TES Artemether-lumefantrin for Pf og Chloroquine (CQ) for Pv (TES)

1. BAGGRUND I 2002 ændrede Filippinerne sin politik mod malaria til kombinationsbehandling, CQ+ Sulphadoxin-pyrimethamin (SP) som 1. linjes behandling og artemether-lumefantrin som 2. linjes behandling. Department of Health (DOH) ordinerede brugen af ​​artemether-lumefantrin (AL) kombination som anden linje lægemiddel, begrænsede dets anvendelse kun i behandlingen af ​​bekræftet Plasmodium falciparum, indtil yderligere undersøgelse af dets effektivitet blev udført, før det blev gjort som det første linjebehandling. Som følge heraf blev AL det første linje lægemiddel mod falciparum malaria i den reviderede narkotikapolitik i 2009. DOH har i de sidste 6 år (2002-2007) vedtaget brugen af ​​AL i de stærkt endemiske områder af landet og gennemførte undersøgelser af terapeutisk effekt (TES) i 3 sentinel-steder: Kalinga-Isabela, Palawan og flere Mindanao-provinser, der viser 97 -100% effektivitet. Mens CQ+SP viste variabilitet og faldende effektivitet, varierede resultaterne fra 70%-95% (CARAGA-region). I Sultan Kudarat-provinsen viste resultaterne i 2006-2007 90 % effektivitet af CQ+SP og 96 % for AL for falciparum malaria.

   I lægemiddelpolitikken fra 2018 blev chloroquin erstattet af artemether-lumefantrin som den primære behandling for P. vivax (Pv) malaria, med primaquin som anti-tilbagefaldsmiddel. Den sidste TES af AL som førstevalgslægemiddel mod falciparum malaria blev lavet i 2017, og det vil være første gang, at AL vil blive vurderet som behandling for ukompliceret vivax malaria. Overvågning af antimalariamedicins effektivitet gennem molekylær analyse af kendte lægemiddelresistensassocierede gener kan også give supplerende information. Tidligere analyse af lægemiddelresistensmarkører for CQ, SP og artemisinin (pfcrt, pfdhps, pfdhfr, pfmdr1, Kelch13 for Pf og pvcrt, pvmdr, pvdhps, pvdhfr for Pv) af filippinske TES-prøver afslørede variationer i relationer i genotyper, der kan vurderes til TES kliniske resultater. Disse informationer er relevant basislinjeinformation, som kan bruges i fremtiden til at bestemme parasitternes afstamning under postmalaria-elimineringsstatus, foruden den afgørende overvågning for lægemiddelresistens.

   Resultaterne af denne undersøgelse vil blive brugt til at hjælpe det filippinske sundhedsministerium med at vurdere de nuværende nationale behandlingsretningslinjer for ukompliceret P. falciparum og P. vivax malaria, og til at opdatere politikken, hvis det er nødvendigt.

2. MÅL Det generelle formål med denne undersøgelse er at vurdere den terapeutiske effektivitet og sikkerhed artemether-lumefantrin til behandling af ukomplicerede P. falciparum-infektioner og af P. vivax-infektioner i Filippinerne.

   De primære mål er:

   At måle den kliniske og parasitologiske effekt af artemether-lumefantrin (AL) blandt patienter i alderen mellem > 6 måneder og 59 år, der lider af ukompliceret falciparum malaria, ved at bestemme andelen af ​​patienter med tidlig behandlingssvigt (ETF), sent klinisk svigt (LTF). ), Late Parasitological Failure (LPF) eller med en Adequate Clinical and Parasitological Response (ACPR) som indikatorer for effektivitet; At måle den kliniske og parasitologiske effekt af Chloroquine blandt patienter i alderen mellem > 6 måneder og 59 år, der lider af ukompliceret vivax-malaria, ved at bestemme andelen af ​​patienter med tidlig behandlingssvigt (ETF), sent klinisk svigt (LTF), sent parasitologisk svigt (LPF), eller med en tilstrækkelig klinisk og parasitologisk respons (ACPR) som indikatorer for effektivitet; At differentiere gendannelser fra nye infektioner ved hjælp af polymerasekædereaktionsanalysen (PCR);

   De sekundære mål er:

   At evaluere forekomsten af ​​uønskede hændelser; At formulere anbefalinger for at sætte Sundhedsministeriet i stand til at træffe informerede beslutninger om det mulige behov for opdatering af de nuværende nationale retningslinjer for antimalariabehandling.

