Ex vivo génterápiás klinikai vizsgálat az RDEB-hez genetikailag korrigált autológ bőregyenértékű graftokkal (EBGraft)
Fázis I/II ex Vivo génterápiás klinikai vizsgálat RDEB-hez COL7A1 kódoló SIN retrovírus vektorral genetikailag korrigált, autológ bőrekvivalens graftokat használva
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
A recesszív disztrófiás epidermolysis bullosa (RDEB) egy súlyos, árva eredetű genetikai betegség, amely a bőr és a nyálkahártya leválásáért felelős, ami az epidermisznek az alatta lévő dermishez való tapadásának elvesztése miatt következik be. A betegséget a COL7A1 VII-es típusú kollagént (C7) kódoló mutációi okozzák, amelyek lehorgonyzó rostokat képeznek, amelyek a dermális-epidermális tapadáshoz elengedhetetlen struktúrák. A jelenlegi kezelések csak tüneti jellegűek, és nem kezelik vagy akadályozzák meg hatékonyan a bőr- és nyálkahártya-leválásokat, amelyek a létfontosságú prognózist veszélyeztető lokális és szisztémás szövődményekért felelősek.
Az EBGRAFT egy prospektív, nyílt elrendezésű nemzetközi monocentrikus fázis I/II klinikai vizsgálat. Célja 3 felnőtt, RDEB-ben szenvedő, maradék C7-szintet kifejező alany kezelése genetikailag korrigált autológ bőr-ekvivalens graftokkal.
A bőr ekvivalens a páciens keratinocitáiból és fibroblasztjaiból áll, ex vivo genetikailag korrigált biztonságos Self INactivating (SIN) retrovirális vektorral, amely a COL7A1 cDNS-t expresszálja a mindenütt jelenlévő humán EF1a promoter irányítása alatt.
Minden beteget egymás után a párizsi Necker Kórházban ültetnek be, körülbelül 300 cm2-es autológ, genetikailag korrigált bőregyenértékekkel (legfeljebb 6, egyenként 50 cm2-es grafttal).
A fő cél a SIN COL7A1 retrovirális vektorral (RV) genetikailag korrigált autológ bőrekvivalens graftok biztonságosságának értékelése RDEB-ben szenvedő felnőtteknél.
A másodlagos célok a következők:
- Az RV SIN COL7A1-gyel genetikailag korrigált autológ bőrekvivalens transzplantáció hatékonyságának értékelése RDEB-ben szenvedő felnőtteknél.
- Rekombináns VII típusú kollagén (C7) elleni immunválasz értékelése.
Ennek a klinikai vizsgálatnak értékelnie kell, hogy jól tolerálható-e ezeknek a genetikailag korrigált autológ bőrekvivalenseknek az átültetése, és hogy visszaállítják-e az átültetett területek normális dermális-epidermális tapadását. A javasolt kezelés célja az átültetett területek tartós korrekciója, amely lehetővé teszi a bőr gyógyulását és a fájdalom csökkentését. Csökkenti a viszketést, megakadályozza a hólyagok és bőrleválások kialakulását, csökkenti a fertőzések kockázatát, az ellátás időtartamát és költségét, valamint a laphámsejtes karcinómák kialakulásának kockázatát az átültetett területeken.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Várható)
Fázis
- 2. fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
-
Paris, Franciaország, 75743
- Institut Imagine Necker Hospital
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Az RDEB klinikai és molekuláris diagnózisa megerősített bi-allél COL7A1 mutációkkal
- A C7 csökkent festődése a bőrbiopszián, immunfluoreszcens mikroszkóppal (IF) mérve
- Csökkentett számú/vagy morfológiailag rendellenes horgonyzó fibrillák, amelyeket TEM igazolt
- A C7 nem kollagén-1 doménjének (NC-1) kimutatása bőrbiopszián, immunfluoreszcens mikroszkóppal (IF) és/vagy Western blot (WB) analízissel mérve
- ≥100 cm2 hólyagos és/vagy eróziós bőrterületek jelenléte, beleértve a bőrátültetésre alkalmas krónikus sebeket
- Bőrátültetési eljárások érzéstelenítésének képessége
- 18 éves korú alanyok, akik hajlandóak és képesek tájékozott beleegyezést adni
Kizárási kritériumok:
- A vizsgálatba való beiratkozást megelőző 6 hónapon belül más vizsgálati gyógyszert kaptak
- Biopsziával igazolt rosszindulatú bőrrák korábbi kórtörténete
- Immunterápia, beleértve az orális kortikoszteroidokat (prednizolon > 1 mg/ttkg) több mint egy hétig (intranazális és helyi készítmények megengedettek), vagy kemoterápia a vizsgálatba való beiratkozást követő 60 napon belül
- Ismert allergia a vizsgálati készítmény (IMP) bármely összetevőjére, beleértve a penicillint is
Tantárgyak mindkettővel:
- pozitív szérum antitestek a C7 ellen ELISA és
- pozitív IIF a só alapjához kötődő hasított bőr és/vagy
- pozitív Western blot
- Pozitív eredmények a HIV, Hepatitis BsAg, Hepatitis BcAb, Hepatitis C IgG, HTLV1&2 vagy szifilisz szerológiájában
- Klinikailag jelentős orvosi, pszichológiai vagy laboratóriumi rendellenességek, amelyek korlátozzák a vizsgálati alanynak a vizsgálati helyszín(ek)re való utazását, valamint az átültetési és nyomon követési eljárásokban való részvételét, a vizsgáló meghatározása szerint
- Megfelelő szociális támogatás hiánya
- Terhes, szoptató vagy fogamzóképes alanyok, akik nem absztinensek és nem alkalmaznak elfogadható fogamzásgátlási módszert, ha ez összhangban van az alany szokásos és preferált életmódjával, ahogy azt a vizsgáló meghatározza, a vizsgálat időtartama alatt. a próba
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Autológ, genetikailag módosított szövet-manipulált bőrgraft
A SIN RV által közvetített COL7A1 génmódosított autológ bőrekvivalens graftja
|
A SIN RV által közvetített COL7A1 génmódosított autológ bőrekvivalens graftja
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A beültetés biztonsága SIN RV-közvetített COL7A1 génmódosított autológ bőr megfelelője: mellékhatások (AE), súlyos mellékhatások (SAE), nemkívánatos reakciók (AR) és súlyos mellékhatások (SAR)
Időkeret: 12. hónap az oltás után.
|
Az elsődleges cél a SIN COL7A1 retrovirális vektorral (RV) genetikailag korrigált autológ, autológ bőrekvivalens graftok biztonságosságának értékelése RDEB-ben szenvedő felnőtteknél. Elsődleges végpontok: Nemkívánatos események (AE), súlyos mellékhatások (SAE), nemkívánatos reakciók (AR) és súlyos mellékhatások (SAR) nyilvántartása. |
12. hónap az oltás után.
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Változás a C7 fehérje expressziójában
Időkeret: 1. hónap, 3. hónap, 6. hónap, 12. hónap oltás után.
|
Az átültetett bőr bőrbiopsziás elemzése a kiindulási értékhez képest: C7 fehérje expressziója immunfluoreszcens mikroszkóppal (IF) számos specifikus antitest felhasználásával |
1. hónap, 3. hónap, 6. hónap, 12. hónap oltás után.
|
|
A rögzítőszálak számának változása
Időkeret: 1. hónap, 3. hónap, 6. hónap, 12. hónap oltás után.
|
A bőr-epidermális csomópontnál (DEJ) transzmissziós elektronmikroszkópos (TEM) segítségével megszámolják a lehorgonyzó fibrillumot (AF) bőrbiopsziákon és
|
1. hónap, 3. hónap, 6. hónap, 12. hónap oltás után.
|
|
Változás a heg minőségében: Vancouver Scar Scale (VSS)
Időkeret: 1. hónap, 2. hónap, 3. hónap, 6. hónap, 12. hónap az oltás után.
|
A hegek minőségét a Vancouver Scar Scale (VSS) segítségével mérik, és több időpontban összehasonlítják az alapvonallal.
Minimális érték=0, Maximális érték=12.
Az alacsonyabb érték jobb.
|
1. hónap, 2. hónap, 3. hónap, 6. hónap, 12. hónap az oltás után.
|
|
A hólyagszám változása az átültetett bőrön
Időkeret: 1. hónap, 2. hónap, 3. hónap, 6. hónap, 12. hónap az oltás után.
|
A hólyagképződést egy képzett bőrgyógyász figyeli és számolja, és több időpontban összehasonlítja az alapvonallal.
|
1. hónap, 2. hónap, 3. hónap, 6. hónap, 12. hónap az oltás után.
|
|
Változások az átültetett bőr klinikai megjelenésében
Időkeret: 1. hónap, 2. hónap, 3. hónap, 6. hónap, 12. hónap az oltás után.
|
Az átültetett bőrterületek klinikai megjelenését 3D fényképes rekonstrukcióval értékelik CANFIELD Vectra H1 készülékkel, és több időpontban összehasonlítják az alapvonallal.
|
1. hónap, 2. hónap, 3. hónap, 6. hónap, 12. hónap az oltás után.
|
|
Változások az átültetett bőr viszketésében
Időkeret: 1. hónap, 2. hónap, 3. hónap, 6. hónap, 12. hónap az oltás után.
|
A viszketést az 5D viszketés pontszámmal mérik, és több időpontban összehasonlítják az alapvonallal.
Minimális érték=4, Maximális érték=35.
