TES Artemether-lumefantrine for Pf og Chloroquine (CQ) for Pv (TES)

1. BAKGRUNN I 2002 endret Filippinene sin antimalariamiddelpolitikk til kombinasjonsbehandlingen, CQ+ Sulfadoksin-pyrimetamin (SP) som førstelinjebehandling og artemeter-lumefantrin som andrelinjebehandling. Department of Health (DOH) foreskrev bruken av artemether-lumefantrine (AL) kombinasjon som andre linje medikament, og begrenset bruken kun i behandlingen av bekreftet Plasmodium falciparum, inntil ytterligere studier av effekten ble gjort før det ble gjort det som det første linjebehandling. Følgelig ble AL førstelinjemedikamentet mot falciparum malaria i den reviderte narkotikapolitikken fra 2009. DOH har i løpet av de siste 6 årene (2002-2007) tatt i bruk bruk av AL i de svært endemiske områdene av landet og gjennomførte terapeutiske effektstudier (TES) i 3 sentinel-steder: Kalinga-Isabela, Palawan og flere Mindanao-provinser, som viser 97 -100 % effekt. Mens CQ+SP viste variasjon og synkende effekt, varierte resultatene fra 70%-95% (CARAGA-regionen). I Sultan Kudarat-provinsen viste resultatene i 2006-2007 90 % effektivitet av CQ+SP og 96 % for AL for falciparum malaria.

   I narkotikapolitikken for 2018 ble klorokin erstattet av artemether-lumefantrin som primærbehandling for P. vivax (Pv) malaria, med primakin som anti-tilbakefallsmiddel. Den siste TES av AL som førstelinjemedikament for falciparum malaria ble laget i 2017, og dette vil være første gang AL vil bli vurdert som behandling for ukomplisert vivax malaria. Overvåking av antimalariamedisins effekt gjennom molekylær analyse av kjente medikamentresistensassosierte gener kan også gi utfyllende informasjon. Tidligere analyse av medikamentresistensmarkører for CQ, SP og artemisinin (pfcrt, pfdhps, pfdhfr, pfmdr1, Kelch13 for Pf, og pvcrt, pvmdr, pvdhps, pvdhfr for Pv) av filippinske TES-prøver avslørte variasjoner i relasjonsgentyper som kan vurderes til TES kliniske utfall. Denne informasjonen er relevant grunnlinjeinformasjon som har fremtidig bruk for å bestemme parasittavstamning under postmalaria-elimineringsstatus, i tillegg til den avgjørende overvåkingen for medikamentresistens.

   Resultatene av denne studien vil bli brukt til å hjelpe det filippinske helsedepartementet med å vurdere gjeldende nasjonale behandlingsretningslinjer for ukomplisert P. falciparum og P. vivax malaria, og for å oppdatere policyen om nødvendig.

2. MÅL Det generelle målet med denne studien er å vurdere terapeutisk effekt og sikkerhet artemeter-lumefantrin for behandling av ukompliserte P. falciparum-infeksjoner og P. vivax-infeksjoner på Filippinene.

   De primære målene er:

   Å måle den kliniske og parasittologiske effekten av artemether-lumefantrin (AL) blant pasienter i alderen > 6 måneder til 59 år som lider av ukomplisert falciparum malaria, ved å bestemme andelen pasienter med tidlig behandlingssvikt (ETF), sen klinisk svikt (LTF). ), Late Parasitological Failure (LPF), eller med en Adequate Clinical and Parasitological Response (ACPR) som indikatorer på effekt; Å måle den kliniske og parasittologiske effekten av klorokin blant pasienter i alderen > 6 måneder til 59 år som lider av ukomplisert vivax-malaria, ved å bestemme andelen pasienter med tidlig behandlingssvikt (ETF), sen klinisk svikt (LTF), sen parasitologisk svikt (LPF), eller med en Adequate Clinical and Parasitological Response (ACPR) som indikatorer på effekt; Å skille gjenganger fra nye infeksjoner ved hjelp av Polymerase Chain Reaction (PCR) analyse;

   De sekundære målene er:

   For å evaluere forekomsten av uønskede hendelser; Å formulere anbefalinger for å sette helsedepartementet i stand til å ta informerte beslutninger om mulig behov for oppdatering av gjeldende nasjonale retningslinjer for antimalariabehandling.

   Det utforskende målet:

   For å bestemme polymorfismen til molekylære markører for artemeter-lumefantrin og klorokinresistens.

3. UNDERSØKELSESPLANLEGGING 3.1. Studiedesign Utformingen av denne overvåkingsstudien er en enarms, prospektiv evaluering av den kliniske og parasittologiske responsen på direkte observert behandling for ukomplisert falciparum malaria og vivax malaria. Personer med ukomplisert malaria som oppfyller studiens inklusjonskriterier vil bli registrert, behandlet på stedet med AL og overvåket i en periode på 28 dager hvis de har falciparum malaria, og med klorokin hvis med vivax malaria i en periode på 34 dager. Oppfølgingen vil bestå av en fast tidsplan for kontrollbesøk og tilsvarende kliniske og laboratorieundersøkelser. Studiepasienter vil bli klassifisert som terapeutiske feil (tidlig eller sent) eller adekvat respondere basert på resultatene av disse vurderingene. Andelen pasienter som opplever terapeutisk svikt i løpet av oppfølgingsperioden vil bli brukt til å estimere effekten av studiemedikamentet(e). Polymerase Chain Reaction (PCR)-analyse vil hjelpe til med å skille mellom en reell gjengang på grunn av behandlingssvikt og episoder med reinfeksjon.

   3.2. Studiested Studiestedet vil bli utført i Rural Health Unit i utvalgte kommuner i Palawan. Flere faktorer påvirket utvalget av steder var: tilstrekkelig antall pasienter med symptomatisk, ukomplisert P. falciparum eller P. vivax malaria; vilje og tilgjengelighet hos det utvalgte helseinstitusjonspersonalet til å delta i overvåkingsstudien og støtte arbeidet med laboratorieplass; tilgang for pasienter til helseinstitusjonen for ukentlig oppfølging; tilgjengelighet av kommunehelseansvarlig (MHO), sykepleier og en utdannet medisinsk teknolog til å ta ansvar for gjennomføring av studien og sikkerhet.

   3.3. Tidspunkt og varighet av studiet Studien vil bli gjennomført fra september 2019 til september 2020.

   3.4. Studiepopulasjon Studiepopulasjonen vil bestå av pasienter i alderen > 6 måneder til 59 år diagnostisert med ukomplisert falciparum og vivax malaria som går til studiens helseklinikk, og som har gitt, eller hvis foreldre eller foresatte har gitt et informert samtykke for studieinkludering og samtykke hos barn etter behov. Alle voksne pasienter som er 18 år, myndighetsalder her i landet, vil signere et informert samtykkeskjema for deltakelse. Foreldre eller foresatte vil gi informert samtykke på vegne av barn som ikke har fylt 18 år. Barn i alderen 12 til 17 år vil bli pålagt å samtykke for deltakelse ved å signere et informert samtykkeskjema.

   3.5. Inklusjonskriterier Over 6 måneder til 59 år;

   Mono-infeksjon med P. falciparum eller P. vivax, med parasitemi av:

   - P. falciparum: 1000-100 000 aseksuelle former per µl; P. vivax: ≥ 250 per µl Akseltemperatur ≥37,5 °C eller oral/rektal temperatur på ≥38 °C; Evne til å svelge medisiner; Evne og vilje til å overholde studieprotokollen under studiens varighet og til å overholde studiebesøksplanen; Informert samtykke fra pasienten eller fra en forelder eller verge når det gjelder barn under 18 år; Informert samtykke fra enhver mindreårig deltaker i alderen 12 - 17 år; og samtykke til graviditetstesting fra kvinner i fertil alder og fra deres foreldre eller foresatte hvis de er under 18 år.

   3.6. Eksklusjonskriterier Tilstedeværelse av generelle faretegn blant barn <5 år eller andre tegn på alvorlig og komplisert falciparum malaria i henhold til Verdens helseorganisasjons (WHO) definisjoner; Alvorlig underernæring Blandede Plasmodium-arter påvist ved mikroskopi; Tilstedeværelse av alvorlig underernæring (definert som et barn hvis vekt-for-høyde er under -3 standardavvik eller mindre enn 70 % av medianen til National Center for Health Statistics (NCHS)/WHO normaliserte referanseverdier, eller som har symmetrisk ødem som involverer minst føttene eller som har en midtoverarmsomkrets Midt-overarmsomkrets [MUAC] <110 mm); Tilstedeværelse av febertilstander på grunn av andre sykdommer enn malaria (meslinger, akutt nedre luftveisinfeksjon, alvorlig diaré med dehydrering, etc.), eller andre kjente underliggende kroniske eller alvorlige sykdommer (f. hjerte-, nyre-, leversykdommer, HIV/AIDS); Vanlig medisinering, som kan forstyrre antimalariafarmakokinetikken; Anamnese med overfølsomhetsreaksjoner eller kontraindikasjoner for noen av legemidlene som testes eller brukes som alternativ behandling; Positiv graviditetstest eller amming; og Ikke i stand til eller vil ikke ta graviditetstest eller bruke prevensjon for kvinner eller i fertil alder og som er seksuelt aktive.

   3.7. Tap til oppfølging Tap til oppfølging oppstår når, til tross for alle rimelige anstrengelser innen 48 timer etter besøket, en påmeldt pasient som ikke deltar på de planlagte besøkene ikke kan bli funnet. Ingen behandlingsresultater vil bli tildelt disse pasientene. Disse pasientene vil bli klassifisert som tapt for oppfølging og ekskludert fra protokollanalysen. Pasienter som er tapt for oppfølging, men som senere kommer tilbake til studiestedet før dag 28 for deltakere med Plasmodium falciparum og før dag 34 for Plasmodium vivax-deltakere, vil ikke bli avvist og vil også bli oppfordret til å returnere for sjekk- opp besøk. Likevel vil også disse pasientene bli klassifisert som tapt ved oppfølging. Alle anstrengelser må gjøres for å planlegge et oppfølgingsbesøk for pasienter som ikke kommer tilbake til studiestedet, spesielt under eller men også etter administrering av studiemedikamentet.

   3.8. Pasientseponering eller brudd på protokollen. Studiepasienter som oppfyller noen av følgende kriterier klassifisert som trukket tilbake.

   Tilbaketrekking av samtykke En pasient kan trekke tilbake samtykket når som helst, uten at det berører videre oppfølging eller behandling av studiestedet.

   Unnlatelse av å fullføre behandlingen på grunn av enten:

   Vedvarende oppkast av behandlingen. En pasient som kaster opp to ganger studiemedisin vil bli trukket fra studien og gis redningsbehandling.

   Unnlatelse av å delta på de planlagte besøkene i løpet av de første 3 dagene; Alvorlige bivirkninger som gjør det nødvendig å avslutte behandlingen før hele behandlingen er fullført. En pasient kan avbrytes fra studien dersom hovedutforsker bestemmer at en pasient skal trekkes ut av sikkerhetsgrunner på grunn av en uønsket hendelse av en slik art eller intensitet at det anbefales å trekke seg fra studien. I dette tilfellet skal opplysninger om bivirkning og symptomatisk behandling som gis registreres på saksjournalskjemaet (CRF). Hvis den uønskede hendelsen er alvorlig, må hovedetterforskeren varsle sponsoren eller dens utpekte umiddelbart, og rapporteringsprosedyrene beskrevet i sikkerhetsdelen må følges.

   Registreringsbrudd Alvorlig malaria på dag 0; Feil inkludering av pasient som ikke oppfyller inklusjonskriteriene.

   Frivillig brudd på protokollen Selv- eller tredjepartsadministrasjon av antimalariamidler (eller antibiotika med antimalariaaktivitet) (se vedlegg 2)

   Ufrivillig protokollbrudd Alvorlig malaria som oppstår på dag 0 Forekomst under oppfølging av samtidig sykdom som ville forstyrre en klar klassifisering av behandlingsresultatet Påvisning av en annen malariaart under oppfølgingen Feil inkludering av en pasient som ikke oppfyller inklusjonen kriterier Feilklassifisering av en pasient på grunn av en laboratoriefeil (parasitemi) som fører til administrering av redningsbehandlingen

   Pasienter som seponeres vil likevel følges opp til dag 28 for Plasmodium falciparum og til dag 34 for Plasmodium vivax eller frem til bedring, hvis mulig. Ingen behandlingsresultater vil imidlertid bli tildelt disse pasientene og ekskludert fra protokollanalysen. Årsaken til seponering eller protokollbrudd vil alltid bli registrert på CRF.