   Det undersøgende mål:

   At bestemme polymorfien af ​​molekylære markører for artemether-lumefantrin og klorokinresistens.

3. UNDERSØGELSESPLANLÆGNING 3.1. Undersøgelsesdesign Designet af denne overvågningsundersøgelse er en én-arms, prospektiv evaluering af den kliniske og parasitologiske respons på direkte observeret behandling for ukompliceret falciparum malaria og vivax malaria. Personer med ukompliceret malaria, som opfylder undersøgelsens inklusionskriterier, vil blive indskrevet, behandlet på stedet med AL og overvåget i en periode på 28 dage, hvis de har falciparum malaria, og med chloroquin, hvis de har vivax-malaria i en periode på 34 dage. Opfølgningen vil bestå af et fast skema over kontrolbesøg og tilsvarende kliniske undersøgelser og laboratorieundersøgelser. Undersøgelsespatienter vil blive klassificeret som terapeutiske fejl (tidlige eller sene) eller passende respondere baseret på resultaterne af disse vurderinger. Andelen af ​​patienter, der oplever terapeutisk svigt i opfølgningsperioden, vil blive brugt til at estimere effektiviteten af ​​undersøgelseslægemidlet/-stofferne. Polymerase Chain Reaction (PCR) analyse vil hjælpe med at skelne mellem en ægte gendannelse på grund af behandlingssvigt og episoder med geninfektion.

   3.2. Undersøgelsessted Undersøgelsesstedet vil blive udført i Rural Health Unit i udvalgte kommuner i Palawan. Flere faktorer påvirkede valget af steder var: tilstrækkeligt antal patienter med symptomatisk, ukompliceret P. falciparum eller P. vivax malaria; vilje og tilgængelighed hos det udvalgte sundhedspersonale til at deltage i overvågningsundersøgelsen og støtte arbejdet med laboratorieplads; patienters adgang til sundhedsfaciliteten til ugentlige opfølgninger; tilgængelighed af kommunens sundhedsansvarlige (MHO), sygeplejersken og en uddannet medicinsk teknolog til at tage ansvar for gennemførelsen af ​​undersøgelsen og sikkerhed.

   3.3. Timing og varighed af undersøgelsen Undersøgelsen vil blive gennemført fra september 2019 til september 2020.

   3.4. Undersøgelsespopulation Undersøgelsespopulationen vil bestå af patienter i alderen mellem > 6 måneder til 59 år, diagnosticeret med ukompliceret falciparum og vivax malaria, der går på undersøgelsens sundhedsklinik, og som har givet, eller hvis forældre eller værger har givet et informeret samtykke til undersøgelsens inklusion og samtykke til børn efter behov. Alle voksne patienter, der er 18 år, myndige her i landet, vil underskrive en informeret samtykkeerklæring for deltagelse. Forældre eller værger vil give informeret samtykke på vegne af børn, der ikke er fyldt 18 år. Børn i alderen 12 til 17 år skal give samtykke til deltagelse ved at underskrive en informeret samtykkeerklæring.

   3.5. Inklusionskriterier Over 6 måneder til 59 år;

   Mono-infektion med P. falciparum eller P. vivax, med parasitemi af:

   - P. falciparum: 1000-100 000 aseksuelle former pr. µl; P. vivax: ≥ 250 pr. µl Akseltemperatur ≥37,5 °C eller oral/rektal temperatur på ≥38 °C; Evne til at sluge medicin; Evne og vilje til at overholde undersøgelsesprotokollen under undersøgelsens varighed og til at overholde studiebesøgsplanen; Informeret samtykke fra patienten eller fra en forælder eller værge i tilfælde af børn under 18 år; Informeret samtykke fra enhver mindreårig deltager i alderen 12 - 17 år; og samtykke til graviditetstest fra kvinde i den fødedygtige alder og fra deres forælder eller værge, hvis den er under 18 år.

   3.6. Eksklusionskriterier Tilstedeværelse af generelle faretegn blandt børn <5 år gamle eller andre tegn på alvorlig og kompliceret falciparum malaria i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) definitioner; Alvorlig underernæring Blandede Plasmodium-arter påvist ved mikroskopi; Tilstedeværelse af alvorlig underernæring (defineret som et barn, hvis vægt-for-højde er under -3 standardafvigelse eller mindre end 70 % af medianen af ​​National Center for Health Statistics (NCHS)/WHO normaliserede referenceværdier, eller som har symmetrisk ødem involverer i det mindste fødderne eller som har en Mid Upper Arm Circumference Mid-Upper arm circumference [MUAC] <110 mm); Tilstedeværelse af febertilstande på grund af andre sygdomme end malaria (mæslinger, akut luftvejsinfektion i nedre luftveje, svær diarré med dehydrering osv.) eller andre kendte underliggende kroniske eller alvorlige sygdomme (f.eks. hjerte-, nyre-, leversygdomme, HIV/AIDS); Regelmæssig medicin, som kan forstyrre antimalariafarmakokinetikken; Anamnese med overfølsomhedsreaktioner eller kontraindikationer over for et eller flere af de lægemidler, der testes eller anvendes som alternativ behandling; Positiv graviditetstest eller amning; og ude af stand til eller uvillig til at tage en graviditetstest eller bruge prævention til kvinder eller i den fødedygtige alder, og som er seksuelt aktive.

   3.7. Tab til opfølgning Tab til opfølgning opstår, når der på trods af alle rimelige anstrengelser inden for 48 timer efter besøget ikke kan findes en tilmeldt patient, der ikke deltager i de planlagte besøg. Ingen behandlingsresultater vil blive tildelt disse patienter. Disse patienter vil blive klassificeret som tabte til opfølgning og udelukket fra protokolanalysen. Patienter, der er mistet til opfølgning, men som efterfølgende kommer tilbage til undersøgelsesstedet før dag 28 for deltagere med Plasmodium falciparum og før dag 34 for Plasmodium vivax deltagere, vil ikke blive afvist og vil også blive opfordret til at vende tilbage til kontrol- op besøg. Ikke desto mindre vil disse patienter også blive klassificeret som tabte til opfølgning. Der skal gøres alt for at planlægge et opfølgningsbesøg for patienter, der undlader at vende tilbage til undersøgelsesstedet, især under eller men også efter administration af undersøgelseslægemidlet.

   3.8. Patientafbrydelse eller overtrædelse af protokol Undersøg patienter, der opfylder et af følgende kriterier, klassificeret som tilbagetrukne.

   Tilbagetrækning af samtykke En patient kan til enhver tid trække sit samtykke tilbage, uden at dette berører yderligere opfølgning eller behandling fra undersøgelsesstedet.

   Manglende fuldførelse af behandlingen på grund af enten:

   Vedvarende opkastning af behandlingen. En patient, der kaster op to gange undersøgelsesmedicin, vil blive trukket tilbage fra undersøgelsen og gives redningsbehandling.

   Manglende deltagelse i de planlagte besøg i løbet af de første 3 dage; Alvorlige bivirkninger, der nødvendiggør afbrydelse af behandlingen, før hele behandlingsforløbet er afsluttet. En patient kan afbrydes fra undersøgelsen, hvis hovedinvestigatoren beslutter, at en patient skal udtræde af sikkerhedsmæssige årsager på grund af en uønsket hændelse af en sådan art eller intensitet, at det anbefales at trække sig fra undersøgelsen. I dette tilfælde skal oplysninger om den givne uønskede hændelse og symptomatisk behandling noteres på journalskemaet (CRF). Hvis den uønskede hændelse er alvorlig, skal den primære investigator straks underrette sponsoren eller dennes udpegede, og rapporteringsprocedurerne beskrevet i sikkerhedsafsnittet skal følges.

   Tilmeldingsovertrædelse Alvorlig malaria på dag 0; Fejlagtig inklusion af patient, der ikke opfylder inklusionskriterierne.

   Frivillig overtrædelse af protokol Selv- eller tredjepartsadministration af antimalariamidler (eller antibiotika med antimalariaaktivitet) (se bilag 2)

   Ufrivillig overtrædelse af protokol Alvorlig malaria, der forekommer på dag 0. Forekomst under opfølgningen af ​​samtidig sygdom, der ville forstyrre en klar klassificering af behandlingsresultatet Påvisning af en anden malariaart under opfølgningen Fejlagtig inklusion af en patient, der ikke opfylder inklusionen kriterier Fejlklassificering af en patient på grund af en laboratoriefejl (parasitæmi), der fører til administration af redningsbehandlingen

   Patienter, der seponeres, vil ikke desto mindre blive fulgt op til dag 28 for Plasmodium falciparum og indtil dag 34 for Plasmodium vivax eller indtil bedring, hvis det er muligt. Ingen behandlingsresultater vil dog blive tildelt disse patienter og udelukket fra protokolanalysen. Årsagen til afbrydelse eller protokolbrud vil altid blive registreret på CRF.

4. BEHANDLING 4.1. Antimalariabehandling P. falciparum: artemether-lumefantrin vil blive administreret i 3 dage i henhold til kropsvægt (dage 0, 1 og 2). Den korrekte lægemiddeldosering vil blive bestemt ved hjælp af doseringsskemaet (i overensstemmelse med nationale behandlingsretningslinjer, detaljerne angivet i bilag 3). Primaquine 0,75 mg/kg legemsvægt enkeltdosis vil blive givet på dag 3 (i overensstemmelse med nationale behandlingsretningslinjer, detaljer angivet i bilag 3).

   P. vivax: Chloroquine vil blive indgivet i henhold til kropsvægt i en samlet dosis på 25 mg base/kg over 3 dage (10 mg base/kg på dag 0; 10 mg base/kg på dag 1 og 5 mg base/kg på dag 2) Primaquine tilbageholdes i 28 dage. Det vil blive givet efter dag 28-opfølgning med 0,25 mg base/kg pr. dag i 14 dage.

   Kinin, doxycyclin, tetracyclin, clindamycin og primaquin (15 mg base pr. tablet) samt andre anti-malariamidler til redningsbehandling vil blive hentet fra Sundhedsstyrelsen.

   Alle doser af lægemidler, inklusive redningsbehandling, vil blive administreret under tilsyn af den kommunale sundhedsmedarbejder og sundhedsplejerske og/eller projektsygeplejerske udpeget af den primære efterforsker. Undersøgelsespatienter vil blive observeret i 30 minutter efter lægemiddeladministration for bivirkninger eller opkastning. Enhver patient, der kaster op i denne observationsperiode, vil blive behandlet igen med den samme dosis lægemiddel og observeret i yderligere 30 minutter. Hvis patienten kaster op igen, vil han/hun blive trukket tilbage og tilbudt redningsterapi. Forsøgspatienterne skal vende tilbage til Rural Health Unit (RHU) for hver doseringsdosisdag.

   4.2. Samtidig behandlinger og forbudt medicin Behandling af feber over 38 °C er tilladt med paracetamol eller acetaminophen. Forældre/værger vil blive instrueret i brugen af ​​lunken svamp til børn under 5 år.

   Forudgående behandling med antimalariamidler vil ikke blive betragtet som et udelukkelseskriterium. Men under opfølgningen, hvis andre infektioner end malaria kræver administration af lægemidler med antimalariaaktivitet, vil patienten blive trukket tilbage fra undersøgelsen. Patienter, der får tetracyclin som øjensalve, vil ikke blive udelukket (se bilag 2). Tilsvarende vil patienter blive trukket tilbage fra undersøgelsen i tilfælde af selvmedicinering, eller hvis et antimalariamiddel eller antibiotika med antimalariaaktivitet administreres af en tredjepart.

   Uønskede hændelser, der kræver behandling, vil blive kontrolleret og behandlet af den kommunale hedebetjent og informere hovedefterforskeren inden for 24 timer efter hændelsens indtræden. Hvis der er en klinisk indikation for yderligere medicin i løbet af undersøgelsen, herunder medicin givet til behandling af en uønsket hændelse relateret til undersøgelseslægemidlet, skal lægemidlets navn, dosis og dato og tidspunkt for administration registreres i CRF.

   4.3. Redningsbehandling Hvis patienten kaster op to gange, vil han/hun modtage parenteral behandling med kinin med 10 mg/kg kropsvægt hver 8. time i 2-3 dage, efterfulgt af AL i 3 dage, når han/hun kan tåle oral medicin, og han/hun vil trækkes ud af undersøgelsen.

   For ethvert tegn på alvorlig Pf- eller Pv-malaria vil undersøgelsespatienten blive indlagt og modtage parenteral behandling med kinin ved 10 mg/kg legemsvægt hver 8. time i 2-3 dage, efterfulgt af AL i 3 dage, samt relevante understøttende behandlinger.

   Hvis en patient opfylder et af kriterierne for terapeutisk svigt, vil han/hun modtage oral kinin med 10 mg/kg kropsvægt hver 8. time i 7 dage i kombination med tetracyclin (250 mg 4x/dag i 7 dage), clindamycin (10 mg). /kg to gange dagligt i 7 dage) eller doxycyclin (3 mg/kg én gang dagligt i 7 dage) til Pf-patienter og Pv-patienter + Primaquine i 14 dage for Pv-patienter i henhold til de gældende nationale anbefalinger. Hvis patienten bliver geninficeret med en anden malariaart, vil han/hun modtage behandling i henhold til de gældende nationale anbefalinger.

5. Evalueringskriterier Gyldige slutpunkter for undersøgelsen omfatter afslutning af opfølgningsperioden uden behandlingssvigt, behandlingssvigt og tab af opfølgning og tilbagetrækning fra undersøgelsen (frivillig eller ufrivillig og frivillig eller ufrivillig overtrædelse af protokol). Undersøgelsespatientens velbefindende vil til enhver tid have prioritet frem for den fortsatte inddragelse af den pågældende patient i undersøgelsen.

   5.1. Effektivitets- og sikkerhedsevaluering 5.1.1. Klassificering af behandlingsresultater Klassificeringen af ​​behandlingsresultater vil være baseret på en vurdering af det parasitologiske og kliniske resultat af antimalariabehandling i henhold til de seneste retningslinjer fra WHO. I overensstemmelse hermed vil alle patienter blive klassificeret som havende et tidligt behandlingssvigt, et sent klinisk svigt, et sent parasitologisk svigt eller et tilstrækkeligt klinisk og parasitologisk respons, som defineret i bilag 4.

   Da parasitologisk kur er målet med antimalariabehandling, vil alle forsøgspersoner, der viser sig med et behandlingssvigt, blive behandlet med redningsbehandlingen og udeladt fra yderligere opfølgning.

   5.2. Kliniske evalueringer

   Kliniske evalueringer vil blive udført hos alle patienter ved hjælp af følgende parametre:

   5.2.1. Fysisk undersøgelse En standard fysisk undersøgelse vil blive udført ved baseline (dag 0 før dosis) samt på dag 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28. En komplet sygehistorie, demografi og placering af kontaktadresse og detaljer vil blive taget ved baseline.

   5.2.2. Vejning og tilstedeværelse af ødem Legemsvægt vil blive registreret på dag 0. Vægt vil blive målt til nærmeste kg på en Salter-vægt eller en anden hængende vægt til vejning af små børn korrekt kalibreret med kun undertøj på patienten. Screeningsvægten vil blive brugt til at tilfredsstille inklusion/udelukkelse for ernæringsstatus samt til at beregne dosis (antal tabletter), der skal administreres. Pålideligheden af ​​skalaer vil blive verificeret ved hjælp af kendte standardvægte før påbegyndelse af undersøgelsen og vil blive kontrolleret med jævne mellemrum.

   MUAC vil blive målt på venstre arm, midt mellem albuen og skulderen og vil blive registreret til nærmeste 0,2 cm. Ødem vil blive vurderet ved tommelfingertryk i 3 sekunder på den dorsale del af begge fødder.

   5.2.3. Måling af kropstemperatur Axillær temperatur vil blive udført ved baseline (dag 0 før dosis) samt på dag 1, 2, 3, 7, 14, 21 og 28. Temperaturen måles med et termometer med en præcision på 0,1°C. Temperaturen vil desuden blive målt som klinisk indiceret. Hvis resultatet er <36,0°C, gentages målingen.

   Kvaliteten af ​​temperaturtagningsteknikken og termometre bør testes regelmæssigt i et vandbad med kendt temperatur før undersøgelsens påbegyndelse og med jævne mellemrum under undersøgelsen.

   5.2.4. Mikroskopisk blodundersøgelse Et par Giemsa-farvede tykke og tynde blodfilm vil blive opnået fra hver patient og undersøgt med en forstørrelse på 1000x for at identificere parasitarter og for at bestemme niveauet af parasitæmi ved screening på dag 0 for at bekræfte inklusions-/eksklusionskriterier. Tykke og tynde blodfilm vil også blive undersøgt på dag 1, 2, 3, 7, 14, 21 og 28 eller på en hvilken som helst anden dag, hvis patienten spontant vender tilbage og parasitologisk revurdering er påkrævet. Prøver mærkes anonymt (undersøgelsesnummer, dag for opfølgning, dato for taget). Det andet par blodfilm vil blive opbevaret i en separat boks som backup-blodfilm. Patientens undersøgelsesnummer, dato og dag for opfølgning vil blive registreret på den matte kant af objektglasset.