Az alacsonyabb érték jobb.
|
1. hónap, 2. hónap, 3. hónap, 6. hónap, 12. hónap az oltás után.
|
|
Az életminőség változása: QOLEB kérdőív (életminőség az Epidermolysis Bullosa számára)
Időkeret: 1. hónap, 2. hónap, 3. hónap, 6. hónap, 12. hónap az oltás után.
|
Az életminőséget a specifikus QOLEB kérdőív (Quality of Life for Epidermolysis Bullosa) segítségével mérik, és több időpontban összehasonlítják a kiindulási értékkel. Minimális érték=0, Maximális érték=51. Az alacsonyabb érték jobb. |
1. hónap, 2. hónap, 3. hónap, 6. hónap, 12. hónap az oltás után.
|
|
Változás a birminghami epidermolízis pontszámban (BEBS)
Időkeret: 1. hónap, 2. hónap, 3. hónap, 6. hónap, 12. hónap az oltás után.
|
A betegség súlyosságának változását a Birmingham Epidermolysis Score (BEBS) fogja értékelni. A pontszámot több időpontban összehasonlítják az alapvonallal. Minimális érték=0, Maximális érték=100. Az alacsonyabb érték jobb. |
1. hónap, 2. hónap, 3. hónap, 6. hónap, 12. hónap az oltás után.
|
|
Változás az Epidermolysis Bullosa betegség aktivitásában és hegesedési indexében (EBDASI) – aktivitás
Időkeret: 1. hónap, 2. hónap, 3. hónap, 6. hónap, 12. hónap az oltás után.
|
A betegség súlyosságának változását az Epidermolysis Bullosa Disease Activity and Scarring Index (EBDASI) értékeli.
A pontszámot több időpontban összehasonlítják az alapvonallal.
Pontszám az aktivitás mérésére (minimális érték=0, maximális érték=276).
Az alacsonyabb érték jobb.
|
1. hónap, 2. hónap, 3. hónap, 6. hónap, 12. hónap az oltás után.
|
|
Változás az Epidermolysis Bullosa betegség aktivitásában és hegesedési indexében (EBDASI) – Kár
Időkeret: 1. hónap, 2. hónap, 3. hónap, 6. hónap, 12. hónap az oltás után.
|
A betegség súlyosságának változását az Epidermolysis Bullosa Disease Activity and Scarring Index (EBDASI) értékeli.
A pontszámot több időpontban összehasonlítják az alapvonallal.
Pontozás méri a sérülést (minimális érték=0, maximális érték=230).
Az alacsonyabb érték jobb.
|
1. hónap, 2. hónap, 3. hónap, 6. hónap, 12. hónap az oltás után.
|
|
Változás az Epidermolysis Bullosa kutatási eredményeinek pontozására szolgáló eszközben (iscorEB).
Időkeret: 1. hónap, 2. hónap, 3. hónap, 6. hónap, 12. hónap az oltás után.
|
A betegség súlyosságának változását az Epidermolysis Bullosa kutatási eredményeinek pontozására szolgáló eszköz (iscorEB) értékeli.
A pontszámot több időpontban összehasonlítják az alapvonallal.
Minimális érték=0, Maximális érték=120.
Az alacsonyabb érték jobb.
|
1. hónap, 2. hónap, 3. hónap, 6. hónap, 12. hónap az oltás után.
|
|
A rekombináns C7 elleni humorális immunválasz értékelése
Időkeret: 1. hónap, 6. hónap, 12. hónap oltás után.
|
Keringő anti-C7 antitestek kimutatása a páciens vérében ELISA-val és/vagy indirekt immunfluoreszcenciával (IIF) hasadt bőrön több időpontban
|
1. hónap, 6. hónap, 12. hónap oltás után.
|
|
A rekombináns C7 elleni citotoxikus immunválasz értékelése
Időkeret: 1. hónap, 6. hónap, 12. hónap oltás után.
|
A teljes hosszúságú C7-re adott T-sejtes válaszok kimutatása a páciens vérében ELISPOT vizsgálattal.
|
1. hónap, 6. hónap, 12. hónap oltás után.
|
Együttműködők és nyomozók
Publikációk és hasznos linkek
Általános kiadványok
- Gaucher S, Lwin SM, Titeux M, Abdul-Wahab A, Pironon N, Izmiryan A, Miskinyte S, Ganier C, Duchatelet S, Mellerio JE, Bourrat E, McGrath JA, Hovnanian A. EBGene trial: patient preselection outcomes for the European GENEGRAFT ex vivo phase I/II gene therapy trial for recessive dystrophic epidermolysis bullosa. Br J Dermatol. 2020 Mar;182(3):794-797. doi: 10.1111/bjd.18559. Epub 2019 Nov 27. No abstract available.
- Titeux M, Pendaries V, Zanta-Boussif MA, Decha A, Pironon N, Tonasso L, Mejia JE, Brice A, Danos O, Hovnanian A. SIN retroviral vectors expressing COL7A1 under human promoters for ex vivo gene therapy of recessive dystrophic epidermolysis bullosa. Mol Ther. 2010 Aug;18(8):1509-18. doi: 10.1038/mt.2010.91. Epub 2010 May 18.
- Hennig K, Raasch L, Kolbe C, Weidner S, Leisegang M, Uckert W, Titeux M, Hovnanian A, Kuehlcke K, Loew R. HEK293-based production platform for gamma-retroviral (self-inactivating) vectors: application for safe and efficient transfer of COL7A1 cDNA. Hum Gene Ther Clin Dev. 2014 Dec;25(4):218-28. doi: 10.1089/humc.2014.083.
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Várható)
A tanulmány befejezése (Várható)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- C12-48
- 2016-002790-35 (EudraCT szám)
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .