Ex Vivo -geeniterapian kliininen tutkimus RDEB:lle käyttämällä geneettisesti korjattuja autologisia ihoekvivalentteja siirteitä (EBGraft)
Vaihe I/II ex Vivo -geeniterapian kliininen tutkimus RDEB:lle käyttämällä autologisia ihoekvivalentteja siirteitä, jotka on geneettisesti korjattu COL7A1:tä koodaavalla SIN-retrovirusvektorilla
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Resessive Dystrophic Epidermolysis Bullosa (RDEB) on vakava orpoperäinen geneettinen sairaus, joka aiheuttaa ihon ja limakalvojen irtoamisen, joka johtuu orvaskeden kiinnittymisen vähenemisestä alla olevaan dermiin. Sairaus johtuu tyypin VII kollageenin (C7) koodaavan COL7A1:n funktionaalisista mutaatioista, jotka muodostavat ankkuroituvia kuituja, jotka ovat olennaisia rakenteita dermaalisen ja epidermaalisen kiinnittymisen kannalta. Nykyiset hoidot ovat vain oireenmukaisia eivätkä ne tehokkaasti hoita tai estä ihon ja limakalvojen irtoamista, jotka ovat vastuussa paikallisista ja systeemisistä komplikaatioista, jotka uhkaavat elintärkeää ennustetta.
EBGRAFT on tulevaisuuden avoin kansainvälinen yksikeskinen vaiheen I/II kliininen tutkimus. Sen tarkoituksena on hoitaa kolmea aikuista RDEB-potilasta, jotka ilmentävät jäännös-C7-tasoja, geneettisesti korjatuilla autologisilla ihoekvivalenttisiirteillä.
Ihoekvivalentti koostuu potilaan keratinosyyteistä ja fibroblasteista, jotka on geneettisesti korjattu ex vivo turvallisella Self INactivating (SIN) retrovirusvektorilla, joka ekspressoi COL7A1-cDNA:ta kaikkialla läsnä olevan ihmisen promoottorin EF1a ohjauksessa.
Jokainen potilas siirretään peräkkäin Neckerin sairaalassa Pariisissa käyttämällä autologisia geneettisesti korjattuja ihoekvivalentteja, joiden koko on noin 300 cm2 (enintään kuusi 50 cm2:n siirrettä).
Päätavoitteena on arvioida SIN COL7A1 -retrovirusvektorilla (RV) geneettisesti korjattujen autologisten ihovastaavien siirteiden turvallisuutta aikuisilla, joilla on RDEB.
Toissijaiset tavoitteet ovat:
- Arvioida RV SIN COL7A1:llä geneettisesti korjatun autologisen ihoekvivalentin siirron tehokkuutta aikuisilla, joilla on RDEB.
- Arvioida immuunivastetta rekombinanttityypin VII kollageenia (C7) vastaan.
Tässä kliinisessä tutkimuksessa tulee arvioida, onko näiden geneettisesti korjattujen autologisten ihovastaavien siirtäminen hyvin siedettyä ja palauttavatko ne siirrettyjen alueiden normaalin dermaalisen ja epidermaalisen kiinnittymisen. Ehdotetun hoidon tavoitteena on saada pysyvä korjaus siirretyille alueille, mikä mahdollistaa ihon paranemisen ja vähentää kipua. Sillä on potentiaalia vähentää kutinaa, estää rakkuloiden ja ihon irtoamista, vähentää infektioriskiä, hoidon kestoa ja kustannuksia sekä myös levyepiteelikarsinoomien kehittymisen riskiä siirretyillä alueilla.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Paris, Ranska, 75743
- Institut Imagine Necker Hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- RDEB:n kliininen ja molekyylidiagnoosi vahvistetuilla bi-alleelisilla COL7A1-mutaatioilla
- Vähentynyt C7:n värjäytyminen ihobiopsiassa, mitattuna immunofluoresenssimikroskopialla (IF)
- TEM:n vahvistama vähentynyt määrä/tai morfologisesti epänormaaleja kiinnittyviä fibrillejä
- C7:n ei-kollageenisen 1-domeenin (NC-1) havaitseminen ihobiopsialla, mitattuna immunofluoresenssimikroskopialla (IF) ja/tai Western blot (WB) -analyysillä
- ≥100 cm2 rakkuloituja ja/tai erosiivisia ihoalueita, mukaan lukien krooniset haavat, jotka sopivat ihonsiirtoon
- Kyky tehdä anestesia ihonsiirtotoimenpiteitä varten
- 18-vuotiaat koehenkilöt, jotka haluavat ja pystyvät antamaan tietoisen suostumuksen
Poissulkemiskriteerit:
- Muiden tutkimuslääkkeiden saajat 6 kuukauden sisällä ennen osallistumista tähän tutkimukseen
- Aiempi lääketieteellinen historia biopsialla todistetusta ihon pahanlaatuisuudesta
- Immunoterapia, mukaan lukien oraaliset kortikosteroidit (prednisoloni > 1 mg/kg) yli viikon ajan (nenänsisäiset ja paikalliset valmisteet ovat sallittuja) tai kemoterapia 60 päivän sisällä tähän tutkimukseen ilmoittautumisesta
- Tunnettu allergia jollekin tutkimuslääkkeen (IMP) aineosalle, mukaan lukien penisilliini
Aiheet molemmilla:
- positiiviset seerumin C7-vasta-aineet, jotka on vahvistettu ELISA:lla ja
- positiivinen IIF, joka sitoutuu suolahalkaistun ihon pohjaan ja/tai
- positiivinen Western blot
- Positiiviset tulokset HIV-, BsAg-hepatiitti-, BcAb-hepatiitti-, C-hepatiitti-IgG-, HTLV1&2- tai syfilis-serologiassa
- Kliinisesti merkittävät lääketieteelliset, psykologiset tai laboratoriopoikkeavuudet, jotka rajoittavat tutkittavan kykyä matkustaa tutkimuspaikalle (-alueille) ja joutua siirrettäviin ja seurantatoimenpiteisiin tutkijan määrittelemällä tavalla
- Riittävän sosiaalisen tuen puuttuminen
- Raskaana olevat, imettävät tai hedelmällisessä iässä olevat koehenkilöt, jotka eivät ole pidättyväisiä eivätkä käytä hyväksyttävää ehkäisymenetelmää, kun tämä on tutkijan määrittämän tutkittavan tavanomaisen ja suosiman elämäntavan mukaista. oikeudenkäynti
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Autologinen geneettisesti muunneltu kudosmuokattu ihosiirre
SIN RV-välitteisen COL7A1-geenimodifioidun autologisen ihoekvivalentin siirrännäinen
|
SIN RV-välitteisen COL7A1-geenimodifioidun autologisen ihoekvivalentin siirrännäinen
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Siirteen turvallisuus SIN RV-välitteinen COL7A1-geenimuunneltu autologinen ihovastine: haittatapahtumat (AE), vakavat haittatapahtumat (SAE), haittavaikutukset (AR) ja vakavat haittavaikutukset (SAR)
Aikaikkuna: Kuukausi 12 varttamisen jälkeen.
|
Ensisijaisena tavoitteena on arvioida SIN COL7A1 retrovirusvektorilla (RV) geneettisesti korjattujen autologisten autologisten ihoekvivalenttien turvallisuutta aikuisilla, joilla on RDEB. Ensisijaiset päätepisteet: Haittatapahtumien (AE), vakavien haittatapahtumien (SAE), haittavaikutusten (AR) ja vakavien haittavaikutusten (SAR) tietue. |
Kuukausi 12 varttamisen jälkeen.
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos C7-proteiinin ilmentymisessä
Aikaikkuna: Kuukausi 1, kuukausi 3, kuukausi 6, kuukausi 12 varttamisen jälkeen.
|
Siirretyn ihon ihobiopsia-analyysi verrattuna lähtötilanteeseen: C7-proteiinin ilmentäminen immunofluoresenssimikroskopialla (IF) käyttämällä useita spesifisiä vasta-aineita |
Kuukausi 1, kuukausi 3, kuukausi 6, kuukausi 12 varttamisen jälkeen.
|
|
Muutos ankkurointifibrillien lukumäärässä
Aikaikkuna: Kuukausi 1, kuukausi 3, kuukausi 6, kuukausi 12 varttamisen jälkeen.
|
Ihon ja epidermaalisen liitoskohdan (DEJ) ankkuroivien fibrillien (AF) laskenta transmissioelektronimikroskoopilla (TEM) suoritetaan ihobiopsioista ja
|
Kuukausi 1, kuukausi 3, kuukausi 6, kuukausi 12 varttamisen jälkeen.
|
|
Muutos arven laadussa: Vancouver Scar Scale (VSS)
Aikaikkuna: Kuukausi 1, kuukausi 2, kuukausi 3, kuukausi 6, kuukausi 12 varttamisen jälkeen.
|
Arpien laatu mitataan Vancouver Scar Scale (VSS) -skaalalla ja sitä verrataan perusviivaan useissa aikapisteissä.
