínimo=0, Valor máximo=100. Un valor más bajo es mejor. |
Mes 1, Mes 2, Mes 3, Mes 6, Mes 12 después del injerto.
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Cambio en el Índice de Cicatrización y Actividad de la Enfermedad de Epidermólisis Bullosa (EBDASI) - Actividad
Periodo de tiempo: Mes 1, Mes 2, Mes 3, Mes 6, Mes 12 después del injerto.
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El cambio en la gravedad de la enfermedad se evaluará mediante el Índice de actividad y cicatrización de la enfermedad de la epidermólisis ampollosa (EBDASI).
La puntuación se comparará con la línea de base en varios puntos de tiempo.
Actividad de medida de puntuación (valor mínimo = 0, valor máximo = 276).
Un valor más bajo es mejor.
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Mes 1, Mes 2, Mes 3, Mes 6, Mes 12 después del injerto.
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Cambio en el Índice de Cicatrización y Actividad de la Enfermedad de Epidermólisis Bullosa (EBDASI) - Daño
Periodo de tiempo: Mes 1, Mes 2, Mes 3, Mes 6, Mes 12 después del injerto.
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El cambio en la gravedad de la enfermedad se evaluará mediante el Índice de actividad y cicatrización de la enfermedad de la epidermólisis ampollosa (EBDASI).
La puntuación se comparará con la línea de base en varios puntos de tiempo.
Puntuación medir el daño (valor mínimo = 0, valor máximo = 230).
Un valor más bajo es mejor.
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Mes 1, Mes 2, Mes 3, Mes 6, Mes 12 después del injerto.
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Cambio en el instrumento para Scoring Clinical Outcomes of Research for Epidermolysis Bullosa (iscorEB).
Periodo de tiempo: Mes 1, Mes 2, Mes 3, Mes 6, Mes 12 después del injerto.
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El cambio en la gravedad de la enfermedad se evaluará mediante el instrumento Scoring Clinical Outcomes of Research for Epidermolysis Bullosa (iscorEB).
La puntuación se comparará con la línea de base en varios puntos de tiempo.
Valor mínimo=0, Valor máximo=120.
Un valor más bajo es mejor.
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Mes 1, Mes 2, Mes 3, Mes 6, Mes 12 después del injerto.
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Evaluación de la respuesta inmune humoral frente a C7 recombinante
Periodo de tiempo: Mes 1, Mes 6, Mes 12 después del injerto.
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Detección de anticuerpos anti-C7 circulantes en la sangre del paciente mediante ELISA y/o inmunofluorescencia indirecta (IIF) en piel dividida en varios puntos de tiempo
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Mes 1, Mes 6, Mes 12 después del injerto.
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Evaluación de la respuesta inmune citotóxica contra C7 recombinante
Periodo de tiempo: Mes 1, Mes 6, Mes 12 después del injerto.
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Detección de respuestas de células T al C7 completo en sangre de pacientes mediante el ensayo ELISPOT.
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Mes 1, Mes 6, Mes 12 después del injerto.
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Colaboradores e Investigadores
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Gaucher S, Lwin SM, Titeux M, Abdul-Wahab A, Pironon N, Izmiryan A, Miskinyte S, Ganier C, Duchatelet S, Mellerio JE, Bourrat E, McGrath JA, Hovnanian A. EBGene trial: patient preselection outcomes for the European GENEGRAFT ex vivo phase I/II gene therapy trial for recessive dystrophic epidermolysis bullosa. Br J Dermatol. 2020 Mar;182(3):794-797. doi: 10.1111/bjd.18559. Epub 2019 Nov 27. No abstract available.
- Titeux M, Pendaries V, Zanta-Boussif MA, Decha A, Pironon N, Tonasso L, Mejia JE, Brice A, Danos O, Hovnanian A. SIN retroviral vectors expressing COL7A1 under human promoters for ex vivo gene therapy of recessive dystrophic epidermolysis bullosa. Mol Ther. 2010 Aug;18(8):1509-18. doi: 10.1038/mt.2010.91. Epub 2010 May 18.
- Hennig K, Raasch L, Kolbe C, Weidner S, Leisegang M, Uckert W, Titeux M, Hovnanian A, Kuehlcke K, Loew R. HEK293-based production platform for gamma-retroviral (self-inactivating) vectors: application for safe and efficient transfer of COL7A1 cDNA. Hum Gene Ther Clin Dev. 2014 Dec;25(4):218-28. doi: 10.1089/humc.2014.083.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
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Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Enfermedades del tejido conectivo
- Enfermedades de la piel
- Anomalías congénitas
- Enfermedades De La Piel Genéticas
- Anomalías de la piel
- Enfermedades De La Piel Vesiculoampollosa
- Enfermedades del colágeno
- Enfermedades y anomalías congénitas, hereditarias y neonatales
- Enfermedades de la piel y del tejido conectivo
- Epidermólisis Bullosa
- Epidermólisis ampollosa distrófica
Otros números de identificación del estudio
- C12-48
- 2016-002790-35 (Número EudraCT)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .