Pf용 TES Artemether-lumefantrine 및 Pv용 Chloroquine(CQ) (TES)

1. 배경 필리핀은 2002년 항말라리아제 정책을 1차 치료제로 CQ+ Sulphadoxine-pyrimethamine(SP), 2차 치료제로 artemether-lumefantrine으로 전환하였다. 보건부(DOH)는 아르테메테르-루메판트린(AL) 조합을 2차 약제로 사용하도록 규정했으며, 1차 약제로 만들기 전에 그 효능에 대한 추가 연구가 완료될 때까지 확인된 열대열열병 치료에만 사용을 제한했습니다. 라인 트리트먼트. 결과적으로 AL은 2009년 개정된 약물 정책에서 열대열 말라리아에 대한 1차 약물이 되었습니다. 지난 6년(2002-2007) 동안 DOH는 국가의 고풍병 지역에서 AL 사용을 채택하고 3개의 센티넬 사이트(칼링가-이사벨라, 팔라완 및 여러 민다나오 지방)에서 치료 효능 연구(TES)를 수행했습니다. -100% 효능. 반면, CQ+SP는 가변성과 감소하는 효능을 보였으며 결과는 70%-95%(CARAGA 지역) 범위였습니다. Sultan Kudarat 지방에서 2006-2007년 결과는 열대열 말라리아에 대한 CQ+SP의 90% 효능과 AL의 96% 효능을 보여주었습니다.

   2018년 약물 정책에서 클로로퀸은 P. vivax(Pv) 말라리아의 1차 치료제로 아르테메테르-루메판트린으로 대체되었으며, 프리마퀸은 항재발 약물로 사용되었습니다. falciparum 말라리아에 대한 1차 선택 약물로서 AL의 마지막 TES는 2017년에 만들어졌으며 AL이 단순 원충 말라리아에 대한 치료제로 평가되는 것은 이번이 처음입니다. 알려진 약물 내성 관련 유전자의 분자 분석을 통한 항말라리아 약물 효능의 모니터링은 또한 보완적인 정보를 제공할 수 있습니다. 필리핀 TES 샘플의 CQ, SP 및 아르테미시닌(Pf의 경우 pfcrt, pfdhps, pfdhfr, pfmdr1, Kelch13 및 Pv의 경우 pvcrt, pvmdr, pvdhps, pvdhfr)에 대한 약물 저항성 마커의 이전 분석에서 유전자형의 변이가 밝혀졌습니다. TES 임상 결과에. 이러한 정보는 약물 내성에 대한 중요한 모니터링 외에도 말라리아 제거 후 상태 동안 기생충 혈통을 결정하는 데 향후 사용되는 관련 기본 정보입니다.

   이 연구의 결과는 필리핀 보건부가 합병증이 없는 열대열원충 및 P. vivax 말라리아에 대한 현재 내국민 치료 지침을 평가하고 필요한 경우 정책을 업데이트하는 데 사용될 것입니다.

2. 목적 이 연구의 일반적인 목적은 필리핀에서 복잡하지 않은 P. falciparum 감염 및 P. vivax 감염의 치료를 위한 치료 효능 및 안전성 artemether-lumefantrine을 평가하는 것입니다.

   주요 목표는 다음과 같습니다.

   조기 치료 실패(ETF), 후기 임상 실패(LTF) 환자의 비율을 결정하여 합병증이 없는 열대열 말라리아를 앓고 있는 > 6개월에서 59세 사이의 환자에서 아르테메테르-루메판트린(AL)의 임상 및 기생충학적 효능을 측정하기 위해 ), LPF(Late Parasitological Failure) 또는 ACPR(Adequate Clinical and Parasitological Response)을 유효성 지표로 사용; 조기 치료 실패(ETF), 후기 임상 실패(LTF), 후기 기생충학적 실패 환자의 비율을 결정하여 합병증이 없는 원충 말라리아를 앓고 있는 6개월 초과에서 59세 사이의 환자에서 클로로퀸의 임상 및 기생충학적 효능을 측정하기 위해 (LPF), 또는 효능 지표로서 적절한 임상 및 기생충학적 반응(ACPR); PCR(Polymerase Chain Reaction) 분석을 통해 재발을 새로운 감염과 구별하기 위해;

   보조 목표는 다음과 같습니다.

   부작용의 발생률을 평가하기 위해 보건부가 현재 국가 항말라리아 치료 지침의 업데이트 필요성에 대해 정보에 입각한 결정을 내릴 수 있도록 권장 사항을 공식화합니다.

   탐색 목표:

   아르테메테르-루메판트린 및 클로로퀸 내성에 대한 분자 마커의 다형성을 결정합니다.

3. 조사 계획 3.1. 연구 설계 이 감시 연구의 설계는 합병증이 없는 열대열 말라리아 및 삼생충 말라리아에 대해 직접 관찰된 치료에 대한 임상 및 기생충학적 반응에 대한 단일군 전향적 평가입니다. 연구 포함 기준을 충족하는 합병증이 없는 말라리아 환자는 등록되고 AL로 현장에서 치료되며 열대열 말라리아에 걸린 경우 28일 동안 모니터링되고 vivax 말라리아에 걸린 경우 클로로퀸으로 34일 동안 모니터링됩니다. 후속 조치는 고정된 일정의 검진 방문과 해당 임상 및 실험실 검사로 구성됩니다. 연구 환자는 이러한 평가 결과에 따라 치료 실패(조기 또는 후기) 또는 적절한 응답자로 분류됩니다. 추적 기간 동안 치료 실패를 경험한 환자의 비율은 연구 약물(들)의 효능을 추정하는 데 사용될 것입니다. PCR(Polymerase Chain Reaction) 분석은 치료 실패로 인한 진정한 재발과 재감염 에피소드를 구별하는 데 도움이 됩니다.

   3.2. 연구 장소 연구 장소는 팔라완의 선정된 지방자치단체의 Rural Health Unit에서 수행될 것입니다. 사이트 선택에 영향을 미치는 몇 가지 요소는 다음과 같습니다. 감시 연구에 참여하고 실험실 공간 작업을 지원하기 위해 선택된 의료 시설 직원의 의지 및 가용성; 매주 후속 조치를 위해 환자가 의료 시설에 접근할 수 있도록 합니다. MHO(Municipality Health Officer), 간호사 및 훈련된 의료 기술자가 연구 수행 및 보안을 담당할 수 있습니다.

   3.3. 연구 시기 및 기간 연구는 2019년 9월부터 2020년 9월까지 실시됩니다.

   3.4. 연구 모집단 연구 모집단은 6개월 초과에서 59세 사이의 환자로 구성되며, 합병증이 없는 열대열 및 말라리아로 진단되어 연구 건강 클리닉에 참석하고 부모 또는 법적 보호자가 연구 포함 및 아동의 적절한 동의. 이 국가에서 성년인 18세인 모든 성인 환자는 참여 동의서에 서명합니다. 부모 또는 보호자는 18세 미만의 어린이를 대신하여 정보에 입각한 동의를 제공합니다. 12세에서 17세 사이의 어린이는 정보에 입각한 동의서에 서명하여 참여에 동의해야 합니다.

   3.5. 포함 기준 생후 6개월 이상 ~ 59세;

   P. falciparum 또는 P. vivax의 단일 감염, 기생충혈증:

   - P. falciparum: μl당 1000-100 000 무성 형태; P. vivax: µl당 ≥ 250 겨드랑이 온도 ≥37.5 °C 또는 구강/직장 온도 ≥38 °C; 약물을 삼키는 능력; 연구 기간 동안 연구 프로토콜을 준수하고 연구 방문 일정을 준수할 수 있는 능력 및 의지; 18세 미만 아동의 경우 환자 또는 부모나 법적 보호자의 사전 동의 12~17세 미성년 참가자의 정보에 입각한 동의 가임 여성과 18세 미만인 경우 부모 또는 보호자의 임신 검사 동의서.

   3.6. 제외 기준 세계보건기구(WHO) 정의에 따른 5세 미만 아동의 일반적인 위험 징후 또는 심각하고 복잡한 열대열 말라리아의 다른 징후 존재; 심각한 영양실조 상태의 혼합형 변형체 종은 현미경으로 검출됨; 중증 영양실조(신장 대비 체중이 -3 표준 편차 미만이거나 국립보건통계센터(NCHS)/WHO 표준화 기준값 중앙값의 70% 미만이거나 대칭 부종이 있는 아동으로 정의됨) 적어도 발을 포함하거나 상완 중간 둘레(MUAC)가 110mm 미만인 사람); 말라리아 이외의 질병(홍역, 급성 하기도 감염, 탈수를 동반한 심한 설사 등) 또는 기타 알려진 기저 만성 또는 중증 질병(예: 심장, 신장, 간 질환, HIV/AIDS); 항말라리아 약동학을 방해할 수 있는 일반 약물; 대체 치료로 테스트되거나 사용되는 약물에 대한 과민 반응 또는 금기 사항의 병력; 긍정적인 임신 테스트 또는 모유 수유; 임신 테스트를 할 수 없거나 할 의사가 없거나 여성 또는 가임 연령에 대한 피임법을 사용하고 성생활을 하는 사람.

   3.7. 후속 조치 상실 후속 조치 상실은 방문 48시간 이내에 모든 합당한 노력에도 불구하고 예약된 방문에 참석하지 않는 등록된 환자를 찾을 수 없을 때 발생합니다. 이 환자들에게는 치료 결과가 지정되지 않습니다. 이러한 환자는 후속 조치 실패로 분류되고 프로토콜별 분석에서 제외됩니다. 후속 조치를 취하지 못했지만 열원충 참가자의 경우 28일 이전에, 삼일열충 참가자의 경우 34일 이전에 연구 현장에 돌아온 환자는 외면당하지 않으며 검사를 위해 다시 방문하도록 권장됩니다. 최대 방문. 그럼에도 불구하고 이 환자들은 추적관찰 상실로 분류될 것입니다. 특히 연구 약물 투여 중이나 투여 후에도 연구 장소로 돌아오지 못하는 환자의 후속 방문 일정을 잡기 위해 모든 노력을 기울여야 합니다.

   3.8. 환자 중단 또는 프로토콜 위반 철회로 분류된 다음 기준 중 하나를 충족하는 연구 환자.

   동의 철회 환자는 연구 기관의 후속 조치 또는 치료에 대한 편견 없이 언제든지 동의를 철회할 수 있습니다.

   다음 중 하나로 인해 치료를 완료하지 못함:

   치료의 지속적인 구토. 연구 약물을 두 번 토하는 환자는 연구에서 제외되고 구조 치료가 제공됩니다.

   첫 3일 동안 예정된 방문에 불참; 치료의 전체 과정이 완료되기 전에 치료를 종료해야 하는 심각한 부작용. 임상시험의 철회를 권고하는 그러한 성격 또는 강도의 유해 사례로 인해 안전상의 이유로 환자를 철회해야 한다고 주임 시험자가 결정하는 경우 환자는 연구에서 중단될 수 있습니다. 이 경우 이상반응 및 대증적 치료에 관한 정보를 증례기록서(CRF)에 기록하여야 한다. 이상반응이 심각한 경우, 시험책임자는 즉시 의뢰자 또는 피지명인에게 알려야 하며 안전 섹션에 설명된 보고 절차를 따라야 합니다.

   등록 위반 0일째 심각한 말라리아; 포함 기준을 충족하지 않는 환자의 잘못된 포함.

   자발적 프로토콜 위반 항말라리아제(또는 항말라리아 활성이 있는 항생제)의 자체 또는 제3자 투여(별표 2 참조)

   비자발적 프로토콜 위반 0일에 발생한 심각한 말라리아 치료 결과의 명확한 분류를 방해하는 수반되는 질병의 추적 관찰 동안 발생 추적 관찰 동안 다른 말라리아 종의 발견 포함을 충족하지 않는 환자의 잘못된 포함 기준 실험실 오류(기생충혈증)로 인한 환자의 오분류로 인해 구조 치료가 시행됨

   그럼에도 불구하고 철회된 환자는 열대열원충의 경우 28일까지, 삼일열충의 경우 34일까지 또는 가능한 경우 회복될 때까지 추적 관찰됩니다. 그러나 치료 결과는 이러한 환자에게 할당되지 않으며 프로토콜별 분석에서 제외됩니다. 중단 또는 프로토콜 위반 사유는 항상 CRF에 기록됩니다.

4. 치료 4.1. 말라리아 치료제 P. falciparum: 아르테메테르-루메판트린을 체중에 따라 3일 동안 투여합니다(0일, 1일 및 2일). 올바른 약물 용량은 투여 차트를 사용하여 결정됩니다(국내 치료 지침에 따라 세부 사항은 부록 3에 제공됨). Primaquine 0.75 mg/kg 체중 단일 용량이 3일에 제공됩니다(국가 치료 지침에 따라 세부 사항은 부록 3에 제공됨).

   P. vivax: Chloroquine은 체중에 따라 총 용량 25mg base/kg을 3일에 걸쳐 투여합니다(0일에 10mg base/kg, 1일에 10mg base/kg, 2일에 5mg base/kg). 28일 동안 보류됩니다. 28일째 후속 조치 후에 14일 동안 하루에 0.25mg 기본/kg으로 제공됩니다.

   구조 치료를 위한 퀴닌, 독시사이클린, 테트라사이클린, 클린다마이신 및 프리마퀸(정제당 15mg 베이스) 및 기타 말라리아 치료제는 보건부에서 조달합니다.

   구조 치료를 포함한 모든 약물 용량은 시 보건관 및 공중 보건 간호사 및/또는 주임 조사관이 지정한 프로젝트 직원 간호사의 감독하에 투여됩니다. 연구 환자는 부작용 또는 구토에 대해 약물 투여 후 30분 동안 관찰될 것입니다. 이 관찰 기간 동안 구토를 하는 모든 환자는 동일한 용량의 약물로 후퇴하고 추가로 30분 동안 관찰합니다. 환자가 다시 토하면 환자는 물러나 구조 요법을 받게 됩니다. 연구 환자는 각 투약일에 시골 보건소(RHU)로 돌아가야 합니다.

   4.2. 병용 치료 및 금지 약물 38 °C 이상의 열 치료는 파라세타몰 또는 아세트아미노펜으로 허용됩니다. 부모/보호자는 5세 미만의 어린이를 위해 미지근한 스펀지 사용에 대해 교육을 받습니다.

   항말라리아제를 사용한 이전 치료는 제외 기준으로 간주되지 않습니다. 그러나 후속 조치 중에 말라리아 이외의 감염이 항말라리아 활성이 있는 약물 투여를 필요로 하는 경우 환자는 연구에서 제외됩니다. 눈 연고로 테트라사이클린을 투여한 환자는 제외되지 않습니다(부록 2 참조). 마찬가지로, 환자가 자가 투약을 하거나 항말라리아제 또는 항말라리아 활성이 있는 항생제를 제3자가 투여한 경우 연구에서 제외됩니다.

   치료가 필요한 부작용은 시 보건 담당관이 확인하고 치료하며 사건 발생 후 24시간 이내에 주임 조사자에게 알립니다. 연구 약물과 관련된 부작용을 치료하기 위해 투여된 약물을 포함하여 연구 과정 동안 추가 약물에 대한 임상 적응증이 있는 경우 약물 이름, 용량, 투여 날짜 및 시간을 기록해야 합니다. CRF.

   4.3. 구조치료 환자가 2번 구토를 하면 퀴닌 10mg/kg bw를 8시간 간격으로 2~3일간 비경구 투여한 후 내복약을 견딜 수 있을 때 3일간 AL을 투여하고, 연구에서 철회됩니다.

   중증 Pf 또는 Pv 말라리아 징후의 경우, 연구 환자는 입원하여 2-3일 동안 8시간마다 10mg/kg bw의 Quinine으로 비경구 요법을 받은 후 3일 동안 AL 및 관련 보조 치료를 받습니다.

   환자가 치료 실패 기준 중 하나를 충족하면 7일 동안 8시간마다 10mg/kg bw의 경구용 Quinine을 테트라사이클린(7일 동안 4회 250mg), 클린다마이신(10mg 현재 국가 권장 사항에 따라 Pf 환자 및 Pv 환자의 경우 14일 동안 + Primaquine + Pv 환자의 경우 doxycycline(7일 동안 하루에 한 번 /kg/kg) 또는 독시사이클린(7일 동안 하루에 한 번). 환자가 다른 말라리아 종에 다시 감염되면 현재 국가 권장 사항에 따라 치료를 받게 됩니다.