Minimiarvo = 0, enimmäisarvo = 12.
Pienempi arvo on parempi.
|
Kuukausi 1, kuukausi 2, kuukausi 3, kuukausi 6, kuukausi 12 varttamisen jälkeen.
|
|
Muutokset rakkuloiden lukumäärässä siirretyn ihon yli
Aikaikkuna: Kuukausi 1, kuukausi 2, kuukausi 3, kuukausi 6, kuukausi 12 varttamisen jälkeen.
|
Ammattitaitoinen ihotautilääkäri tarkkailee ja laskee rakkuloiden muodostumista ja vertaa sitä lähtötasoon useissa aikapisteissä.
|
Kuukausi 1, kuukausi 2, kuukausi 3, kuukausi 6, kuukausi 12 varttamisen jälkeen.
|
|
Muutokset siirretyn ihon kliinisessä ulkonäössä
Aikaikkuna: Kuukausi 1, kuukausi 2, kuukausi 3, kuukausi 6, kuukausi 12 varttamisen jälkeen.
|
Siirrettyjen ihoalueiden kliininen ulkonäkö arvioidaan 3D-valokuvarekonstruktiolla CANFIELD Vectra H1 -laitteella ja sitä verrataan lähtötilanteeseen useissa aikapisteissä.
|
Kuukausi 1, kuukausi 2, kuukausi 3, kuukausi 6, kuukausi 12 varttamisen jälkeen.
|
|
Muutokset siirretyn ihon kutinassa
Aikaikkuna: Kuukausi 1, kuukausi 2, kuukausi 3, kuukausi 6, kuukausi 12 varttamisen jälkeen.
|
Kutina mitataan 5D-kutinapistemäärällä ja sitä verrataan lähtötasoon useissa aikapisteissä.
Minimiarvo = 4, enimmäisarvo = 35.
Pienempi arvo on parempi.
|
Kuukausi 1, kuukausi 2, kuukausi 3, kuukausi 6, kuukausi 12 varttamisen jälkeen.
|
|
Elämänlaadun muutos: QOLEB-kysely (Quality of Life for Epidermolysis Bullosa)
Aikaikkuna: Kuukausi 1, kuukausi 2, kuukausi 3, kuukausi 6, kuukausi 12 varttamisen jälkeen.
|
Elämänlaatua mitataan käyttämällä erityistä QOLEB-kyselylomaketta (Quality of Life for Epidermolysis Bullosa) ja sitä verrataan lähtötasoon useissa aikapisteissä. Minimiarvo = 0, enimmäisarvo = 51. Pienempi arvo on parempi. |
Kuukausi 1, kuukausi 2, kuukausi 3, kuukausi 6, kuukausi 12 varttamisen jälkeen.
|
|
Muutos Birminghamin epidermolyysipisteissä (BEBS)
Aikaikkuna: Kuukausi 1, kuukausi 2, kuukausi 3, kuukausi 6, kuukausi 12 varttamisen jälkeen.
|
Muutos sairauden vaikeudessa arvioidaan Birmingham Epidermolysis Score (BEBS) -testillä. Pisteitä verrataan perusviivaan useissa aikapisteissä. Minimiarvo = 0, enimmäisarvo = 100. Pienempi arvo on parempi. |
Kuukausi 1, kuukausi 2, kuukausi 3, kuukausi 6, kuukausi 12 varttamisen jälkeen.
|
|
Muutos epidermolyysibullosa-taudin aktiivisuudessa ja arpeutumisindeksissä (EBDASI) – aktiivisuus
Aikaikkuna: Kuukausi 1, kuukausi 2, kuukausi 3, kuukausi 6, kuukausi 12 varttamisen jälkeen.
|
Taudin vakavuuden muutos arvioidaan Epidermolysis Bullosa Disease Activity and Scarring Index (EBDASI) -indeksillä.
Pisteitä verrataan perusviivaan useissa aikapisteissä.
Pisteet mittaavat aktiivisuutta (minimiarvo = 0, maksimiarvo = 276).
Pienempi arvo on parempi.
|
Kuukausi 1, kuukausi 2, kuukausi 3, kuukausi 6, kuukausi 12 varttamisen jälkeen.
|
|
Muutos Epidermolysis Bullosa Disease Disease -aktiivisuudessa ja arpeutumisindeksissä (EBDASI) – vauriot
Aikaikkuna: Kuukausi 1, kuukausi 2, kuukausi 3, kuukausi 6, kuukausi 12 varttamisen jälkeen.
|
Taudin vakavuuden muutos arvioidaan Epidermolysis Bullosa Disease Activity and Scarring Index (EBDASI) -indeksillä.
Pisteitä verrataan perusviivaan useissa aikapisteissä.
Pisteet mittaavat vahinkoa (minimiarvo = 0, maksimiarvo = 230).
Pienempi arvo on parempi.
|
Kuukausi 1, kuukausi 2, kuukausi 3, kuukausi 6, kuukausi 12 varttamisen jälkeen.
|
|
Epidermolysis Bullosan tutkimuksen kliinisten tulosten pisteytyksen instrumentin muutos (iscorEB).
Aikaikkuna: Kuukausi 1, kuukausi 2, kuukausi 3, kuukausi 6, kuukausi 12 varttamisen jälkeen.
|
Muutos sairauden vaikeusasteessa arvioidaan Epidermolysis Bullosan tutkimuksen kliinisten tulosten pisteytysinstrumentilla (iscorEB).
Pisteitä verrataan perusviivaan useissa aikapisteissä.
Minimiarvo = 0, enimmäisarvo = 120.
Pienempi arvo on parempi.
|
Kuukausi 1, kuukausi 2, kuukausi 3, kuukausi 6, kuukausi 12 varttamisen jälkeen.
|
|
Humoraalisen immuunivasteen arviointi rekombinantti-C7:tä vastaan
Aikaikkuna: Kuukausi 1, kuukausi 6, kuukausi 12 varttamisen jälkeen.
|
Potilaan veressä kiertävien anti-C7-vasta-aineiden havaitseminen ELISA:lla ja/tai epäsuoralla immunofluoresenssilla (IIF) halkaistun ihon kohdalla useissa aikapisteissä
|
Kuukausi 1, kuukausi 6, kuukausi 12 varttamisen jälkeen.
|
|
Sytotoksisen immuunivasteen arviointi rekombinantti-C7:tä vastaan
Aikaikkuna: Kuukausi 1, kuukausi 6, kuukausi 12 varttamisen jälkeen.
|
T-soluvasteiden havaitseminen täyspitkään C7:n potilaan veressä ELISPOT-määrityksellä.
|
Kuukausi 1, kuukausi 6, kuukausi 12 varttamisen jälkeen.
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Gaucher S, Lwin SM, Titeux M, Abdul-Wahab A, Pironon N, Izmiryan A, Miskinyte S, Ganier C, Duchatelet S, Mellerio JE, Bourrat E, McGrath JA, Hovnanian A. EBGene trial: patient preselection outcomes for the European GENEGRAFT ex vivo phase I/II gene therapy trial for recessive dystrophic epidermolysis bullosa. Br J Dermatol. 2020 Mar;182(3):794-797. doi: 10.1111/bjd.18559. Epub 2019 Nov 27. No abstract available.
- Titeux M, Pendaries V, Zanta-Boussif MA, Decha A, Pironon N, Tonasso L, Mejia JE, Brice A, Danos O, Hovnanian A. SIN retroviral vectors expressing COL7A1 under human promoters for ex vivo gene therapy of recessive dystrophic epidermolysis bullosa. Mol Ther. 2010 Aug;18(8):1509-18. doi: 10.1038/mt.2010.91. Epub 2010 May 18.
- Hennig K, Raasch L, Kolbe C, Weidner S, Leisegang M, Uckert W, Titeux M, Hovnanian A, Kuehlcke K, Loew R. HEK293-based production platform for gamma-retroviral (self-inactivating) vectors: application for safe and efficient transfer of COL7A1 cDNA. Hum Gene Ther Clin Dev. 2014 Dec;25(4):218-28. doi: 10.1089/humc.2014.083.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- C12-48
- 2016-002790-35 (EudraCT-numero)
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .