TES Arteméter-lumefantrina para Pf y Cloroquina (CQ) para Pv (TES)

1. ANTECEDENTES En 2002, Filipinas cambió su política de medicamentos antipalúdicos al tratamiento combinado, CQ+ sulfadoxina-pirimetamina (SP) como tratamiento de primera línea y arteméter-lumefantrina como tratamiento de segunda línea. El Departamento de Salud (DOH) prescribió el uso de la combinación arteméter-lumefantrina (AL) como fármaco de segunda línea, limitando su uso solo en el tratamiento de Plasmodium falciparum confirmado, hasta que se realicen más estudios sobre su eficacia antes de convertirlo en el primero. tratamiento de línea. En consecuencia, AL se convirtió en el fármaco de primera línea para el paludismo falciparum en la política de fármacos revisada de 2009. El DOH en los últimos 6 años (2002-2007) adoptó el uso de AL en las áreas altamente endémicas del país y realizó estudios de eficacia terapéutica (TES) en 3 sitios centinela: Kalinga-Isabela, Palawan y varias provincias de Mindanao, mostrando 97 -100% de eficacia. Mientras que CQ+SP mostró variabilidad y disminución de la eficacia, los resultados oscilaron entre el 70 % y el 95 % (región CARAGA). En la provincia de Sultan Kudarat, los resultados en 2006-2007 mostraron una eficacia del 90 % con CQ+SP y del 96 % con AL para el paludismo falciparum.

   En la política de medicamentos de 2018, la cloroquina fue reemplazada por arteméter-lumefantrina como tratamiento primario para la malaria por P. vivax (Pv), con primaquina como fármaco contra la recaída. El último TES de AL como fármaco de elección de primera línea para la malaria por P. falciparum se realizó en 2017 y esta será la primera vez que la AL se evaluará como tratamiento para la malaria por P. vivax no complicada. El seguimiento de la eficacia de los medicamentos antipalúdicos a través del análisis molecular de los genes asociados a la resistencia conocida a los medicamentos también puede proporcionar información complementaria. Análisis previos de marcadores de resistencia a fármacos para CQ, SP y artemisinina (pfcrt, pfdhps, pfdhfr, pfmdr1, Kelch13 para Pf, y pvcrt, pvmdr, pvdhps, pvdhfr para Pv) de muestras de TES de Filipinas revelaron variaciones en los genotipos que se pueden evaluar en relación a los resultados clínicos de TES. Esta información es información de referencia relevante que tiene un uso futuro para determinar el linaje del parásito durante el estado posterior a la eliminación de la malaria, además del monitoreo crucial de la resistencia a los medicamentos.

   Los resultados de este estudio se utilizarán para ayudar al Departamento de Salud de Filipinas a evaluar las pautas nacionales de tratamiento actuales para la malaria por P. falciparum y P. vivax sin complicaciones, y para actualizar la política si es necesario.

2. OBJETIVOS El objetivo general de este estudio es evaluar la eficacia terapéutica y la seguridad de arteméter-lumefantrina para el tratamiento de infecciones no complicadas por P. falciparum y de infecciones por P. vivax en Filipinas.

   Los objetivos principales son:

   Medir la eficacia clínica y parasitológica de arteméter-lumefantrina (AL) en pacientes con edades comprendidas entre > 6 meses y 59 años que padecen paludismo falciparum no complicado, determinando la proporción de pacientes con Fracaso Precoz del Tratamiento (ETF), Fracaso Clínico Tardío (LTF ), Fracaso Parasitológico Tardío (LPF), o con una Respuesta Clínica y Parasitológica Adecuada (RPCA) como indicadores de eficacia; Medir la eficacia clínica y parasitológica de la Cloroquina en pacientes con edades comprendidas entre > 6 meses y 59 años que padecen paludismo vivax no complicado, determinando la proporción de pacientes con Fracaso Temprano del Tratamiento (ETF), Fracaso Clínico Tardío (LTF), Fracaso Parasitológico Tardío (LPF), o con una Respuesta Clínica y Parasitológica Adecuada (RPCA) como indicadores de eficacia; Diferenciar recrudecimientos de nuevas infecciones mediante el análisis de la Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR);

   Los objetivos secundarios son:

   Evaluar la incidencia de eventos adversos; Formular recomendaciones que permitan al Departamento de Salud tomar decisiones informadas sobre la posible necesidad de actualizar las guías nacionales de tratamiento antimalárico vigentes.

   El objetivo exploratorio:

   Determinar el polimorfismo de marcadores moleculares de resistencia a arteméter-lumefantrina y cloroquina.

3. PLANIFICACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN 3.1. Diseño del estudio El diseño de este estudio de vigilancia es una evaluación prospectiva de un grupo de la respuesta clínica y parasitológica al tratamiento directamente observado para el paludismo falciparum no complicado y el paludismo vivax. Las personas con malaria no complicada que cumplan con los criterios de inclusión del estudio serán inscritas, tratadas en el sitio con AL y monitoreadas durante un período de 28 días si tienen malaria falciparum, y con cloroquina si tienen malaria vivax por un período de 34 días. El seguimiento consistirá en un calendario fijo de visitas de control y los correspondientes exámenes clínicos y de laboratorio. Los pacientes del estudio se clasificarán como fracasos terapéuticos (temprano o tardío) o respondedores adecuados en función de los resultados de estas evaluaciones. La proporción de pacientes que experimentaron fracaso terapéutico durante el período de seguimiento se utilizará para estimar la eficacia de los fármacos del estudio. El análisis de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) ayudará a distinguir entre un verdadero recrudecimiento debido al fracaso del tratamiento y los episodios de reinfección.

   3.2. Sitio de estudio El sitio de estudio se llevará a cabo en la Unidad de Salud Rural en municipios seleccionados de Palawan. Varios factores influyeron en la selección de los sitios: un número adecuado de pacientes con malaria por P. falciparum o P. vivax sintomática y sin complicaciones; voluntad y disponibilidad del personal del establecimiento de salud seleccionado para participar en el estudio de vigilancia y para apoyar el trabajo con espacio de laboratorio; acceso de los pacientes al establecimiento de salud para seguimientos semanales; disponibilidad del Oficial de Salud del Municipio (MSH), la enfermera y un Tecnólogo Médico capacitado para asumir la responsabilidad de realizar el estudio, y seguridad.

   3.3. Calendario y duración del estudio El estudio se llevará a cabo desde septiembre de 2019 hasta septiembre de 2020.

   3.4. Población del estudio La población del estudio estará compuesta por pacientes con edades comprendidas entre > 6 meses y 59 años diagnosticados con paludismo falciparum y vivax sin complicaciones que acudan al centro de salud del estudio y hayan dado, o cuyos padres o tutores legales hayan dado un consentimiento informado para la inclusión en el estudio y asentimiento en los niños según corresponda. Todos los pacientes adultos que tengan 18 años, mayoría de edad en este país, firmarán un formulario de consentimiento informado para participar. Los padres o tutores darán su consentimiento informado en nombre de los niños menores de 18 años. Los niños de 12 a 17 años deberán dar su consentimiento para participar mediante la firma de un formulario de consentimiento informado.

   3.5. Criterios de inclusión Mayor de 6 meses a 59 años;

   Monoinfección por P. falciparum o P. vivax, con parasitemia de:

   - P. falciparum: 1000-100 000 formas asexuales por µl; P. vivax : ≥ 250 por µl Temperatura axilar ≥37,5 °C o temperatura oral/rectal de ≥38 °C; Capacidad para tragar medicamentos; Capacidad y disposición para cumplir con el protocolo del estudio durante la duración del estudio y para cumplir con el programa de visitas del estudio; Consentimiento informado del paciente o de un padre o tutor legal en el caso de niños menores de 18 años; Consentimiento informado de cualquier participante menor de edad de 12 a 17 años; y Consentimiento para la prueba de embarazo de una mujer en edad fértil y de su padre o tutor si es menor de 18 años.

   3.6. Criterios de exclusión Presencia de signos generales de peligro en niños menores de 5 años u otros signos de paludismo falciparum grave y complicado según las definiciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS); Desnutrición severa Especies mixtas de Plasmodium detectadas por microscopía; Presencia de desnutrición severa (definida como un niño cuyo peso para la estatura está por debajo de -3 desviaciones estándar o menos del 70% de la mediana de los valores de referencia normalizados del Centro Nacional de Estadísticas de Salud (NCHS)/OMS, o que tiene edema simétrico que involucra al menos los pies o que tiene una circunferencia del brazo medio superior [MUAC] <110 mm); Presencia de condiciones febriles debido a enfermedades distintas a la malaria (sarampión, infección respiratoria aguda de las vías bajas, diarrea severa con deshidratación, etc.), u otras enfermedades crónicas o severas subyacentes conocidas (p. enfermedades cardíacas, renales, hepáticas, VIH/SIDA); Medicación habitual, que puede interferir con la farmacocinética de los antipalúdicos; Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad o contraindicaciones a cualquiera de los medicamentos que se están probando o utilizando como tratamiento alternativo; Prueba de embarazo o lactancia positiva; y No poder o no querer hacerse una prueba de embarazo o usar anticonceptivos para mujeres o en edad fértil y que son sexualmente activas.

   3.7. Pérdida de seguimiento La pérdida de seguimiento ocurre cuando, a pesar de todos los esfuerzos razonables dentro de las 48 horas posteriores a la visita, no se puede encontrar a un paciente inscrito que no asiste a las visitas programadas. No se asignará ningún resultado del tratamiento a estos pacientes. Estos pacientes se clasificarán como perdidos durante el seguimiento y se excluirán del análisis por protocolo. Los pacientes que se pierdan durante el seguimiento, pero que posteriormente regresen al centro de estudio antes del día 28 para los participantes con Plasmodium falciparum y antes del día 34 para los participantes con Plasmodium vivax, no serán rechazados y también se les recomendará que regresen para un control. arriba de visitas. No obstante, estos pacientes también serán clasificados como perdidos de seguimiento. Se debe hacer todo lo posible para programar una visita de seguimiento para los pacientes que no regresan al sitio del estudio, especialmente durante o después de la administración del fármaco del estudio.

   3.8. Interrupción del paciente o violación del protocolo Pacientes del estudio que cumplen cualquiera de los siguientes criterios clasificados como retirados.

   Retiro del consentimiento Un paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento, sin perjuicio del seguimiento o tratamiento posterior por parte del centro del estudio.

   No completar el tratamiento debido a:

   Vómitos persistentes del tratamiento. Un paciente que vomite dos veces el medicamento del estudio será retirado del estudio y recibirá tratamiento de rescate.

   No asistir a las visitas programadas durante los primeros 3 días; Eventos adversos graves que requieren la terminación del tratamiento antes de que se complete el curso completo del tratamiento. Se puede retirar a un paciente del estudio si el investigador principal decide que se debe retirar a un paciente por razones de seguridad debido a un evento adverso de tal naturaleza o intensidad que recomiende el retiro del estudio. En este caso, la información sobre el evento adverso y el tratamiento sintomático administrado debe registrarse en el formulario de registro de casos (CRF). Si el evento adverso es grave, el investigador principal debe notificar al patrocinador o su designado de inmediato y se deben seguir los procedimientos de notificación descritos en la sección de seguridad.

   Violación de inscripción Paludismo grave en el día 0; Inclusión errónea de paciente que no cumple con los criterios de inclusión.

   Violación voluntaria del protocolo Administración propia o de terceros de antipalúdicos (o antibióticos con actividad antipalúdica) (ver Anexo 2)

   Violación involuntaria del protocolo Paludismo grave que ocurre en el día 0 Ocurrencia durante el seguimiento de una enfermedad concomitante que podría interferir con una clasificación clara del resultado del tratamiento Detección de otra especie de paludismo durante el seguimiento Inclusión errónea de un paciente que no cumple con la inclusión criterios Clasificación errónea de un paciente debido a un error de laboratorio (parasitemia) que conduce a la administración del tratamiento de rescate

   No obstante, los pacientes que se retiran serán seguidos hasta el día 28 para Plasmodium falciparum y hasta el día 34 para Plasmodium vivax o hasta la recuperación, si es posible. Sin embargo, no se asignará ningún resultado del tratamiento a estos pacientes ni se excluirá del análisis por protocolo. El motivo de la interrupción o la violación del protocolo siempre se registrará en el CRF.

4. TRATAMIENTO 4.1. Tratamiento antipalúdico P. falciparum: se administrará arteméter-lumefantrina durante 3 días según el peso corporal (Días 0, 1 y 2). La dosificación correcta del fármaco se determinará utilizando la tabla de dosificación (de acuerdo con las pautas nacionales de tratamiento, los detalles se proporcionan en el Anexo 3). Se administrará una dosis única de primaquina de 0,75 mg/kg de peso corporal el día 3 (de acuerdo con las pautas de tratamiento nacionales, detalles proporcionados en el Anexo 3).

   P. vivax: Se administrará cloroquina según el peso corporal a una dosis total de 25 mg base/kg durante 3 días (10 mg base/kg el Día 0; 10 mg base/kg el Día 1 y 5 mg base/kg el Día 2) Primaquina será retenido por 28 días. Se administrará después del día 28 de seguimiento, a 0,25 mg base/kg por día durante 14 días.

   La quinina, la doxiciclina, la tetraciclina, la clindamicina y la primaquina (15 mg de base por tableta), así como otros medicamentos contra la malaria para el tratamiento de rescate, se obtendrán del Departamento de Salud.

   Todas las dosis de medicamentos, incluido el tratamiento de rescate, se administrarán bajo la supervisión del Oficial de Salud Municipal y la Enfermera de Salud Pública y/o la Enfermera del Personal del Proyecto designada por el investigador principal. Los pacientes del estudio serán observados durante 30 minutos después de la administración del fármaco en busca de reacciones adversas o vómitos. Cualquier paciente que vomite durante este período de observación será retratado con la misma dosis de fármaco y observado durante 30 minutos adicionales. Si el paciente vuelve a vomitar, se le retirará y se le ofrecerá terapia de rescate. Los pacientes del estudio deberán regresar a la Unidad de salud rural (RHU) para cada día de dosificación.

   4.2. Tratamientos concomitantes y medicación prohibida Se permite el tratamiento de la fiebre superior a 38 °C con paracetamol o acetaminofén. Se instruirá a los padres/tutores en el uso de esponjas tibias para niños menores de 5 años.

   El tratamiento previo con medicamentos antipalúdicos no se considerará como criterio de exclusión. Pero, durante el seguimiento, si infecciones distintas a la malaria requieren la administración de fármacos con actividad antipalúdica, el paciente será retirado del estudio. No se excluirán los pacientes que reciban tetraciclina como ungüento para los ojos (ver Anexo 2). Asimismo, los pacientes serán retirados del estudio en caso de automedicación o si un tercero administra un medicamento antipalúdico o antibióticos con actividad antipalúdica.

   Los eventos adversos que requieren tratamiento serán revisados ​​y tratados por el oficial de salud municipal e informarán al Investigador Principal dentro de las 24 horas posteriores a la ocurrencia del evento. Si hubiera una indicación clínica para cualquier medicamento adicional durante el curso del estudio, incluido el medicamento administrado para tratar un evento adverso relacionado con el medicamento del estudio, se debe registrar el nombre del medicamento, la dosis y la fecha y hora de administración. el FRC.

   4.3. Tratamiento de rescate Si el paciente vomita dos veces, recibirá terapia parenteral con quinina a 10 mg/kg p.v. cada 8 horas durante 2-3 días, seguido de AL durante 3 días cuando pueda tolerar los medicamentos orales y ser retirado del estudio.

   Ante cualquier signo de paludismo Pf o Pv grave, el paciente del estudio será hospitalizado y recibirá terapia parenteral con quinina a 10 mg/kg de peso corporal cada 8 horas durante 2-3 días, seguida de AL durante 3 días, así como los tratamientos de apoyo pertinentes.

   Si un paciente cumple alguno de los criterios de fracaso terapéutico, recibirá Quinina oral a 10 mg/kg p.v. cada 8 horas durante 7 días, en combinación con tetraciclina (250 mg 4x/día durante 7 días), clindamicina (10 mg /kg dos veces al día durante 7 días) o doxiciclina (3 mg/kg una vez al día durante 7 días) para pacientes Pf y pacientes Pv + Primaquina durante 14 días para pacientes Pv, según las recomendaciones nacionales vigentes. Si el paciente se reinfecta con otra especie de malaria, recibirá tratamiento de acuerdo con las recomendaciones nacionales vigentes.

5. Criterios de evaluación Los criterios de valoración válidos del estudio incluyen la finalización del período de seguimiento sin fracaso del tratamiento, el fracaso del tratamiento y la pérdida durante el seguimiento, y el retiro del estudio (voluntario o involuntario, y violación voluntaria o involuntaria del protocolo). En todo momento, el bienestar del paciente del estudio tendrá prioridad sobre la continuación de la participación de ese paciente en el estudio.

   5.1. Evaluación de eficacia y seguridad 5.1.1. Clasificación de los resultados del tratamiento La clasificación de los resultados del tratamiento se basará en una evaluación del resultado clínico y parasitológico del tratamiento antipalúdico de acuerdo con las últimas directrices de la OMS. En consecuencia, todos los pacientes serán clasificados como Fracaso Temprano al Tratamiento, Fracaso Clínico Tardío, Fracaso Parasitológico Tardío o Respuesta Clínica y Parasitológica Adecuada, tal como se define en el Anexo 4.

   Dado que la curación parasitológica es el objetivo de la terapia antipalúdica, todos los sujetos del estudio que presenten un tratamiento fallido serán tratados con el tratamiento de rescate y se les dará de baja del seguimiento posterior.

   5.2. Evaluaciones clínicas

   Se realizarán evaluaciones clínicas en todos los pacientes utilizando los siguientes parámetros:

   5.2.1. Examen físico Se realizará un examen físico estándar al inicio (Día 0 antes de la dosis), así como en los días 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28. Se tomará un historial médico completo, demografía y ubicación de la dirección de contacto y los detalles al inicio del estudio.

   5.2.2. Pesaje y presencia de edema El peso corporal se registrará en el día 0. El peso se medirá al kg más cercano en una balanza Salter o alguna otra balanza colgante para pesar niños pequeños debidamente calibrada con solo ropa interior en el paciente. El peso de selección se utilizará para satisfacer la inclusión/exclusión del estado nutricional, así como para calcular la dosis (número de tabletas) que se administrará. La confiabilidad de las básculas se verificará utilizando pesos estándar conocidos antes del comienzo del estudio y se verificará a intervalos regulares.

   El MUAC se medirá en el brazo izquierdo, en el punto medio entre el codo y el hombro y se registrará con una precisión de 0,2 cm. El edema se evaluará presionando con el pulgar durante 3 segundos en la parte dorsal de ambos pies.

   5.2.3. La medición de la temperatura corporal La temperatura axilar se realizará al inicio (día 0 antes de la dosis), así como en los días 1, 2, 3, 7, 14, 21 y 28. La temperatura se medirá con un termómetro con una precisión de 0,1°C. Además, se medirá la temperatura según lo indicado clínicamente. Si el resultado es <36,0°C, se repetirá la medición.

   La calidad de la técnica de toma de temperatura y los termómetros deben probarse regularmente en un baño de agua de temperatura conocida antes del comienzo del estudio y a intervalos regulares durante el estudio.

   5.2.4. Examen de sangre microscópico Se obtendrá un par de extensiones de sangre gruesas y finas teñidas con Giemsa de cada paciente y se examinarán con un aumento de 1000x para identificar las especies de parásitos y determinar el nivel de parasitemia en la selección el día 0 para confirmar los criterios de inclusión/exclusión. También se examinarán extensiones de sangre gruesa y delgada los días 1, 2, 3, 7, 14, 21 y 28 o cualquier otro día si el paciente regresa espontáneamente y se requiere una reevaluación parasitológica. Las muestras se etiquetarán de forma anónima (número de estudio, día de seguimiento, fecha de toma). El otro par de frotis de sangre se guardará en una caja separada como frotis de sangre de respaldo. En el borde esmerilado del portaobjetos se registrará el número de estudio del paciente, la fecha y el día de seguimiento.

   El segundo frotis de sangre (días 0, 1, 2, 3, 7, 14, 21 y 28) se utilizará para calcular la densidad de parásitos, contando el número de parásitos asexuales en un número determinado de glóbulos blancos (típicamente 200) con contador manual. Una vez que se ha iniciado un campo, se debe contar hasta completarlo; por lo tanto, el número final de glóbulos blancos rara vez será exactamente 200. Si se han contado más de 500 parásitos antes de alcanzar los 200 glóbulos blancos, el conteo se detendrá después de que se haya completado la lectura del último campo. La densidad de parásitos, expresada como el número de parásitos asexuales por µl de sangre, se calculará dividiendo el número de parásitos asexuales por el número de glóbulos blancos contados y luego multiplicándolo por una densidad de glóbulos blancos supuesta (típicamente 6000 por µl).

   Se utilizará la misma técnica para establecer el recuento de parásitos en cada frotis de sangre subsiguiente. Cuando el número de parásitos asexuales es inferior a 100 por cada 200 glóbulos blancos en los frotis de seguimiento, el recuento se realizará contra al menos 500 glóbulos blancos (es decir, hasta completar el campo en el que se cuenta el glóbulo blanco número 500).

   5.2.5. Genotipado de parásitos de la malaria Para diferenciar un recrudecimiento (misma cepa de parásito) de una infección recién adquirida (diferente cepa de parásito), se realizará un análisis genotípico basado en la amplia diversidad genética que muestran los genes del parásito de la malaria, msp1, msp2 y glurp. . Se compararán los perfiles genotípicos de las cepas antes y después del parásito.

   5.2.6. Prueba de embarazo A las pacientes en edad fértil (≥ 12 años), definidas como aquellas que menstrúan y son sexualmente activas, se les pedirá que se realicen una prueba de embarazo en orina antes de inscribirse en el estudio, debido al nombre de los medicamentos antipalúdicos. o combinación(es) de fármacos está contraindicado durante el primer trimestre. También se les pedirá que se hagan una prueba de embarazo en orina el día 28 o al retirarse anticipadamente del estudio.

   5.2.7. Evaluación hematológica La hemoglobina se determinará en el seguimiento del día 0, día 3, día 7, día 14 (opcional) entre los pacientes inscritos en el estudio Pf y en el día 0, día 3, día 7, día 14 (opcional), día 28 , día 31 y día 34 entre pacientes Pv inscritos que utilizan el método Hemocue, que requieren 60 ul de una muestra de sangre obtenida por punción digital.

   5.3. Evaluación de la seguridad La seguridad se evaluará registrando la naturaleza y la incidencia de los eventos adversos y los eventos adversos graves. Los eventos adversos se evaluarán mediante preguntas directas. Un evento adverso se define como cualquier signo, síntoma, síndrome o enfermedad desfavorable e imprevisto que se desarrolla o empeora con el uso de un medicamento, independientemente de si está relacionado con el medicamento. Todos los eventos adversos deben registrarse en el formulario de informe de caso.

6. EVALUACIONES DEL ESTUDIO 6.1. Procedimientos de selección e inscripción A todos los pacientes que cumplan los criterios básicos de inscripción (edad, fiebre o antecedentes de fiebre, presencia de síntomas de paludismo, ausencia de signos de paludismo grave, ausencia de desnutrición grave, embarazo, etc.) durante el procedimiento de selección se les asignará un número de cribado consecutivo y evaluado con mayor profundidad por el personal clínico. Se tendrá especial cuidado para detectar la presencia o signos tempranos de enfermedades febriles distintas a la malaria, ya que probablemente requerirán la exclusión del paciente de la evaluación. Entre la población pediátrica, la condición de confusión más frecuente son las infecciones del tracto respiratorio inferior: la tos o la dificultad para respirar, junto con la respiración acelerada, es un indicador para identificar y excluir a los pacientes que las padecen. La respiración rápida se define como una frecuencia respiratoria >50/minuto en lactantes menores de 12 meses y >40/minuto en niños de 12 a 59 meses. Otras condiciones febriles relativamente comunes son la otitis media, la amigdalitis, el sarampión y los abscesos. Los pacientes con estas condiciones no serán inscritos, pero obviamente deben recibir tratamiento tanto para la malaria (si tienen parasitemia) como para la otra infección, según corresponda. Los pacientes serán evaluados e inscritos en la Unidad de Salud Rural y se les pedirá que regresen para las visitas de seguimiento.

   6.2. Procedimiento de seguimiento Los pacientes que cumplan con todos los criterios de inscripción recibirán un número de identificación personal y recibirán tratamiento solo después de que se les haya explicado completamente el estudio y hayan proporcionado voluntariamente su consentimiento informado. Cualquier sujeto que decida no participar en el estudio será examinado y tratado por el personal del centro de salud como de costumbre. Serán atendidos y seguidos de acuerdo con el estándar de atención establecido por el Departamento de Salud.

   El día en que el paciente se inscribe y recibe la primera dosis de medicamentos se designa como "día 0". Todo el tratamiento antipalúdico será administrado por un miembro del equipo de estudio bajo supervisión. Se observará a los pacientes inscritos durante al menos 30 minutos después del tratamiento para garantizar que no vomiten el medicamento. Si se producen vómitos dentro de los 30 minutos posteriores al tratamiento, se repetirá la dosis completa del tratamiento. Es posible que se requieran tratamientos auxiliares, como antipiréticos, que el equipo del estudio proporcionará a los pacientes y se documentarán en el CRF. Pacientes con vómitos persistentes (es decir, que requieran más de una sola dosis repetida) serán excluidos del estudio y remitidos de inmediato al personal del centro de salud para su manejo adecuado.

7. GESTIÓN DE DATOS El investigador principal se asegurará de que el protocolo del estudio se cumpla estrictamente en todo momento y de que todos los datos se recopilen y registren correctamente en el CRF. Los datos clínicos y de laboratorio se registrarán diariamente en el CRF diseñado para el estudio. Los datos que se derivan de los documentos fuente deben ser consistentes con los documentos fuente o se deben explicar las discrepancias. Cualquier cambio o corrección a un CRF debe estar fechado y explicado y no debe oscurecer la entrada original. Se comprobará que todos los CRF estén completos.

   Una vez que se haya completado el estudio, los datos se ingresarán en una base de datos utilizando una entrada de datos independiente doble. Los datos se almacenarán en una base de datos informática manteniendo la confidencialidad de acuerdo con la legislación nacional de datos.

   El investigador principal es responsable de mantener todos los formularios de evaluación, el CRF y la lista completa de códigos de identificación del sujeto en un lugar seguro.

8. MÉTODOS ESTADÍSTICOS 8.1. Tamaño mínimo de la muestra El fracaso del tratamiento para AL en el área es del 0-5 %, se ha elegido el 5 % como la tasa estimada de fracaso terapéutico del fármaco. Con un nivel de confianza del 95% y con una precisión en torno a la estimación del 10%, se necesitarán 18 pacientes. Con un aumento del 20 % para permitir las pérdidas durante el seguimiento y los retiros durante el período de seguimiento de 28 días, es necesario incluir a 22 pacientes. Pero para que la muestra sea representativa, se deben incluir un mínimo de 50 pacientes con P. falciparum y 50 con P. vivax y un máximo de 75 pacientes tanto para P. falciparum como para P. vivax.

   8.2. Análisis de datos El software Epidemiology-information (EPI-INFO) 6.0 de EE. UU. y el programa Excel Sheet (diseñado por la sede de la OMS [HQ] para monitorear la resistencia de P. falciparum y P.vivax a los medicamentos antipalúdicos) se usarán para el ingreso y la gestión de datos. y análisis. Los datos se analizarán mediante dos métodos: el método de Kaplan-Meier y el análisis por protocolo (incluidos aquellos que se retiraron del estudio o que se perdieron durante el seguimiento). Además de los motivos de retirada enumerados en la sección 3.8, los pacientes se considerarán retirados del análisis si los resultados de la PCR no son clasificables o si los resultados de la PCR indican que el fallo se debe a una reinfección por P. falciparum.

   El análisis final incluirá:

   La descripción de todos los pacientes cribados así como la distribución de los motivos de no inclusión en el estudio La descripción de todos los pacientes incluidos en el estudio La proporción y/o porcentaje de eventos adversos y eventos adversos graves para todos los pacientes incluidos en el estudio La proporción y/o porcentaje de pacientes que se pierden durante el seguimiento o se retiran con intervalos de confianza del 95 % y una lista de motivos de exclusión La proporción y/o porcentaje de Fracaso temprano del tratamiento (ETF), fracaso clínico tardío ( LCF) y fallo parasitológico tardío (LPF) y fallo parasitológico clínico adecuado (ACPR) el día 28 con intervalos de confianza del 95 % utilizando ambos métodos de análisis Directrices sobre el cálculo de la tasa acumulada de éxito o fracaso, la proporción de respuesta clínica y parasitológica adecuada y el tratamiento falla se dan en el Anexo 9.

   8.3. Difusión de resultados Al final del estudio, el investigador principal presentará un informe sobre el estudio y el resultado principal. Este informe se compartirá con el Programa Nacional de Malaria del Departamento de Salud de Filipinas y permitirá formular recomendaciones y permitir tomar decisiones informadas sobre si las pautas nacionales actuales de tratamiento antipalúdico deben actualizarse.

   Los datos del paciente se incluirán en la base de datos global. Los resultados también se presentarán durante la reunión científica y también se difundirán a los sitios de estudio.

   8.4. Enmiendas al protocolo Antes del estudio, se obtendrá la aprobación oficial para realizar el estudio de la junta de revisión institucional de RITM. Una vez que se haya aceptado el protocolo, no se podrá realizar ningún cambio sin el acuerdo del investigador principal, los patrocinadores y la Junta de Revisión Institucional (IRB).

9. CONSIDERACIONES ÉTICAS 9.1. Aprobación del comité ético nacional Antes del estudio, se obtendrá la aprobación oficial para realizar el estudio de la Junta de Revisión Ética e Institucional del Instituto de Investigación de Medicina Tropical.

9.2. Hoja de información del paciente y consentimiento informado La inclusión en el estudio ocurrirá solo si el paciente o el padre/tutor del niño da un consentimiento informado y un asentimiento informado de cualquier participante menor de edad de 12 a 17 años. La solicitud de consentimiento, disponible en inglés y tagalo, se leerá en su totalidad al paciente oa los padres/tutores. Se explicará la Hoja de información del paciente, disponible en inglés y en tagalo, que muestra los detalles sobre el ensayo y sus beneficios y riesgos potenciales, y después de responder a las posibles preguntas, se solicitará la firma en el documento (Anexo 10). Si el paciente es analfabeto, debe firmar un testigo alfabetizado (si es posible, esta persona será seleccionada por el participante y no tendrá conexión con el equipo de investigación). El investigador principal también debe obtener el asentimiento de los niños mayores de 12 años, pero su asentimiento normalmente debe completarse con el permiso de un padre o tutor.

9.3. Confidencialidad Toda la información sobre los pacientes permanecerá confidencial dentro del equipo del estudio. Se utilizarán identificadores numéricos únicos para la entrada de datos por computadora y las muestras de sangre. En todos los casos, el investigador principal procurará garantizar que los formularios de evaluación, el CRF y la lista completa de códigos de identificación de sujetos se mantengan en archivos bajo llave.

9.4. Servicios de atención médica Se brindará atención médica gratuita a los pacientes del estudio durante la duración del seguimiento de enfermedades relacionadas con la malaria, independientemente del resultado del tratamiento; esto incluye los gastos necesarios relacionados con el ingreso hospitalario y las reacciones adversas a medicamentos, en caso de ser necesario.

Cuando se descubre que los sujetos potenciales o reales tienen enfermedades no relacionadas con la malaria, el investigador principal debe aconsejarles que obtengan atención médica o que los deriven.

Cualquier sujeto que decida no participar o no pueda inscribirse en el estudio porque no cumple con los criterios, será derivado al personal del establecimiento de salud. Serán atendidos y seguidos de acuerdo con el estándar de cuidado establecido por el Departamento de Salud. El investigador principal debe asegurarse de que este medicamento antipalúdico esté disponible en el centro de salud. Si se retira a un paciente del estudio antes de que se complete el curso completo del tratamiento, el médico debe hacer todos los arreglos necesarios para proporcionarle al paciente la dosis completa del fármaco actualmente probado o con un curso completo de Quinina 10 mg/kg bw cada 8 horas durante 7 días, como recomienda la política nacional.