TES Artéméther-luméfantrine pour Pf et Chloroquine (CQ) pour Pv (TES)

1. CONTEXTE En 2002, les Philippines ont modifié leur politique antipaludique en faveur du traitement combiné, CQ+ Sulfadoxine-pyriméthamine (SP) comme traitement de 1ère ligne et artéméther-luméfantrine comme traitement de 2ème ligne. Le ministère de la Santé (DOH) a prescrit l'utilisation de la combinaison artéméther-luméfantrine (AL) comme médicament de deuxième ligne, limitant son utilisation uniquement dans le traitement du Plasmodium falciparum confirmé, jusqu'à ce qu'une étude plus approfondie de son efficacité soit réalisée avant d'en faire le premier médicament. traitement de ligne. Par conséquent, AL est devenu le médicament de première intention pour le paludisme à falciparum dans la politique pharmaceutique révisée de 2009. Le DOH au cours des 6 dernières années (2002-2007) a adopté l'utilisation de l'AL dans les zones fortement endémiques du pays et a mené des études d'efficacité thérapeutique (TES) dans 3 sites sentinelles : Kalinga-Isabela, Palawan et plusieurs provinces de Mindanao, montrant 97 -100% d'efficacité. Alors que CQ + SP a montré une variabilité et une efficacité en baisse, les résultats variaient de 70% à 95% (région CARAGA). Dans la province de Sultan Kudarat, les résultats en 2006-2007 ont montré une efficacité de 90 % du CQ+SP et de 96 % de l'AL pour le paludisme à falciparum.

   Dans la politique pharmaceutique de 2018, la chloroquine a été remplacée par l'artéméther-luméfantrine comme traitement principal du paludisme à P. vivax (Pv), avec la primaquine comme médicament anti-rechute. Le dernier TES de AL en tant que médicament de choix de première ligne pour le paludisme à falciparum a été réalisé en 2017 et ce sera la première fois que AL sera évalué comme traitement du paludisme à vivax non compliqué. La surveillance de l'efficacité des médicaments antipaludiques par l'analyse moléculaire des gènes connus associés à la résistance aux médicaments peut également fournir des informations complémentaires. Une analyse antérieure des marqueurs de résistance aux médicaments pour la CQ, la SP et l'artémisinine (pfcrt, pfdhps, pfdhfr, pfmdr1, Kelch13 pour Pf, et pvcrt, pvmdr, pvdhps, pvdhfr pour Pv) des échantillons de TES philippins a révélé des variations dans les génotypes qui peuvent être évaluées en relation aux résultats cliniques du TES. Ces informations sont des informations de base pertinentes qui seront utilisées ultérieurement pour déterminer la lignée parasitaire après l'élimination du paludisme, en plus de la surveillance cruciale de la résistance aux médicaments.

   Les résultats de cette étude seront utilisés pour aider le ministère de la Santé des Philippines à évaluer les directives nationales actuelles de traitement du paludisme simple à P. falciparum et P. vivax, et à mettre à jour la politique si nécessaire.

2. OBJECTIFS L'objectif général de cette étude est d'évaluer l'efficacité thérapeutique et l'innocuité de l'artéméther-luméfantrine pour le traitement des infections à P. falciparum non compliquées et des infections à P. vivax aux Philippines.

   Les principaux objectifs sont :

   Mesurer l'efficacité clinique et parasitologique de l'artéméther-luméfantrine (AL) chez les patients âgés de > 6 mois à 59 ans atteints de paludisme à falciparum non compliqué, en déterminant la proportion de patients présentant un échec thérapeutique précoce (ETF), un échec clinique tardif (LTF ), Échec Parasitologique Tardif (LPF), ou avec une Réponse Clinique et Parasitologique Adéquate (ACPR) comme indicateurs d'efficacité ; Mesurer l'efficacité clinique et parasitologique de la chloroquine chez les patients âgés de > 6 mois à 59 ans atteints de paludisme à vivax non compliqué, en déterminant la proportion de patients présentant un échec thérapeutique précoce (ETF), un échec clinique tardif (LTF), un échec parasitologique tardif (LPF), ou avec une Réponse Clinique et Parasitologique Adéquate (ACPR) comme indicateurs d'efficacité ; Pour différencier les recrudescences des nouvelles infections par l'analyse Polymerase Chain Reaction (PCR) ;

   Les objectifs secondaires sont :

   Évaluer l'incidence des événements indésirables ; Formuler des recommandations pour permettre au ministère de la Santé de prendre des décisions éclairées sur la nécessité éventuelle de mettre à jour les directives nationales actuelles sur le traitement antipaludique.

   L'objectif exploratoire :

   Déterminer le polymorphisme des marqueurs moléculaires de la résistance à l'artéméther-luméfantrine et à la chloroquine.

3. PLANIFICATION DE L'ENQUÊTE 3.1. Conception de l'étude La conception de cette étude de surveillance est une évaluation prospective à un bras de la réponse clinique et parasitologique au traitement directement observé pour le paludisme à falciparum non compliqué et le paludisme à vivax. Les personnes atteintes de paludisme simple qui répondent aux critères d'inclusion de l'étude seront inscrites, traitées sur place avec AL et suivies pendant une période de 28 jours si elles sont atteintes de paludisme à falciparum, et avec de la chloroquine si elles sont atteintes de paludisme à vivax pendant une période de 34 jours. Le suivi consistera en un calendrier fixe de visites de contrôle et des examens cliniques et de laboratoire correspondants. Les patients de l'étude seront classés comme échecs thérapeutiques (précoces ou tardifs) ou répondeurs adéquats en fonction des résultats de ces évaluations. La proportion de patients en échec thérapeutique au cours de la période de suivi sera utilisée pour estimer l'efficacité du ou des médicaments à l'étude. L'analyse de la réaction en chaîne par polymérase (PCR) permettra de faire la distinction entre une véritable recrudescence due à un échec thérapeutique et des épisodes de réinfection.