4. BEHANDLING 4.1. Antimalariabehandling P. falciparum: artemether-lumefantrin vil bli administrert i 3 dager i henhold til kroppsvekt (dag 0, 1 og 2). Riktig medikamentdosering vil bli bestemt ved hjelp av doseringsskjemaet (i samsvar med nasjonale behandlingsretningslinjer, detaljer gitt i vedlegg 3). Primaquine 0,75 mg/kg kroppsvekt enkeltdose vil bli gitt på dag 3 (i samsvar med nasjonale behandlingsretningslinjer, detaljer gitt i vedlegg 3).

   P. vivax: Klorokin vil bli administrert i henhold til kroppsvekt i en total dose på 25 mg base/kg over 3 dager (10 mg base/kg på dag 0; 10 mg base/kg på dag 1 og 5 mg base/kg på dag 2) Primaquine holdes tilbake i 28 dager. Det vil bli gitt etter dag 28 oppfølging, med 0,25 mg base/kg per dag i 14 dager.

   Kinin, doksycyklin, tetracyklin, klindamycin og primakin (15 mg base per tablett) samt andre anti-malariamedisiner for redningsbehandling vil bli hentet fra Helsedepartementet.

   Alle doser av medikamenter, inkludert redningsbehandling, vil bli administrert under tilsyn av kommunal helseansvarlig og folkehelsesykepleier, og/eller prosjektpersonell utpekt av hovedetterforskeren. Studiepasienter vil bli observert i 30 minutter etter legemiddeladministrering for bivirkninger eller oppkast. Enhver pasient som kaster opp i løpet av denne observasjonsperioden vil bli behandlet med samme dose medikament og observert i ytterligere 30 minutter. Dersom pasienten kaster opp igjen vil han/hun bli trukket tilbake og tilbudt redningsterapi. Studiepasientene vil bli pålagt å returnere til Rural Health Unit (RHU) for hver doseringsdoseringsdag.

   4.2. Samtidig behandlinger og forbudte medisiner Behandling av feber over 38 °C er tillatt med paracetamol eller paracetamol. Foreldre/foresatte vil bli instruert i bruk av lunken svamp for barn under 5 år.

   Tidligere behandling med malariamedisiner vil ikke anses som et eksklusjonskriterium. Men under oppfølgingen, hvis andre infeksjoner enn malaria krever administrering av legemidler med antimalariaaktivitet, vil pasienten bli trukket fra studien. Pasienter som får tetracyklin som øyesalve vil ikke bli ekskludert (se vedlegg 2). Tilsvarende vil pasienter trekkes fra studien ved selvmedisinering eller hvis et antimalariamiddel eller antibiotika med antimalariaaktivitet administreres av en tredjepart.

   Uønskede hendelser som krever behandling vil bli sjekket og behandlet av den kommunale helsetjenesten og informere hovedetterforsker innen 24 timer etter at hendelsen har skjedd. Skulle det være en klinisk indikasjon for ytterligere medisiner i løpet av studien, inkludert medisiner gitt for å behandle en bivirkning relatert til studiemedikamentet, må navnet på stoffet, doseringen og dato og klokkeslett for administrering registreres i CRF.

   4.3. Redningsbehandling Hvis pasienten kaster opp to ganger vil han/hun få parenteral behandling med kinin med 10 mg/kg kroppsvekt hver 8. time i 2-3 dager, etterfulgt av AL i 3 dager når han/hun kan tolerere orale medisiner, og han/hun vil trekkes fra studiet.

   For ethvert tegn på alvorlig Pf- eller Pv-malaria, vil studiepasienten bli innlagt på sykehus og motta parenteral behandling med kinin med 10 mg/kg kroppsvekt hver 8. time i 2-3 dager, etterfulgt av AL i 3 dager, samt relevante støttende behandlinger.

   Hvis en pasient oppfyller ett av kriteriene for terapeutisk svikt, vil han/hun få oral kinin med 10 mg/kg kroppsvekt hver 8. time i 7 dager, i kombinasjon med tetracyklin (250 mg 4x/dag i 7 dager), klindamycin (10 mg). /kg to ganger daglig i 7 dager) eller doksycyklin (3 mg/kg en gang daglig i 7 dager) for Pf-pasienter og Pv-pasienter + Primaquine i 14 dager for Pv-pasienter, i henhold til gjeldende nasjonale anbefalinger. Dersom pasienten blir re-infisert med en annen malariaart vil han/hun få behandling i henhold til gjeldende nasjonale anbefalinger.

5. Evalueringskriterier Gyldige endepunkter for studien inkluderer fullføring av oppfølgingsperioden uten behandlingssvikt, behandlingssvikt og tap til oppfølging, og tilbaketrekning fra studien (frivillig eller ufrivillig, og frivillig eller ufrivillig brudd på protokollen). Til enhver tid vil studiepasientens velvære prioriteres fremfor fortsettelsen av involveringen av denne pasienten i studien.

   5.1. Effekt- og sikkerhetsevaluering 5.1.1. Klassifisering av behandlingsresultater Klassifiseringen av behandlingsresultater vil være basert på en vurdering av det parasittologiske og kliniske resultatet av antimalariabehandling i henhold til de nyeste retningslinjene fra WHO. Følgelig vil alle pasienter bli klassifisert som å ha en tidlig behandlingssvikt, en sen klinisk svikt, en sen parasitologisk svikt eller en adekvat klinisk og parasittologisk respons, som definert i vedlegg 4.

   Ettersom parasitologisk kur er målet med antimalariabehandling, vil alle studieobjekter som viser seg med behandlingssvikt bli behandlet med redningsbehandlingen og droppet fra videre oppfølging.

   5.2. Kliniske evalueringer

   Kliniske evalueringer vil bli utført hos alle pasienter ved å bruke følgende parametere:

   5.2.1. Fysisk undersøkelse En standard fysisk undersøkelse vil bli utført ved baseline (dag 0 før dose) så vel som på dag 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28. En fullstendig medisinsk historie, demografi og plassering av kontaktadresse og detaljer vil bli tatt ved baseline.

   5.2.2. Veiing og tilstedeværelse av ødem Kroppsvekt vil bli registrert på dag 0. Vekt vil bli målt til nærmeste kg på en Salter-vekt eller en annen hengende vekt for veiing av små barn riktig kalibrert med kun undertøy på pasienten. Screeningsvekten vil bli brukt for å tilfredsstille inkludering/eksklusjon for ernæringsstatus samt beregne dose (antall tabletter) som skal administreres. Påliteligheten til skalaene vil bli verifisert ved bruk av kjente standardvekter før studiestart og vil bli kontrollert med jevne mellomrom.

   MUAC vil bli målt på venstre arm, midt mellom albuen og skulderen, og vil bli registrert til nærmeste 0,2 cm. Ødem vil bli vurdert ved tommeltrykk i 3 sekunder på den dorsale delen av begge føttene.

   5.2.3. Måling av kroppstemperatur Aksillær temperatur vil bli utført ved baseline (dag 0 pre-dose) så vel som på dag 1, 2, 3, 7, 14, 21 og 28. Temperaturen vil bli målt med et termometer med en presisjon på 0,1°C. Temperaturen vil i tillegg bli målt som klinisk indisert. Hvis resultatet er <36,0°C, gjentas målingen.

   Kvaliteten på temperaturmålingsteknikken og termometre bør testes regelmessig i et vannbad med kjent temperatur før studiestart og med jevne mellomrom under studiet.

   5.2.4. Mikroskopisk blodundersøkelse Et par Giemsa-fargede tykke og tynne blodfilmer vil bli innhentet fra hver pasient og undersøkt med en forstørrelse på 1000x for å identifisere parasittarter og for å bestemme nivået av parasitemi ved screening på dag 0 for å bekrefte inklusjons-/eksklusjonskriterier. Tykke og tynne blodfilmer vil også bli undersøkt på dag 1, 2, 3, 7, 14, 21 og 28 eller på en hvilken som helst annen dag dersom pasienten spontant kommer tilbake og parasittologisk revurdering er nødvendig. Prøver vil bli merket anonymt (studienummer, dag for oppfølging, dato tatt). Det andre paret med blodfilm vil bli oppbevart i en egen boks som reserveblodfilmer. Studienummeret til pasienten, dato og dag for oppfølging vil bli registrert på den frostede kanten av objektglasset.