   Den anden blodudstrygning (dage 0, 1, 2, 3, 7, 14, 21 og 28) vil blive brugt til at beregne parasitdensiteten ved at tælle antallet af aseksuelle parasitter i et bestemt antal hvide blodlegemer (typisk 200) med en håndtæller. Når et felt er startet, skal det tælles til færdiggørelse; det endelige antal hvide blodlegemer vil derfor sjældent være præcis 200. Hvis der er talt mere end 500 parasitter, før 200 hvide blodlegemer er nået, stoppes optællingen, efter at aflæsningen af ​​det sidste felt er afsluttet. Parasittæthed, udtrykt som antallet af aseksuelle parasitter pr. µl blod, vil blive beregnet ved at dividere antallet af aseksuelle parasitter med antallet af optalte hvide blodlegemer og derefter gange med en antaget tæthed af hvide blodlegemer (typisk 6000 per µl).

   Den samme teknik vil blive brugt til at fastslå parasittallet på hver efterfølgende blodfilm. Når antallet af aseksuelle parasitter er mindre end 100 pr. 200 hvide blodlegemer i opfølgende udstrygninger, vil der blive tællet mod mindst 500 hvide blodlegemer (dvs. til fuldførelse af det felt, hvor det 500. hvide blodlegeme tælles).

   5.2.5. Genotyping af malariaparasitter For at differentiere en gendannelse (samme parasitstamme) fra en nyerhvervet infektion (anden parasitstamme), vil der blive udført en genotypisk analyse baseret på den omfattende genetiske diversitet, som malariaparasitgenerne msp1, msp2 og glurp udviser. . Genotypiske profiler af præ- og postparasitstammerne vil blive sammenlignet.

   5.2.6. Graviditetstest Kvindelige patienter i den fødedygtige alder (≥ 12 år), defineret som dem, der har menstruation, og som er seksuelt aktive, vil blive bedt om at tage en uringraviditetstest før tilmelding til undersøgelsen, fordi navnet på det eller de antimalariamidler, eller lægemiddelkombination(er) er kontraindiceret i første trimester. De vil også blive bedt om at tage en uringraviditetstest på dag 28 eller ved tidlig tilbagetrækning fra undersøgelsen.

   5.2.7. Hæmatologisk vurdering Hæmoglobin vil blive bestemt på dag 0, dag 3, dag 7, dag 14 (valgfrit) opfølgning blandt patienter indskrevet i Pf-undersøgelsen og på dag 0, dag 3, dag 7, dag 14 (valgfrit), dag 28 , dag 31 og dag 34 blandt indskrevne Pv-patienter, der anvender Hemocue-metoden, der kræver 60 ul fra en blodprøve med fingerstik.

   5.3. Sikkerhedsvurdering Sikkerheden vil blive vurderet ved at registrere arten og forekomsten af ​​uønskede hændelser og alvorlige uønskede hændelser. Uønskede hændelser vil blive vurderet ved direkte afhøring. En bivirkning defineres som ethvert ugunstigt, utilsigtet tegn, symptom, syndrom eller sygdom, der udvikler sig eller forværres ved brug af et lægemiddel, uanset om det er relateret til lægemidlet. Alle uønskede hændelser skal registreres på sagsfremstillingsskemaet.

6. UNDERSØGELSESVURDERINGER 6.1. Screening og tilmeldingsprocedurer Alle patienter, der opfylder de grundlæggende tilmeldingskriterier (alder, feber eller feberhistorie, tilstedeværelse af symptomer på malaria, fravær af tegn på alvorlig malaria, fravær af alvorlig underernæring, graviditet osv.) under screeningsproceduren vil blive tildelt en fortløbende screeningsnummer og evalueret i større dybde af klinisk personale. Der vil blive taget særlig hensyn til at opdage tilstedeværelsen eller tidlige tegn på andre febersygdomme end malaria, da disse sandsynligvis vil nødvendiggøre udelukkelse af patienten fra udredningen. Blandt pædiatriske populationer er den hyppigste forvirrende tilstand infektioner i nedre luftveje: hoste eller besværlig vejrtrækning sammen med hurtig vejrtrækning er en indikator for at identificere og udelukke patienter, der lider af sådanne tilstande. Hurtig vejrtrækning er defineret som en respirationsfrekvens >50/minut hos spædbørn under 12 måneder og >40/minut hos børn i alderen 12-59 måneder. Andre relativt almindelige febertilstande er mellemørebetændelse, tonsillitis, mæslinger og bylder. Patienter med disse tilstande vil ikke blive indskrevet, men skal naturligvis behandles både for malaria (hvis de har parasitæmi) og den anden infektion efter behov. Patienter vil blive screenet og indskrevet på Landdistrikternes Sundhedsenhed og forpligtet til at vende tilbage til opfølgningsbesøg.