5. 평가 기준 연구의 유효한 종료점은 치료 실패, 치료 실패 및 추적 관찰 손실 없이 추적 기간의 완료 및 연구 중단(자발적 또는 비자발적, 자발적 또는 비자발적 프로토콜 위반)을 포함합니다. 항상 연구 환자의 복지가 해당 환자가 연구에 지속적으로 참여하는 것보다 우선할 것입니다.

   5.1. 효능 및 안전성 평가 5.1.1. 치료 결과의 분류 치료 결과의 분류는 WHO의 최신 지침에 따른 항말라리아 치료의 기생충학적 및 임상적 결과 평가를 기반으로 합니다. 따라서 모든 환자는 부록 4에 정의된 대로 조기 치료 실패, 후기 임상 실패, 후기 기생충 실패 또는 적절한 임상 및 기생충 반응으로 분류됩니다.

   기생충 치료가 항말라리아 요법의 목표이므로 치료 실패를 나타내는 모든 연구 대상자는 구조 치료로 치료하고 추가 추적에서 제외됩니다.

   5.2. 임상 평가

   임상 평가는 다음 매개 변수를 사용하여 모든 환자에서 수행됩니다.

   5.2.1. 신체 검사 표준 신체 검사는 기준선(투약 전 0일)과 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28일에 수행됩니다. 전체 의료 기록, 인구 통계, 연락처 주소의 위치 및 세부 정보는 기준선에서 가져옵니다.

   5.2.2. 체중 측정 및 부종의 존재 체중은 0일에 기록됩니다. 체중은 솔터 저울 또는 환자의 속옷만 가지고 적절하게 보정된 어린 아이들의 체중을 측정하기 위한 기타 걸이 저울에서 가장 가까운 kg까지 측정됩니다. 스크리닝 중량은 영양 상태에 대한 포함/제외를 충족하고 투여할 용량(정제 수)을 계산하는 데 사용됩니다. 저울의 신뢰성은 연구가 시작되기 전에 알려진 표준 무게를 사용하여 검증되고 정기적으로 확인됩니다.

   MUAC는 왼쪽 팔, 팔꿈치와 어깨 사이의 중간 지점에서 측정되며 가장 가까운 0.2cm까지 기록됩니다. 부종은 두 발의 등 부분에 3초 동안 엄지 손가락 압력으로 평가됩니다.

   5.2.3. 체온의 측정은 1, 2, 3, 7, 14, 21 및 28일뿐만 아니라 기준선(투약 전 0일)에 수행됩니다. 온도는 정확도가 0.1°C인 온도계를 사용하여 측정됩니다. 온도는 임상적으로 지시된 대로 추가로 측정됩니다. 결과가 <36.0°C이면 측정이 반복됩니다.

   온도 측정 기술 및 온도계의 품질은 연구 시작 전에 알려진 온도의 수조에서 정기적으로 테스트하고 연구 중에 정기적으로 테스트해야 합니다.

   5.2.4. 현미경 혈액 검사 각 환자로부터 한 쌍의 Giemsa-stained 두껍고 얇은 혈액 필름을 얻고 1000x 배율로 검사하여 기생충 종을 식별하고 선별 0일에 기생충 혈증 수준을 결정하여 포함/제외 기준을 확인합니다. 1, 2, 3, 7, 14, 21 및 28일 또는 환자가 자발적으로 복귀하여 기생충학적 재평가가 필요한 경우 다른 날에 두껍고 얇은 혈액 도말을 검사합니다. 표본에는 익명으로 라벨이 지정됩니다(연구 번호, 추적 날짜, 촬영 날짜). 다른 한 쌍의 혈액도말은 백업 혈액도말로 별도의 상자에 보관됩니다. 환자의 연구 번호, 추적 날짜 및 날짜는 슬라이드의 반투명 가장자리에 기록됩니다.

   두 번째 혈액 도말 검사(0일, 1일, 2일, 3일, 7일, 14일, 21일 및 28일)는 설정된 백혈구 수(일반적으로 200) 핸드 집계 카운터 포함. 필드가 시작되면 완료될 때까지 계산해야 합니다. 따라서 최종 백혈구 수가 정확히 200개가 되는 경우는 드뭅니다. 200개의 백혈구에 도달하기 전에 500개 이상의 기생충이 계산된 경우 마지막 필드의 판독이 완료된 후 계산이 중지됩니다. 혈액 μl당 무성 기생충의 수로 표현되는 기생충 밀도는 무성 기생충의 수를 계산된 백혈구 수로 나눈 다음 가정된 백혈구 밀도(일반적으로 μl당 6000)를 곱하여 계산됩니다.

   동일한 기술을 사용하여 각각의 후속 혈액 도막에서 기생충 수를 설정합니다. 후속 도말 검사에서 무성 기생충의 수가 백혈구 200개당 100개 미만인 경우 최소 500개의 백혈구에 대해 계수를 수행합니다(즉, 500번째 백혈구가 계수되는 필드가 완료될 때까지).

   5.2.5. 말라리아 기생충의 유전형 분석 새로 획득한 감염(다른 기생충 계통)에서 재발(동일한 기생충 계통)을 구별하기 위해 말라리아 기생충 유전자 msp1, msp2 및 glurp에 의해 표시되는 광범위한 유전적 다양성을 기반으로 유전형 분석을 수행합니다. . 사전 및 사후 기생충 변종의 유전자형 프로필을 비교합니다.

   5.2.6. 임신 테스트 월경을 하고 성생활을 하는 여성으로 정의되는 가임기(12세 이상)의 여성 환자는 항말라리아제 이름 때문에 연구에 등록하기 전에 소변 임신 테스트를 받도록 요청받을 것입니다. 또는 약물 조합은 임신 초기에 금기입니다. 그들은 또한 28일째 또는 연구에서 조기에 철회할 때 소변 임신 테스트를 받도록 요청받을 것입니다.

   5.2.7. 혈액학적 평가 헤모글로빈은 Pf 연구에 등록된 환자 중 0일, 3일, 7일, 14일(선택 사항) 후속 조치 및 0일, 3일, 7일, 14일(선택 사항), 28일에 결정됩니다. , 등록된 Pv 환자 중 31일 및 34일에 Hemocue 방법을 사용하여 손가락으로 채혈한 혈액 샘플에서 60ul가 필요합니다.

   5.3. 안전성 평가 유해 사례 및 심각한 유해 사례의 특성 및 발생률을 기록하여 안전성을 평가할 것입니다. 불리한 사건은 직접적인 질문에 의해 평가될 것입니다. 유해 사례는 의약품과 관련이 있는지 여부와 관계없이 의약품 사용과 함께 발생하거나 악화되는 바람직하지 않은 의도하지 않은 징후, 증상, 증후군 또는 질병으로 정의됩니다. 모든 부작용은 사례 보고서 양식에 기록되어야 합니다.

6. 연구 평가 6.1. 선별 및 등록 절차 선별 과정에서 기본 등록 기준(나이, 발열 또는 발열 병력, 말라리아 증상 유무, 중증 말라리아 징후 부재, 심각한 영양실조 부재, 임신 등)을 충족하는 모든 환자에게 연속 선별 번호 및 임상 직원에 의해 더 심도 있는 평가. 말라리아 이외의 열성 질환의 존재 또는 초기 징후를 감지하기 위해 특별한 주의를 기울여야 합니다. 이는 평가에서 환자를 제외해야 할 수 있기 때문입니다. 소아 인구 중에서 가장 빈번한 교란 상태는 하기도 감염입니다. 빠른 호흡과 함께 기침 또는 호흡 곤란은 이러한 상태로 고통받는 환자를 식별하고 제외하기 위한 지표입니다. 빠른 호흡은 호흡 빈도가 12개월 미만의 유아의 경우 >50/분, 12-59개월 어린이의 경우 >40/분으로 정의됩니다. 비교적 흔한 다른 열성 질환은 중이염, 편도선염, 홍역 및 농양입니다. 이러한 조건을 가진 환자는 등록되지 않지만 말라리아(기생충혈증이 있는 경우)와 다른 감염에 대해 적절한 치료를 받아야 합니다. 환자는 Rural Health Unit에서 선별 및 등록되며 후속 방문을 위해 다시 방문해야 합니다.

   6.2. 후속 절차 모든 등록 기준을 충족하는 환자는 개인 식별 번호를 부여받으며 연구에 대해 충분히 설명하고 사전 동의를 제공한 후에만 치료를 받습니다. 연구에 참여하지 않기로 결정한 피험자는 평소와 같이 보건 시설 직원이 검사하고 치료할 것입니다. 그들은 보건부가 정한 치료 기준에 따라 치료를 받고 후속 조치를 받게 됩니다.

   환자가 등록되고 약물의 첫 용량을 받는 날을 "0일"로 지정한다. 모든 항 말라리아 치료는 감독하에 연구 팀원이 제공합니다. 등록된 환자는 치료 후 약을 토하지 않도록 최소 30분 동안 관찰됩니다. 치료 30분 이내에 구토가 발생하면 전체 치료 용량을 반복합니다. 해열제와 같은 보조 치료가 필요할 수 있으며 연구 팀이 환자에게 제공하고 CRF에 문서화합니다. 지속적인 구토가 있는 환자(즉, 1회 반복 용량 이상 필요)은 연구에서 제외되며 적절한 관리를 위해 즉시 보건 시설 직원에게 의뢰됩니다.

7. 데이터 관리 수석 조사자는 연구 프로토콜이 전체적으로 엄격하게 준수되고 모든 데이터가 CRF에 올바르게 수집 및 기록되도록 합니다. 실험실 및 임상 데이터는 연구용으로 설계된 CRF에 매일 기록됩니다. 원본 문서에서 파생된 데이터는 원본 문서와 일치하거나 불일치를 설명해야 합니다. CRF에 대한 모든 변경 또는 수정 사항은 날짜와 설명이 있어야 하며 원래 항목을 가리지 않아야 합니다. 모든 CRF는 완전성을 위해 검사됩니다.

   연구가 완료된 후 데이터는 이중 독립 데이터 입력을 사용하여 데이터베이스에 입력됩니다. 데이터는 국가 데이터 법률에 따라 기밀을 유지하는 컴퓨터 데이터베이스에 저장됩니다.

   연구책임자는 모든 선별 양식, CRF 및 완성된 피험자 식별 코드 목록을 안전한 장소에 보관할 책임이 있습니다.

8. 통계적 방법 8.1. 최소 샘플 크기 0-5% 영역에서 AL에 대한 치료 실패, 5%가 약물의 예상 치료 실패율로 선택되었습니다. 95%의 신뢰 수준과 약 10%의 정확도로 18명의 환자가 필요합니다. 28일의 추적 기간 동안 추적 손실과 중단을 허용하기 위해 20% 증가하면 22명의 환자가 포함되어야 합니다. 그러나 샘플이 대표성을 갖기 위해서는 최소 50명의 P. falciparum 및 50명의 P.vivax 환자가 포함되어야 하며 P. falciparum 및 P. vivax 모두에 대해 최대 75명의 환자가 등록됩니다.

   8.2. 데이터 분석 미국의 Epidemiology-information(EPI-INFO) 6.0 소프트웨어 및 Excel 시트 프로그램(항말라리아제에 대한 P. falciparum 및 P.vivax 내성을 모니터링하기 위해 WHO 본부[HQ]에서 설계)가 데이터 입력, 관리에 사용됩니다. 그리고 분석. 데이터는 Kaplan-Meier 방법과 프로토콜별 분석(연구에서 제외되거나 후속 조치에 실패한 사람 포함)의 두 가지 방법으로 분석됩니다. 섹션 3.8에 나열된 철회 이유 외에도 PCR 결과를 분류할 수 없거나 PCR 결과에서 오류가 P. falciparum 재감염으로 인한 것으로 나타나는 경우 환자는 분석에서 철회된 것으로 간주됩니다.

   최종 분석에는 다음이 포함됩니다.

   선별된 모든 환자에 대한 설명 및 연구에 포함되지 않은 이유의 분포 연구에 포함된 모든 환자에 대한 설명 포함된 모든 환자에 대한 부작용 및 심각한 부작용의 비율 및/또는 백분율 연구에서 95% 신뢰 구간으로 후속 조치를 취하지 못하거나 철회한 환자의 비율 및/또는 백분율 및 배제 이유 목록 조기 치료 실패(ETF), 후기 임상 실패의 비율 및/또는 백분율( LCF) 및 후기 기생충학적 실패(LPF) 및 적절한 임상적 기생충학적 실패(ACPR)를 두 가지 분석 방법을 모두 사용하여 95% 신뢰 구간으로 28일째 누적 성공 또는 실패율, 적절한 임상적 및 기생충학적 반응 및 치료의 비율 계산에 대한 지침 실패는 부록 9에 나와 있습니다.