   Det andre blodutstryket (dag 0, 1, 2, 3, 7, 14, 21 og 28) vil bli brukt til å beregne parasitttettheten ved å telle antall aseksuelle parasitter i et bestemt antall hvite blodlegemer (vanligvis 200) med en håndteller. Når et felt er startet, må det telles til fullføring; det endelige antallet hvite blodlegemer vil derfor sjelden være nøyaktig 200. Dersom mer enn 500 parasitter er talt før 200 hvite blodlegemer er nådd, vil tellingen stoppes etter at avlesningen av siste felt er fullført. Parasitttetthet, uttrykt som antall aseksuelle parasitter per µl blod, vil bli beregnet ved å dele antall aseksuelle parasitter på antall hvite blodceller som telles og deretter multiplisere med en antatt tetthet av hvite blodlegemer (typisk 6000 per µl).

   Den samme teknikken vil bli brukt for å fastslå parasitttallet på hver påfølgende blodfilm. Når antallet aseksuelle parasitter er mindre enn 100 per 200 hvite blodlegemer i oppfølgingsutstryk, vil tellingen gjøres mot minst 500 hvite blodceller (dvs. til fullføring av feltet der den 500. hvite blodcellen telles).

   5.2.5. Genotyping av malariaparasitter For å differensiere en gjengang (samme parasittstamme) fra en nylig ervervet infeksjon (forskjellig parasittstamme), vil det bli utført en genotypisk analyse basert på det omfattende genetiske mangfoldet som vises av malariaparasittgenene, msp1, msp2 og glurp . Genotypiske profiler av pre- og postparasittstammene vil bli sammenlignet.

   5.2.6. Graviditetstest Kvinnelige pasienter i fertil alder (≥ 12 år), definert som de som har menstruasjon og som er seksuelt aktive, vil bli bedt om å ta en uringraviditetstest før de deltar i studien, fordi navnet på det/de antimalariamiddelet(e) eller legemiddelkombinasjon(er) er kontraindisert i løpet av første trimester. De vil også bli bedt om å ta en uringraviditetstest på dag 28 eller ved tidlig uttak fra studien.

   5.2.7. Hematologisk vurdering Hemoglobin vil bli bestemt på dag 0, dag 3, dag 7, dag 14 (valgfritt) oppfølging blant pasienter som er registrert i Pf-studien og på dag 0, dag 3, dag 7, dag 14 (valgfritt), dag 28 , dag 31 og dag 34 blant registrerte Pv-pasienter som bruker Hemocue-metoden, som krever 60 ul fra en blodprøve med fingerstikk.

   5.3. Sikkerhetsvurdering Sikkerhet vil bli vurdert ved å registrere arten og forekomsten av uønskede hendelser og alvorlige uønskede hendelser. Uønskede hendelser vil bli vurdert ved direkte avhør. En uønsket hendelse er definert som ethvert ugunstig, utilsiktet tegn, symptom, syndrom eller sykdom som utvikler seg eller forverres ved bruk av et legemiddel, uavhengig av om det er relatert til legemidlet. Alle uønskede hendelser skal registreres på saksrapportskjemaet.

6. STUDIEVURDERINGER 6.1. Screening og registreringsprosedyrer Alle pasienter som oppfyller de grunnleggende registreringskriteriene (alder, feber eller feberhistorie, tilstedeværelse av symptomer på malaria, fravær av tegn på alvorlig malaria, fravær av alvorlig underernæring, graviditet osv.) under screeningsprosedyren vil bli tildelt en fortløpende screeningsnummer og evaluert i større dybde av klinisk personale. Spesiell forsiktighet vil bli tatt for å oppdage tilstedeværelse eller tidlige tegn på andre febersykdommer enn malaria, da disse sannsynligvis vil gjøre det nødvendig med ekskludering av pasienten fra utredningen. Blant pediatriske populasjoner er den hyppigste forvirrende tilstanden infeksjoner i nedre luftveier: hoste eller vanskelig å puste, sammen med rask pust, er en indikator for å identifisere og ekskludere pasienter som lider av slike tilstander. Rask pust er definert som en respirasjonsfrekvens >50/minutt hos spedbarn under 12 måneder og >40/minutt hos barn i alderen 12-59 måneder. Andre relativt vanlige febertilstander er mellomørebetennelse, betennelse i mandlene, meslinger og abscesser. Pasienter med disse tilstandene vil ikke bli registrert, men må selvsagt behandles både for malaria (hvis de har parasitemi) og den andre infeksjonen etter behov. Pasienter vil bli undersøkt og registrert ved landlig helseenhet og pålagt å returnere for oppfølgingsbesøk.

   6.2. Oppfølgingsprosedyre Pasienter som oppfyller alle innmeldingskriterier vil få et personlig identifikasjonsnummer og motta behandling først etter at de har fått fullstendig forklart studien og villig gitt sitt informerte samtykke. Enhver forsøksperson som bestemmer seg for ikke å delta i studien vil bli undersøkt og behandlet av helsepersonell som vanlig. De vil bli behandlet og fulgt opp i henhold til standarden for omsorg fastsatt av Helsedepartementet.

   Dagen da pasienten er påmeldt og mottar den første dosen med legemidler er betegnet som "dag 0". All antimalariabehandling vil bli gitt av et studieteammedlem under tilsyn. Påmeldte pasienter vil bli observert i minst 30 minutter etter behandling for å sikre at de ikke kaster opp medisinen. Hvis oppkast oppstår innen 30 minutter etter behandling, vil hele behandlingsdosen bli gjentatt. Tilleggsbehandlinger, for eksempel febernedsettende, kan være nødvendig og vil bli gitt til pasienter av studieteamet og dokumentert på CRF. Pasienter med vedvarende oppkast (dvs. som krever mer enn en enkelt gjentatt dose) vil bli ekskludert fra studien og umiddelbart henvist til helseinstitusjonens personale for hensiktsmessig behandling.

7. DATABEHANDLING Hovedetterforskeren vil sørge for at studieprotokollen følges strengt gjennom, og at alle data samles inn og registreres korrekt på CRF. Laboratorie- og kliniske data vil bli registrert på daglig basis i CRF designet for studien. Data som er utledet fra kildedokumenter bør stemme overens med kildedokumentene eller avvikene bør forklares. Enhver endring eller rettelse av en CRF bør dateres og forklares og bør ikke skjule den opprinnelige oppføringen. All CRF vil bli kontrollert for fullstendighet.

   Etter at studien er fullført, vil data legges inn i en database ved hjelp av dobbel uavhengig dataregistrering. Dataene vil bli lagret i en database som opprettholder konfidensialitet i samsvar med nasjonal datalovgivning.

   Hovedetterforskeren er ansvarlig for å oppbevare alle screeningsskjemaene, CRF og den utfylte emneidentifikasjonskodelisten på et sikkert sted.

8. STATISTISKE METODER 8.1. Minimum prøvestørrelse Behandlingssvikt for AL i området er 0-5 %, 5 % er valgt som estimert terapeutisk sviktfrekvens for medikamentet. Ved et konfidensnivå på 95 % og med en presisjon rundt estimat på 10 % vil det være behov for 18 pasienter. Med en økning på 20 % for å tillate tap ved oppfølging og uttak i løpet av den 28 dager lange oppfølgingsperioden, må 22 pasienter inkluderes. Men for at utvalget skal være representativt, må minimum 50 P. falciparum- og 50 P.vivax-pasienter inkluderes og maksimalt 75 pasienter for både P. falciparum og P. vivax vil bli registrert.

   8.2. Analyse av data Epidemiology-information (EPI-INFO) 6.0-programvaren fra USA og Excel-arkprogram (designet fra WHOs hovedkvarter [HQ] for overvåking av P. falciparum og P.vivax-resistens mot malariamedisiner) vil bli brukt for datainntasting, administrasjon og analyse. Data vil bli analysert med to metoder: Kaplan-Meier-metoden og per-protokollanalyse (inkludert de som ble trukket fra studien eller som gikk tapt for oppfølging). I tillegg til årsakene til seponering oppført i pkt. 3.8, vil pasienter anses som trukket fra analysen dersom PCR-resultatene er uklassifiserbare eller hvis resultatene av PCR indikerer at svikten skyldes reinfeksjon med P. falciparum.

