TES Артеметер-люмефантрин для Pf и хлорохин (CQ) для Pv (TES)

1. ПРЕДПОСЫЛКИ В 2002 году Филиппины изменили свою политику в отношении противомалярийных препаратов на комбинированное лечение, CQ + сульфадоксин-пириметамин (SP) в качестве лечения 1-й линии и артеметер-лумефантрин в качестве терапии 2-й линии. Министерство здравоохранения (DOH) предписало использование комбинации артеметер-люмефантрин (AL) в качестве препарата второй линии, ограничивая ее использование только для лечения подтвержденного Plasmodium falciparum, до тех пор, пока не будут проведены дальнейшие исследования ее эффективности, прежде чем сделать ее первой. линейное лечение. Следовательно, AL стал препаратом первого ряда для лечения малярии falciparum в пересмотренной лекарственной политике 2009 года. Министерство здравоохранения за последние 6 лет (2002–2007 гг.) приняло использование AL в высокоэндемичных районах страны и провело исследования терапевтической эффективности (TES) в 3 контрольных точках: Калинга-Исабела, Палаван и несколько провинций Минданао, показав 97 -100% эффективность. Принимая во внимание, что CQ+SP показал изменчивость и снижение эффективности, результаты варьировались от 70% до 95% (регион CARAGA). В провинции Султан-Кударат результаты за 2006-2007 гг. показали 90-процентную эффективность CQ+SP и 96-процентную эффективность AL при малярии, вызванной falciparum.

   В лекарственной политике 2018 года хлорохин был заменен артеметер-лумефантрином в качестве основного средства лечения малярии, вызванной P. vivax (Pv), и примахином в качестве противорецидивного препарата. Последний TES AL в качестве препарата первого ряда для лечения малярии falciparum был сделан в 2017 году, и это будет первый раз, когда AL будет оцениваться как средство лечения неосложненной малярии vivax. Мониторинг эффективности противомалярийных препаратов посредством молекулярного анализа известных генов, связанных с лекарственной устойчивостью, также может предоставить дополнительную информацию. Предыдущий анализ маркеров лекарственной устойчивости к CQ, SP и артемизинину (pfcrt, pfdhps, pfdhfr, pfmdr1, Kelch13 для Pf и pvcrt, pvmdr, pvdhps, pvdhfr для Pv) филиппинских образцов TES выявил вариации генотипов, которые можно оценить в отношении к клиническим исходам ТЭС. Эта информация является актуальной исходной информацией, которая может быть использована в будущем для определения происхождения паразита в период после элиминации малярии, в дополнение к важному мониторингу лекарственной устойчивости.

   Результаты этого исследования будут использованы для помощи Министерству здравоохранения Филиппин в оценке текущих национальных руководств по лечению неосложненной малярии, вызванной P. falciparum и P. vivax, и при необходимости обновить политику.

2. ЦЕЛИ Общая цель данного исследования – оценить терапевтическую эффективность и безопасность артеметер-люмефантрина для лечения неосложненных инфекций, вызванных P. falciparum, и инфекций, вызванных P. vivax, на Филиппинах.

   Основные цели:

   Измерить клиническую и паразитологическую эффективность артеметер-лумефантрина (AL) среди пациентов в возрасте от > 6 месяцев до 59 лет, страдающих неосложненной малярией falciparum, путем определения доли пациентов с ранней неудачей лечения (ETF), поздней клинической неудачей (LTF). ), поздняя паразитологическая неудача (LPF) или адекватный клинический и паразитологический ответ (ACPR) в качестве показателей эффективности; Измерить клиническую и паразитологическую эффективность хлорохина среди пациентов в возрасте от > 6 месяцев до 59 лет, страдающих неосложненной малярией vivax, путем определения доли пациентов с ранней неудачей лечения (ETF), поздней клинической неудачей (LTF), поздней паразитологической неудачей. (LPF) или с адекватным клиническим и паразитологическим ответом (ACPR) в качестве показателей эффективности; Дифференцировать рецидивы от новых инфекций с помощью анализа полимеразной цепной реакции (ПЦР);

   Второстепенными целями являются:

   Для оценки частоты нежелательных явлений; Сформулировать рекомендации, позволяющие Министерству здравоохранения принимать обоснованные решения о возможной необходимости обновления действующих национальных руководств по противомалярийному лечению.

   Исследовательская цель:

   Определить полиморфизм молекулярных маркеров устойчивости к артеметер-люмефантрину и хлорохину.

3. ПЛАН РАССЛЕДОВАНИЯ 3.1. Дизайн исследования Дизайн этого наблюдательного исследования представляет собой одностороннюю проспективную оценку клинического и паразитологического ответа на непосредственно наблюдаемое лечение неосложненной малярии falciparum и малярии vivax. Лица с неосложненной малярией, соответствующие критериям включения в исследование, будут включены в исследование, пролечены на месте с помощью AL и будут находиться под наблюдением в течение 28 дней, если у них малярия falciparum, и с хлорохином, если у них малярия vivax, в течение 34 дней. Последующее наблюдение будет состоять из фиксированного графика контрольных визитов и соответствующих клинических и лабораторных исследований. Исследуемые пациенты будут классифицированы как терапевтические неудачи (ранние или поздние) или адекватно ответившие на основании результатов этих оценок. Доля пациентов, перенесших терапевтическую неудачу в течение периода наблюдения, будет использоваться для оценки эффективности исследуемого препарата (препаратов). Анализ полимеразной цепной реакции (ПЦР) поможет отличить истинный рецидив из-за неэффективности лечения и эпизоды повторного заражения.

   3.2. Участок исследования Участок исследования будет проводиться в сельском отделе здравоохранения в выбранных муниципалитетах Палавана. На выбор мест повлияло несколько факторов: достаточное количество пациентов с симптоматической неосложненной малярией, вызванной P. falciparum или P. vivax; готовность и доступность отобранного персонала ЛПУ для участия в эпиднадзоре и поддержки работы с лабораторными помещениями; доступ пациентов в медицинское учреждение для еженедельного наблюдения; наличие муниципального санитарного врача (MHO), медсестры и обученного медицинского технолога, которые несут ответственность за проведение исследования, и безопасность.

   3.3. Сроки и продолжительность исследования Исследование будет проводиться с сентября 2019 года по сентябрь 2020 года.

   3.4. Исследуемая популяция Исследуемая популяция будет состоять из пациентов в возрасте от > 6 месяцев до 59 лет с диагнозом неосложненной малярии falciparum и vivax, посещающих исследуемую клинику и давших или чьи родители или законные опекуны дали информированное согласие на включение в исследование и согласие у детей по мере необходимости. Все взрослые пациенты, которым исполнилось 18 лет (возраст совершеннолетия в этой стране), подпишут форму информированного согласия на участие. Родители или опекуны дадут информированное согласие от имени детей, не достигших 18-летнего возраста. Дети в возрасте от 12 до 17 лет должны дать согласие на участие, подписав форму информированного согласия.

   3.5. Критерии включения От 6 месяцев до 59 лет;

   Моноинфекция P. falciparum или P. vivax с паразитемией:

   - P. falciparum: 1000-100 000 бесполых форм на мкл; P. vivax: ≥ 250 на мкл Подмышечная температура ≥37,5 °C или оральная/ректальная температура ≥38 °C; Возможность проглотить лекарство; Способность и готовность соблюдать протокол исследования на протяжении всего исследования и соблюдать график учебных визитов; Информированное согласие пациента или родителя или законного опекуна в случае детей младше 18 лет; Информированное согласие любого несовершеннолетнего участника в возрасте от 12 до 17 лет; и Согласие на тестирование на беременность от женщины детородного возраста и от их родителей или опекунов, если им меньше 18 лет.

   3.6. Критерии исключения Наличие общих признаков опасности у детей в возрасте до 5 лет или других признаков тяжелой и осложненной малярии falciparum в соответствии с определениями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ); Тяжелая недостаточность питания Смешанные виды Plasmodium, обнаруженные при микроскопии; Наличие тяжелого недоедания (определяемое как ребенок, у которого отношение массы тела к росту ниже -3 стандартного отклонения или менее 70% медианы нормированных референтных значений Национального центра статистики здравоохранения (NCHS)/ВОЗ, или у которого есть симметричные отеки. с вовлечением как минимум ступней или с окружностью средней части верхней части руки с средней окружностью верхней части руки [MUAC] <110 мм); Наличие лихорадочных состояний, вызванных заболеваниями, отличными от малярии (корь, острая инфекция нижних дыхательных путей, тяжелая диарея с обезвоживанием и т. д.), или другими известными хроническими или тяжелыми заболеваниями (например, сердечные, почечные, печеночные заболевания, ВИЧ/СПИД); Регулярные лекарства, которые могут влиять на фармакокинетику противомалярийных препаратов; История реакций гиперчувствительности или противопоказаний к любому из препаратов, которые тестируются или используются в качестве альтернативного лечения; Положительный тест на беременность или кормление грудью; и Неспособность или нежелание пройти тест на беременность или использовать противозачаточные средства для женщин детородного возраста и ведущих половую жизнь.

   3.7. Потеря для последующего наблюдения Потеря для последующего наблюдения происходит, когда, несмотря на все разумные усилия в течение 48 часов после посещения, зарегистрированный пациент, который не посещает запланированные посещения, не может быть найден. Этим пациентам не будет назначен результат лечения. Эти пациенты будут классифицированы как потерянные для последующего наблюдения и исключены из анализа согласно протоколу. Пациенты, выпавшие из-под наблюдения, но впоследствии вернувшиеся в исследовательский центр до 28-го дня для участников с Plasmodium falciparum и до 34-го дня для участников с Plasmodium vivax, не будут отклонены, и им также будет предложено вернуться для проверки. до посещений. Тем не менее, эти пациенты также будут классифицированы как потерянные для последующего наблюдения. Необходимо приложить все усилия, чтобы запланировать последующее посещение для пациентов, которые не вернулись в исследовательский центр, особенно во время или, а также после введения исследуемого препарата.

   3.8. Прекращение участия пациента или нарушение протокола Пациенты исследования, отвечающие любому из следующих критериев, классифицируются как исключенные из исследования.

   Отзыв согласия Пациент может отозвать согласие в любое время без ущерба для дальнейшего наблюдения или лечения в исследовательском центре.

   Неспособность завершить лечение из-за:

   Постоянная рвота при лечении. Пациент, у которого дважды вырвет исследуемое лекарство, будет исключен из исследования и ему будет назначено спасательное лечение.

   Неявка на плановые визиты в течение первых 3 дней; Серьезные нежелательные явления, требующие прекращения лечения до завершения полного курса лечения. Пациент может быть исключен из исследования, если главный исследователь решит, что пациент должен быть исключен из соображений безопасности из-за нежелательного явления такого характера или интенсивности, чтобы рекомендовать выход из исследования. В этом случае информация о нежелательном явлении и проведенном симптоматическом лечении должна быть записана в регистрационной карте (ИРК). Если нежелательное явление является серьезным, главный исследователь должен немедленно уведомить об этом спонсора или его представителя, и необходимо следовать процедурам сообщения, описанным в разделе, посвященном безопасности.

   Нарушение при регистрации Тяжелая малярия в день 0; Ошибочное включение пациента, который не соответствует критериям включения.

   Добровольное нарушение протокола Самостоятельный или сторонний прием противомалярийных препаратов (или антибиотиков с противомалярийной активностью) (см. Приложение 2)

   Вынужденное нарушение протокола Тяжелая форма малярии в День 0 Возникновение во время наблюдения сопутствующего заболевания, которое может помешать четкой классификации результатов лечения Выявление другого вида малярии во время наблюдения Ошибочное включение пациента, не отвечающего критериям включения критерии Неправильная классификация пациента из-за лабораторной ошибки (паразитемия), приведшая к назначению неотложной терапии

   Тем не менее пациенты, которые были исключены из исследования, будут находиться под наблюдением до 28-го дня для Plasmodium falciparum и до 34-го дня для Plasmodium vivax или до выздоровления, если это возможно. Однако этим пациентам не будет присвоен результат лечения и они будут исключены из анализа по протоколу. Причина прекращения или нарушения протокола всегда будет записана в ИРК.

4. ЛЕЧЕНИЕ 4.1. Противомалярийное лечение P. falciparum: артеметер-люмефантрин будет вводиться в течение 3 дней в зависимости от массы тела (дни 0, 1 и 2). Правильная дозировка препарата будет определяться с помощью таблицы дозирования (в соответствии с национальными рекомендациями по лечению, подробная информация представлена ​​в Приложении 3). Однократная доза примахина 0,75 мг/кг массы тела будет вводиться на 3-й день (в соответствии с национальными рекомендациями по лечению, подробная информация представлена ​​в Приложении 3).

   P. vivax: Хлорохин будет вводиться в соответствии с массой тела в общей дозе 25 мг основания/кг в течение 3 дней (10 мг основания/кг в день 0; 10 мг основания/кг в день 1 и 5 мг основания/кг во 2-й день). будет задержан на 28 дней. Его будут давать после 28-го дня наблюдения в дозе 0,25 мг основания/кг в день в течение 14 дней.

   Хинин, доксициклин, тетрациклин, клиндамицин и примахин (15 мг основания на таблетку), а также другие противомалярийные препараты для неотложной помощи будут получены от Министерства здравоохранения.

   Все дозы лекарств, включая неотложную терапию, будут вводиться под наблюдением муниципального санитарного врача и медсестры общественного здравоохранения и/или штатной медсестры проекта, назначенной главным исследователем. Исследуемые пациенты будут наблюдаться в течение 30 минут после введения препарата на предмет побочных реакций или рвоты. Любой пациент, у которого рвота в течение этого периода наблюдения, будет повторно введен в той же дозе препарата и будет наблюдаться в течение дополнительных 30 минут. Если пациента снова вырвет, его/ее выведут и предложат неотложную терапию. Пациенты исследования должны будут возвращаться в сельский медицинский пункт (RHU) для каждого дня дозирования.

   4.2. Сопутствующее лечение и запрещенные препараты Лечение лихорадки свыше 38 °С разрешено парацетамолом или ацетаминофеном. Родители/опекуны будут проинструктированы о том, как использовать прохладную губку для детей младше 5 лет.

   Предшествующее лечение противомалярийными препаратами не будет рассматриваться как критерий исключения. Но в последующем, если инфекции, отличные от малярии, требуют назначения препаратов с противомалярийной активностью, пациент будет исключен из исследования. Пациенты, получающие тетрациклин в виде глазной мази, не исключаются (см. Приложение 2). Аналогичным образом, пациенты будут исключены из исследования в случае самолечения или если третье лицо вводит противомалярийный препарат или антибиотики с противомалярийной активностью.

   Нежелательные явления, требующие лечения, будут проверены и обработаны муниципальным санитарным врачом и проинформированы главным исследователем в течение 24 часов после возникновения события. Если в ходе исследования имеются клинические показания для приема каких-либо дополнительных препаратов, включая препараты, назначаемые для лечения нежелательных явлений, связанных с исследуемым препаратом, название препарата, дозировка, а также дата и время введения должны быть записаны в ОКР.

   4.3. Неотложная терапия Если пациента вырвет дважды, он/она будет получать парентеральную терапию хинином в дозе 10 мг/кг массы тела каждые 8 ​​часов в течение 2-3 дней, а затем AL в течение 3 дней, когда он/она сможет переносить пероральные препараты, и он/она будет быть сняты с исследования.

   При любых признаках тяжелой малярии Pf или Pv исследуемый пациент будет госпитализирован и получит парентеральную терапию хинином в дозе 10 мг/кг массы тела каждые 8 ​​часов в течение 2–3 дней с последующим AL в течение 3 дней, а также соответствующее поддерживающее лечение.

   Если пациент соответствует одному из критериев терапевтической неудачи, он/она будет получать перорально Хинин в дозе 10 мг/кг массы тела каждые 8 ​​часов в течение 7 дней в сочетании с тетрациклином (250 мг 4 раза в день в течение 7 дней), клиндамицином (10 мг /кг два раза в день в течение 7 дней) или доксициклин (3 мг/кг один раз в день в течение 7 дней) для пациентов с Пф и пациентов с Пв + примахин в течение 14 дней для пациентов с Пв, в соответствии с действующими национальными рекомендациями. Если пациент повторно инфицирован другим видом малярии, он/она получит лечение в соответствии с действующими национальными рекомендациями.

5. Критерии оценки Действительные конечные точки исследования включают завершение периода наблюдения без неэффективности лечения, неэффективность лечения и потерю наблюдения, а также выход из исследования (добровольно или недобровольно, а также добровольное или недобровольное нарушение протокола). Во всех случаях благополучие исследуемого пациента будет иметь приоритет над продолжением участия этого пациента в исследовании.

   5.1. Оценка эффективности и безопасности 5.1.1. Классификация результатов лечения Классификация результатов лечения будет основываться на оценке паразитологических и клинических результатов противомалярийного лечения в соответствии с последними рекомендациями ВОЗ. Соответственно, все пациенты будут классифицированы как имеющие раннюю неудачу лечения, позднюю клиническую неудачу, позднюю паразитологическую неудачу или адекватный клинический и паразитологический ответ, как определено в Приложении 4.

   Поскольку целью противомалярийной терапии является паразитологическое излечение, все испытуемые с неэффективным лечением будут лечиться спасательным лечением и исключены из дальнейшего наблюдения.

   5.2. Клинические оценки

   Клинические оценки будут проводиться у всех пациентов с использованием следующих параметров:

   5.2.1. Физикальное обследование Стандартное физикальное обследование будет проводиться на исходном уровне (день 0 до введения дозы), а также в дни 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28. Полный медицинский анамнез, демографические данные, местонахождение контактного адреса и подробная информация будут взяты на начальном этапе.

   5.2.2. Взвешивание и наличие отека Масса тела будет зарегистрирована в день 0. Вес будет измерен с точностью до килограмма на весах Солтера или других подвесных весах для взвешивания детей младшего возраста, правильно откалиброванных, при этом на пациенте должно быть только нижнее белье. Скрининговый вес будет использоваться для подтверждения включения/исключения в соответствии с состоянием питания, а также для расчета дозы (количества таблеток), которую необходимо ввести. Надежность весов будет проверена с использованием известных стандартных гирь до начала исследования и будет проверяться через регулярные промежутки времени.

   MUAC измеряется на левой руке посередине между локтем и плечом и записывается с точностью до 0,2 см. Отек оценивают по нажатию большого пальца в течение 3 секунд на тыльную часть обеих стоп.

   5.2.3. Измерение температуры тела Подмышечная температура будет проводиться на исходном уровне (день 0 до введения дозы), а также в дни 1, 2, 3, 7, 14, 21 и 28. Температуру измеряют термометром с точностью до 0,1°C. По клиническим показаниям дополнительно будет измеряться температура. Если результат <36,0°C, измерение будет повторено.

   Качество методики измерения температуры и термометров следует регулярно проверять на водяной бане известной температуры до начала исследования и через равные промежутки времени в процессе исследования.

   5.2.4. Микроскопическое исследование крови У каждого пациента будет получена пара окрашенных по Гимза толстого и тонкого мазков крови, которые будут исследованы при увеличении в 1000 раз для идентификации видов паразитов и определения уровня паразитемии при скрининге в День 0 для подтверждения критериев включения/исключения. Толстые и тонкие мазки крови также исследуются в дни 1, 2, 3, 7, 14, 21 и 28 или в любой другой день, если пациент спонтанно возвращается и требуется повторная паразитологическая оценка. Образцы будут помечены анонимно (номер исследования, день последующего наблюдения, дата взятия). Другая пара мазков крови будет храниться в отдельной коробке в качестве резервных мазков крови. Номер исследования пациента, дата и день последующего наблюдения будут записаны на матовом краю предметного стекла.

   Второй мазок крови (дни 0, 1, 2, 3, 7, 14, 21 и 28) будет использоваться для расчета плотности паразитов путем подсчета количества бесполых паразитов в установленном количестве лейкоцитов (обычно 200) с ручным счетчиком. После того, как поле было начато, оно должно быть засчитано до завершения; поэтому окончательное количество лейкоцитов редко будет точно равно 200. Если более 500 паразитов были подсчитаны до достижения 200 лейкоцитов, подсчет будет остановлен после завершения чтения последнего поля. Плотность паразитов, выраженная как количество бесполых паразитов на мкл крови, рассчитывается путем деления количества бесполых паразитов на количество подсчитанных лейкоцитов и последующего умножения на предполагаемую плотность лейкоцитов (обычно 6000 на мкл).

   Тот же метод будет использоваться для определения количества паразитов в каждом последующем мазке крови. При числе бесполых паразитов менее 100 на 200 лейкоцитов в контрольных мазках подсчет проводят не менее чем на 500 лейкоцитов (т.е. до заполнения поля, в котором учитывают 500-й лейкоцит).

   5.2.5. Генотипирование малярийных паразитов Чтобы отличить рецидив заболевания (один и тот же штамм паразита) от вновь приобретенной инфекции (другой штамм паразита), будет проведен генотипический анализ, основанный на обширном генетическом разнообразии, проявляемом генами малярийного паразита, msp1, msp2 и glurp. . Будут сравниваться генотипические профили пре- и постпаразитарных штаммов.

   5.2.6. Тест на беременность Пациентам женского пола детородного возраста (≥ 12 лет), определяемым как те, у кого есть менструация и которые ведут активную половую жизнь, перед включением в исследование будет предложено пройти тест мочи на беременность, поскольку название противомалярийного препарата (препаратов) или комбинация(и) препаратов противопоказана в течение первого триместра. Их также попросят сдать анализ мочи на беременность на 28-й день или при досрочном выходе из исследования.

   5.2.7. Гематологическая оценка Гемоглобин будет определяться в День 0, День 3, День 7, День 14 (необязательно) последующего наблюдения среди пациентов, включенных в исследование Pf, а также в День 0, День 3, День 7, День 14 (факультативно), День 28. , 31-й день и 34-й день среди зарегистрированных пациентов с Pv с использованием метода Hemocue, требующего 60 мкл образца крови из пальца.

   5.3. Оценка безопасности Безопасность будет оцениваться путем регистрации характера и частоты нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений. Побочные эффекты будут оцениваться путем прямого опроса. Побочное явление определяется как любой неблагоприятный, непреднамеренный признак, симптом, синдром или заболевание, которое развивается или ухудшается при применении лекарственного средства, независимо от того, связано ли оно с лекарственным средством. Все нежелательные явления должны быть зарегистрированы в форме истории болезни.

6. ОЦЕНКИ ИССЛЕДОВАНИЯ 6.1. Процедуры скрининга и регистрации Всем пациентам, отвечающим основным критериям регистрации (возраст, лихорадка или лихорадка в анамнезе, наличие симптомов малярии, отсутствие признаков тяжелой малярии, отсутствие тяжелой недостаточности питания, беременность и т. д.) во время процедуры скрининга будет назначена последовательный номер скрининга и более тщательно оценивается клиническим персоналом. Особое внимание будет уделено выявлению наличия или ранних признаков лихорадочных заболеваний, отличных от малярии, поскольку они, вероятно, потребуют исключения пациента из обследования. В педиатрической популяции наиболее частым сопутствующим заболеванием являются инфекции нижних дыхательных путей: кашель или затрудненное дыхание вместе с учащенным дыханием являются индикатором для выявления и исключения пациентов, страдающих такими состояниями. Быстрое дыхание определяется как частота дыхания > 50 в минуту у детей в возрасте до 12 месяцев и > 40 в минуту у детей в возрасте 12-59 месяцев. Другими относительно распространенными лихорадочными состояниями являются средний отит, тонзиллит, корь и абсцессы. Пациенты с этими состояниями не будут включены в исследование, но очевидно, что их необходимо лечить как от малярии (если у них есть паразитемия), так и от других инфекций, если это необходимо. Пациенты будут обследованы и зачислены в сельский медицинский пункт, и им будет необходимо вернуться для последующих посещений.

   6.2. Последующая процедура Пациентам, отвечающим всем критериям включения, будет присвоен личный идентификационный номер, и они получат лечение только после того, как им будет полностью объяснено исследование и они добровольно дадут свое информированное согласие. Любой субъект, решивший не участвовать в исследовании, будет осмотрен и обработан персоналом медицинского учреждения в обычном порядке. Их будут лечить и наблюдать в соответствии со стандартами медицинской помощи, установленными Департаментом здравоохранения.

   День, когда пациент регистрируется и получает первую дозу лекарств, обозначается как «день 0». Все противомалярийное лечение будет проводиться членом исследовательской группы под наблюдением. Зарегистрированные пациенты будут наблюдаться в течение не менее 30 минут после лечения, чтобы убедиться, что у них нет рвоты лекарством. Если рвота возникает в течение 30 минут после лечения, следует повторить полную лечебную дозу. Могут потребоваться дополнительные методы лечения, такие как жаропонижающие, которые будут предоставлены пациентам исследовательской группой и задокументированы в ИРК. Пациенты с непрекращающейся рвотой (т. требующие более чем одной повторной дозы) будут исключены из исследования и немедленно переданы персоналу медицинского учреждения для соответствующего лечения.

7. УПРАВЛЕНИЕ ДАННЫМИ Главный исследователь должен обеспечить строгое соблюдение протокола исследования, а также правильность сбора и регистрации всех данных в ИРК. Лабораторные и клинические данные будут ежедневно записываться в CRF, предназначенную для исследования. Данные, полученные из первичных документов, должны соответствовать первичным документам, или расхождения должны быть объяснены. Любое изменение или исправление в ИРК должно быть датировано, объяснено и не должно заслонять исходную запись. Все CRF будут проверены на полноту.

   После завершения исследования данные будут внесены в базу данных с использованием двойного независимого ввода данных. Данные будут храниться в компьютерной базе данных с соблюдением конфиденциальности в соответствии с национальным законодательством о данных.

   Главный исследователь несет ответственность за хранение всех форм скрининга, ИРК и заполненного списка идентификационных кодов субъектов в надежном месте.

8. СТАТИСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ 8.1. Минимальный размер выборки Неэффективность лечения AL в области 0-5 %, 5 % были выбраны в качестве расчетной частоты терапевтической неудачи препарата. При уровне достоверности 95% и точности около 10% потребуется 18 пациентов. С увеличением на 20%, чтобы позволить потери для последующего наблюдения и исключения в течение 28-дневного периода наблюдения, необходимо включить 22 пациента. Но для того, чтобы выборка была репрезентативной, необходимо включить как минимум 50 пациентов с P. falciparum и 50 P.vivax, и будет зарегистрировано максимум 75 пациентов как с P. falciparum, так и с P. vivax.

   8.2. Анализ данных Программное обеспечение Epidemiology-information (EPI-INFO) 6.0 из США и программа таблиц Excel (разработанная штаб-квартирой ВОЗ [HQ] для мониторинга устойчивости P. falciparum и P.vivax к противомалярийным препаратам) будут использоваться для ввода данных, управления и анализ. Данные будут проанализированы двумя методами: методом Каплана-Мейера и анализом по протоколу (включая тех, кто был исключен из исследования или кто был потерян для последующего наблюдения). В дополнение к причинам исключения, перечисленным в разделе 3.8, пациенты будут считаться исключенными из анализа, если результаты ПЦР не поддаются классификации или если результаты ПЦР указывают на то, что неудача связана с реинфекцией P. falciparum.

   Окончательный анализ будет включать:

   Описание всех обследованных пациентов, а также распределение причин невключения в исследование Описание всех пациентов, включенных в исследование Доля и/или процент нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений для всех включенных пациентов в исследовании Доля и/или процент пациентов, выбывших из-под наблюдения или исключенных с 95% доверительным интервалом, и список причин исключения Доля и/или процент ранней неудачи лечения (ETF), поздней клинической неудачи ( LCF) и поздняя паразитологическая неудача (LPF) и адекватная клиническая паразитологическая неудача (ACPR) на 28-й день с 95% доверительными интервалами с использованием обоих методов анализа Рекомендации по расчету кумулятивной частоты успеха или неудачи, доли адекватного клинического и паразитологического ответа и лечения неисправности приведены в приложении 9.

   8.3. Распространение результатов В конце исследования главный исследователь представит отчет об исследовании и основных результатах. Этот отчет будет передан в Национальную программу по борьбе с малярией Министерства здравоохранения Филиппин и позволит сформулировать рекомендации и принять обоснованные решения о необходимости обновления действующих национальных руководств по противомалярийному лечению.

   Данные пациента будут включены в глобальную базу данных. Результаты также будут представлены на научном совещании, а также распространены в исследовательских центрах.

   8.4. Внесение изменений в протокол Перед проведением исследования будет получено официальное разрешение на проведение исследования от институционального наблюдательного совета РИТМ. После принятия протокола никакие изменения не могут быть внесены без согласия главного исследователя, спонсора (спонсоров) и Институционального наблюдательного совета (IRB).

9. ЭТИЧЕСКИЕ СООБРАЖЕНИЯ 9.1. Утверждение национального этического комитета. Перед началом исследования официальное разрешение на проведение исследования будет получено от Институционального и этического наблюдательного совета Научно-исследовательского института тропической медицины.

9.2. Информационный лист пациента и информированное согласие Включение в исследование будет происходить только в том случае, если пациент или родитель/опекун ребенка даст информированное согласие и информированное согласие любого несовершеннолетнего участника в возрасте 12–17 лет. Запрос согласия, доступный на английском и тагальском языках, будет полностью зачитан пациенту или его родителям/опекунам. Информационный лист пациента, доступный на английском и тагальском языках, с подробной информацией об исследовании, его преимуществах и потенциальных рисках, будет объяснен, и после ответов на любые возможные вопросы будет запрошена подпись на документе (Приложение 10). Если пациент неграмотен, должен расписаться грамотный свидетель (по возможности, это лицо будет выбрано участником и не будет иметь никакого отношения к исследовательской группе). Главный исследователь также должен получить согласие детей старше 12 лет, но их согласие обычно должно быть получено с разрешения родителя или опекуна.

9.3. Конфиденциальность Вся информация о пациентах будет оставаться конфиденциальной для исследовательской группы. Для компьютерного ввода данных и образцов крови будут использоваться уникальные числовые идентификаторы. Во всех случаях главный исследователь будет стремиться к тому, чтобы формы скрининга, CRF и заполненный список идентификационных кодов субъектов хранились в закрытых файлах.

9.4. Медицинские услуги Бесплатное медицинское обслуживание в течение периода наблюдения за заболеванием, связанным с малярией, будет предоставляться пациентам исследования независимо от результатов лечения; это включает любые необходимые расходы, связанные с госпитализацией и побочными реакциями на лекарства, если это необходимо.

Когда у предполагаемых или реальных субъектов обнаруживаются заболевания, не связанные с малярией, главный исследователь должен посоветовать им получить или направить их для получения медицинской помощи.

Любой субъект, который решит не участвовать или не может быть включен в исследование, потому что он не соответствует критериям, будет направлен к персоналу медицинского учреждения. Их будут лечить и наблюдать в соответствии со стандартами медицинской помощи, установленными Департаментом здравоохранения. Главный исследователь должен обеспечить наличие этого противомалярийного препарата в медицинском центре. Если пациент исключается из исследования до завершения полного курса лечения, врач должен принять все необходимые меры для предоставления пациенту полной дозы тестируемого в настоящее время препарата или полного курса хинина 10 мг/кг массы тела каждые сутки. 8 часов в течение 7 дней, как рекомендовано национальной политикой.