   8.3. 결과 배포 연구 종료 시 연구책임자는 연구 및 주요 결과에 대한 보고서를 제출합니다. 이 보고서는 필리핀 보건부의 국립 말라리아 프로그램과 공유되며 권장 사항을 공식화하고 현재 국가 말라리아 예방 치료 지침을 업데이트해야 하는지 여부에 대한 정보에 입각한 결정을 내릴 수 있도록 합니다.

   환자 데이터는 글로벌 데이터베이스에 포함됩니다. 결과는 과학 회의 중에 발표되고 연구 사이트에도 배포됩니다.

   8.4. 프로토콜 수정 연구 전에 연구 수행에 대한 공식 승인을 RITM 기관 검토 위원회에서 얻습니다. 프로토콜이 승인된 후에는 연구책임자, 후원자 및 IRB(Institutional Review Board)의 동의 없이 변경할 수 없습니다.

9. 윤리적 고려 사항 9.1. 국가윤리위원회의 승인 연구에 앞서 열대의학연구소 기관윤리심의위원회로부터 연구 수행에 대한 공식 승인을 받아야 합니다.

9.2. 환자 정보 시트 및 사전 동의 연구에 포함되는 것은 환자 또는 아동의 부모/보호자가 사전 동의를 제공하고 12 - 17세의 미성년 참가자로부터 사전 동의를 받은 경우에만 이루어집니다. 영어 및 타갈로그어로 제공되는 동의 요청은 전적으로 환자 또는 부모/보호자에게 읽혀집니다. 영어 및 타갈로그어로 제공되는 환자 정보 시트(Patient Information Sheet)는 시험에 대한 세부 정보와 그 이점 및 잠재적 위험을 설명하고 잠재적인 질문에 답변한 후 문서에 서명을 요청합니다(Annex10). 환자가 글을 읽을 수 없는 경우 글을 읽을 수 있는 증인이 서명해야 합니다(가능하면 이 사람은 참가자가 선택하며 연구팀과 연결되지 않습니다). 시험책임자는 또한 12세 이상의 아동의 동의를 얻어야 하지만, 그들의 동의는 일반적으로 부모나 보호자의 허락을 받아 완료되어야 합니다.

9.3. 기밀성 환자에 관한 모든 정보는 연구 팀 내에서 기밀로 유지됩니다. 고유한 숫자 식별자는 컴퓨터 기반 데이터 입력 및 혈액 샘플에 사용됩니다. 모든 경우에 주임 조사관은 스크리닝 양식, CRF 및 완성된 피험자 식별 코드 목록이 잠긴 파일에 보관되도록 노력할 것입니다.

9.4. 건강 관리 서비스 말라리아와 관련된 질병에 대한 후속 조치 기간 동안 치료 결과에 관계없이 연구 환자에게 무료 건강 관리가 제공됩니다. 여기에는 필요한 경우 병원 입원 및 부작용과 관련된 모든 필수 비용이 포함됩니다.

장래 또는 실제 피험자가 말라리아와 관련이 없는 질병을 가지고 있는 것으로 밝혀지면, 연구 책임자는 그들에게 치료를 받거나 진료를 받도록 조언해야 합니다.

참여하지 않기로 결정하거나 기준을 충족하지 않아 연구에 등록할 수 없는 피험자는 보건 시설 직원에게 회부됩니다. 이들은 보건부에서 정한 치료 기준에 따라 치료를 받고 후속 조치를 받게 됩니다. 연구 책임자는 보건소에서 이 항말라리아제를 구할 수 있는지 확인해야 합니다. 치료의 전체 과정이 완료되기 전에 환자가 연구에서 제외되는 경우, 의사는 환자에게 현재 테스트된 약물의 전체 용량 또는 전체 과정의 Quinine 10mg/kg bw를 매주 제공하기 위해 필요한 모든 조치를 취해야 합니다. 국가 정책에서 권장하는 7일 동안 8시간.