   6.2. Opfølgningsprocedure Patienter, der opfylder alle tilmeldingskriterier, får et personligt identifikationsnummer og modtager først behandling, efter at de har fået hele undersøgelsen forklaret og frivilligt har givet deres informerede samtykke. Enhver forsøgsperson, der beslutter sig for ikke at deltage i undersøgelsen, vil blive undersøgt og behandlet af sundhedsinstitutionens personale som normalt. De vil blive behandlet og fulgt op i henhold til den plejestandard, som er fastsat af Sundhedsstyrelsen.

   Den dag, hvor patienten indskrives og modtager den første dosis lægemidler, betegnes som "dag 0". Al antimalariabehandling vil blive givet af et studieteammedlem under supervision. Tilmeldte patienter vil blive observeret i mindst 30 minutter efter behandlingen for at sikre, at de ikke kaster medicinen op. Hvis der opstår opkastning inden for 30 minutter efter behandlingen, vil den fulde behandlingsdosis blive gentaget. Hjælpebehandlinger, såsom antipyretika, kan være påkrævet og vil blive leveret til patienterne af undersøgelsesholdet og dokumenteret på CRF. Patienter med vedvarende opkastning (dvs. som nødvendiggør mere end en enkelt gentagen dosis) vil blive udelukket fra undersøgelsen og straks henvises til sundhedspersonalet for passende håndtering.

7. DATASTYRING Den primære investigator vil sikre, at undersøgelsesprotokollen overholdes nøje hele vejen igennem, og at alle data indsamles og registreres korrekt på CRF. Laboratorie- og kliniske data vil blive registreret på daglig basis i CRF designet til undersøgelsen. Data, der stammer fra kildedokumenter, bør være i overensstemmelse med kildedokumenterne, eller uoverensstemmelserne skal forklares. Enhver ændring eller rettelse af en CRF skal dateres og forklares og må ikke skjule den oprindelige post. Al CRF vil blive kontrolleret for fuldstændighed.

   Efter at undersøgelsen er afsluttet, vil data blive indtastet i en database ved hjælp af dobbelt uafhængig dataindtastning. Dataene vil blive opbevaret i en computerdatabase, der opretholder fortrolighed i overensstemmelse med den nationale datalovgivning.

   Den primære investigator er ansvarlig for at opbevare alle screeningsskemaer, CRF og den udfyldte emneidentifikationskodeliste på et sikkert sted.

8. STATISTISKE METODER 8.1. Minimum prøvestørrelse Behandlingssvigt til AL i området er 0-5 %, 5 % er valgt som den estimerede terapeutiske fejlrate for lægemidlet. Ved et konfidensniveau på 95 % og med en præcision omkring estimat på 10 % vil der være behov for 18 patienter. Med en stigning på 20 % for at tillade tab til opfølgning og seponeringer i den 28-dages opfølgningsperiode, skal 22 patienter inkluderes. Men for at prøven skal være repræsentativ, skal der inkluderes mindst 50 P. falciparum- og 50 P.vivax-patienter, og maksimalt 75 patienter for både P. falciparum og P. vivax vil blive indskrevet.

   8.2. Analyse af data Epidemiology-information (EPI-INFO) 6.0-software fra USA og Excel-arkprogram (designet fra WHO's hovedkvarter [HQ] til overvågning af P. falciparum og P.vivax-resistens over for antimalariamidler) vil blive brugt til dataindtastning, styring og analyse. Data vil blive analyseret ved hjælp af to metoder: Kaplan-Meier-metoden og per-protokol-analyse (inklusive dem, der blev trukket ud af undersøgelsen, eller som gik tabt til opfølgning). Ud over årsagerne til seponering anført i afsnit 3.8, vil patienter blive betragtet som trukket tilbage fra analysen, hvis PCR-resultaterne er uklassificerbare, eller hvis resultaterne af PCR indikerer, at svigtet skyldes geninfektion med P. falciparum.

   Den endelige analyse vil omfatte:

   Beskrivelsen af ​​alle de screenede patienter samt fordelingen af ​​årsagerne til ikke-optagelse i undersøgelsen Beskrivelsen af ​​alle patienterne inkluderet i undersøgelsen Andelen og/eller procentdelen af ​​uønskede hændelser og alvorlige hændelser for alle patienterne inkluderede i undersøgelsen Andelen og/eller procentdelen af ​​patienter, der er mistet til opfølgning eller seponeret med 95 % konfidensintervaller og en liste over årsager til udelukkelse Andelen og/eller procentdelen af ​​tidlig behandlingssvigt (ETF), sent klinisk svigt ( LCF) og sent parasitologisk svigt (LPF) og tilstrækkelig klinisk parasitologisk svigt (ACPR) på dag 28 med 95 % konfidensintervaller ved brug af begge analysemetoder Retningslinjer for beregning af den kumulative succes- eller fiaskorate, andelen af ​​tilstrækkelig klinisk og parasitologisk respons og behandling fejl er angivet i bilag 9.