   Den endelige analysen vil omfatte:

   Beskrivelsen av alle pasientene som ble screenet samt fordelingen av årsakene til ikke-inkludering i studien Beskrivelsen av alle pasientene inkludert i studien Andelen og/eller prosentandelen av uønskede hendelser og alvorlige bivirkninger for alle pasientene inkluderte i studien Andelen og/eller prosentandelen av pasienter som er tapt for oppfølging eller trukket tilbake med 95 % konfidensintervaller og en liste over årsaker til eksklusjon Andelen og/eller prosentandelen av tidlig behandlingssvikt (ETF), sen klinisk svikt ( LCF) og sen parasittologisk svikt (LPF) og adekvat klinisk parasittologisk svikt (ACPR) på dag 28 med 95 % konfidensintervaller ved bruk av begge analysemetoder. feil er gitt i vedlegg 9.

   8.3. Formidling av resultater På slutten av studien vil hovedetterforsker levere en rapport om studien og hovedresultatet. Denne rapporten vil bli delt med National Malaria Program of Department of Health, Filippinene og vil tillate å formulere anbefalinger og gjøre det mulig å ta informerte beslutninger om hvorvidt gjeldende nasjonale anti-malariabehandlingsretningslinjer bør oppdateres.

   Pasientdataene vil bli inkludert i den globale databasen. Resultatene vil også bli presentert under det vitenskapelige møtet og også formidlet til studiestedene.

   8.4. Endringer i protokollen Før studien vil offisiell godkjenning for å gjennomføre studien bli innhentet fra RITM institusjonelle vurderingsråd. Etter at protokollen er akseptert, kan ingen endringer gjøres uten samtykke fra hovedetterforskeren, sponsoren(e) og Institutional Review Board (IRB).

9. ETISKE HENSYN 9.1. Godkjenning av den nasjonale etiske komiteen Før studien vil det innhentes offisiell godkjenning for å gjennomføre studien fra Research Institute for Tropical Medicine Institutional and Ethical Review Board.

9.2. Pasientinformasjonsark og informert samtykke Inkludering i studien vil kun skje dersom pasienten eller forelderen/foresatte til barnet gir et informert samtykke og informert samtykke fra en mindreårig deltaker i alderen 12 - 17 år. Samtykkeforespørselen, tilgjengelig på engelsk og tagalog, vil bli lest i sin helhet for pasienten eller foreldre/foresatte. Pasientinformasjonsarket, tilgjengelig på engelsk og tagalog, som viser detaljene om forsøket og dets fordeler og potensielle risikoer, vil bli forklart, og etter å ha svart på eventuelle spørsmål, vil det bli bedt om signatur på dokumentet (vedlegg 10). Hvis pasienten er analfabet, må et lesekyndig vitne signere (hvis mulig vil denne personen bli valgt ut av deltakeren og vil ikke ha noen tilknytning til forskerteamet). Hovedetterforskeren må også innhente samtykke fra barn over 12 år, men deres samtykke skal normalt fullføres med tillatelse fra en forelder eller foresatt.

9.3. Konfidensialitet All informasjon om pasientene vil forbli konfidensiell i studieteamet. Unike numeriske identifikatorer vil bli brukt for datamaskinbasert dataregistrering og blodprøver. I alle tilfeller vil hovedetterforsker søke å sørge for at screeningskjemaer, CRF og utfylte emneidentifikasjonskodeliste oppbevares i låste filer.

9.4. Helsetjenester Gratis helsehjelp under varigheten av oppfølgingen for sykdom relatert til malaria vil bli gitt til studiepasientene uavhengig av behandlingsresultat; dette inkluderer eventuelle nødvendige utgifter knyttet til sykehusinnleggelse og til uønskede legemiddelreaksjoner, om nødvendig.

Når potensielle eller faktiske forsøkspersoner viser seg å ha sykdommer som ikke er relatert til malaria, bør hovedetterforskeren råde dem til å anskaffe eller henvise dem til medisinsk behandling.

Enhver forsøksperson som bestemmer seg for ikke å delta eller ikke kan meldes inn i studien fordi de ikke oppfyller kriteriene, vil bli henvist til helsepersonell. De vil bli behandlet og fulgt opp i henhold til standarden for omsorg fastsatt av Helsedepartementet. Hovedetterforsker skal sørge for at dette malariamiddelet er tilgjengelig på helsestasjonen. Hvis en pasient trekkes fra studien før hele behandlingsforløpet er fullført, må legen gjøre alle nødvendige foranstaltninger for å gi pasienten hele dosen av legemidlet som for øyeblikket er testet eller med en full kurs med kinin 10 mg/kg kroppsvekt hver 8 timer i 7 dager, som anbefalt av nasjonal policy.