   8.3. Formidling af resultater Ved afslutningen af ​​undersøgelsen vil hovedinvestigator afgive en rapport om undersøgelsen og hovedresultatet. Denne rapport vil blive delt med National Malaria Program for Department of Health, Filippinerne og vil gøre det muligt at formulere anbefalinger og gøre det muligt at træffe informerede beslutninger om, hvorvidt de nuværende nationale retningslinjer for anti-malariabehandling skal opdateres.

   Patientdataene vil blive inkluderet i den globale database. Resultaterne vil også blive præsenteret under det videnskabelige møde og også blive formidlet til studiestederne.

   8.4. Ændringer af protokollen Inden undersøgelsen vil der blive indhentet officiel godkendelse til at udføre undersøgelsen fra RITM institutionelle revisionsudvalg. Efter at protokollen er blevet accepteret, må der ikke foretages ændringer uden samtykke fra den primære investigator, sponsor(erne) og Institutional Review Board (IRB).

9. ETISKE OVERVEJELSER 9.1. Godkendelse af den nationale etiske komité Forud for undersøgelsen vil der blive opnået officiel godkendelse til at udføre undersøgelsen fra Research Institute for Tropical Medicine Institutional and Ethical Review Board.

9.2. Patientinformationsark og informeret samtykke Inkludering i undersøgelsen sker kun, hvis patienten eller barnets forælder/værge giver et informeret samtykke og informeret samtykke fra en mindreårig deltager i alderen 12 - 17 år. Anmodningen om samtykke, som er tilgængelig på engelsk og tagalog, vil blive læst helt op for patienten eller forældre/værger. Patientinformationsarket, tilgængeligt på engelsk og tagalog, som viser detaljerne om forsøget og dets fordele og potentielle risici, vil blive forklaret, og efter besvarelse af eventuelle spørgsmål vil der blive anmodet om underskrift på dokumentet (bilag 10). Hvis patienten er analfabet, skal et læsekyndig vidne skrive under (hvis det er muligt, vil denne person blive udvalgt af deltageren og vil ikke have nogen forbindelse til forskerholdet). Hovedefterforskeren skal også indhente samtykke fra børn over 12 år, men deres samtykke skal normalt udfyldes med tilladelse fra en forælder eller værge.

9.3. Fortrolighed Alle oplysninger om patienterne vil forblive fortrolige inden for undersøgelsesteamet. Unikke numeriske identifikatorer vil blive brugt til den computerbaserede dataindtastning og blodprøver. Principal investigator vil i alle tilfælde søge at sikre, at screeningsformularer, CRF og udfyldt emneidentifikationskodeliste opbevares i låste filer.

9.4. Sundhedsydelser Gratis sundhedspleje i varigheden af ​​opfølgningen for sygdom relateret til malaria vil blive leveret til undersøgelsens patienter uanset behandlingsresultat; dette inkluderer alle nødvendige udgifter i forbindelse med hospitalsindlæggelse og til uønskede lægemiddelreaktioner, hvis det er nødvendigt.

Når potentielle eller faktiske forsøgspersoner viser sig at have sygdomme, der ikke er relateret til malaria, bør hovedforskeren råde dem til at anskaffe eller henvise dem til lægebehandling.

Enhver forsøgsperson, der beslutter sig for ikke at deltage eller ikke kan tilmeldes undersøgelsen, fordi de ikke opfylder kriterierne, vil blive henvist til sundhedspersonalet. De vil blive behandlet og fulgt op i henhold til den plejestandard, som er fastsat af Sundhedsstyrelsen. Den primære investigator skal sikre, at dette antimalariamiddel er tilgængeligt på sundhedscentret. Hvis en patient trækkes ud af undersøgelsen, før hele behandlingsforløbet er afsluttet, skal lægen træffe alle nødvendige foranstaltninger for at give patienten den fulde dosis af det aktuelt testede lægemiddel eller en fuld kur med kinin 10 mg/kg lgv. 8 timer i 7 dage, som anbefalet af den nationale politik.