   3.2. Site d'étude Le site d'étude sera mené dans l'unité de santé rurale de certaines municipalités de Palawan. Plusieurs facteurs ont influencé la sélection des sites : un nombre suffisant de patients atteints de paludisme à P. falciparum ou à P. vivax symptomatique et non compliqué ; la volonté et la disponibilité du personnel de l'établissement de soins de santé sélectionné à participer à l'étude de surveillance et à soutenir le travail avec un espace de laboratoire ; l'accès des patients à l'établissement de santé pour des suivis hebdomadaires ; disponibilité de l'agent de santé de la municipalité (MHO), de l'infirmière et d'un technologue médical qualifié pour assumer la responsabilité de la conduite de l'étude, et sécurité.

   3.3. Calendrier et durée de l'étude L'étude sera menée de septembre 2019 à septembre 2020.

   3.4. Population d'étude La population d'étude sera composée de patients âgés de > 6 mois à 59 ans diagnostiqués avec un paludisme à falciparum et vivax non compliqué fréquentant la clinique de santé de l'étude, et ayant donné, ou dont les parents ou tuteurs légaux ont donné un consentement éclairé pour l'inclusion dans l'étude et consentement chez les enfants, le cas échéant. Tous les patients adultes âgés de 18 ans, âge de la majorité dans ce pays, signeront un formulaire de consentement éclairé pour participer. Les parents ou tuteurs donneront leur consentement éclairé au nom des enfants qui n'ont pas atteint l'âge de 18 ans. Les enfants âgés de 12 à 17 ans devront consentir à participer en signant un formulaire de consentement éclairé.

   3.5. Critères d'inclusion De plus de 6 mois à 59 ans ;

   Mono-infection à P. falciparum ou P. vivax, avec parasitémie de :

   - P. falciparum : 1000-100 000 formes asexuées par µl ; P. vivax : ≥ 250 par µl Température axillaire ≥37,5 °C ou température orale/rectale ≥38 °C ; Capacité d'avaler des médicaments; Capacité et volonté de se conformer au protocole d'étude pendant la durée de l'étude et de se conformer au calendrier des visites d'étude ; Consentement éclairé du patient ou d'un parent ou tuteur légal dans le cas d'enfants de moins de 18 ans ; Consentement éclairé de tout participant mineur âgé de 12 à 17 ans ; et Consentement au test de grossesse de la femme en âge de procréer et de son parent ou tuteur s'il est âgé de moins de 18 ans.

   3.6. Critères d'exclusion Présence de signes généraux de danger chez les enfants de moins de 5 ans ou d'autres signes de paludisme à falciparum grave et compliqué selon les définitions de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) ; Malnutrition sévère Espèces mixtes de Plasmodium détectées par microscopie ; Présence de malnutrition sévère (définie comme un enfant dont le poids pour la taille est inférieur à -3 écart-type ou inférieur à 70 % de la médiane des valeurs de référence normalisées du National Center for Health Statistics (NCHS)/OMS, ou qui présente un œdème symétrique impliquant au moins les pieds ou qui a un périmètre brachial à mi-hauteur [PB] < 110 mm ); Présence d'états fébriles dus à des maladies autres que le paludisme (rougeole, infection aiguë des voies respiratoires inférieures, diarrhée sévère avec déshydratation, etc.) ou à d'autres maladies chroniques ou graves sous-jacentes connues (par ex. maladies cardiaques, rénales, hépatiques, VIH/SIDA) ; Médicaments réguliers, qui peuvent interférer avec la pharmacocinétique antipaludique ; Antécédents de réactions d'hypersensibilité ou de contre-indications à l'un des médicaments testés ou utilisés comme traitement alternatif ; test de grossesse positif ou allaitement; et Incapable ou refusant de faire un test de grossesse ou d'utiliser une contraception pour les femmes ou en âge de procréer et qui sont sexuellement actives.

   3.7. Perdu de vue Il y a perdu de vue lorsque, malgré tous les efforts raisonnables déployés dans les 48 heures suivant la visite, un patient inscrit qui ne se présente pas aux visites prévues ne peut être retrouvé. Aucun résultat de traitement ne sera attribué à ces patients. Ces patients seront classés comme perdus de vue et exclus de l'analyse per protocole. Les patients qui sont perdus de vue, mais qui reviennent par la suite sur le site de l'étude avant le jour 28 pour les participants atteints de Plasmodium falciparum et avant le jour 34 pour les participants à Plasmodium vivax, ne seront pas refoulés et seront également encouragés à revenir pour un contrôle. visites en hausse. Néanmoins, ces patients seront également classés comme perdus de vue. Tous les efforts doivent être faits pour programmer une visite de suivi pour les patients qui ne reviennent pas sur le site de l'étude, en particulier pendant ou mais aussi après l'administration du médicament à l'étude.

   3.8. Abandon du patient ou violation du protocole Les patients de l'étude répondant à l'un des critères suivants sont classés comme retirés.

   Retrait du consentement Un patient peut retirer son consentement à tout moment, sans préjudice d'un suivi ultérieur ou d'un traitement par le site d'étude.

   Non-achèvement du traitement dû à :

   Vomissements persistants du traitement. Un patient qui vomit deux fois le médicament à l'étude sera retiré de l'étude et recevra un traitement de secours.

   Non-participation aux visites prévues pendant les 3 premiers jours ; Événements indésirables graves nécessitant l'arrêt du traitement avant la fin du traitement complet. Un patient peut être retiré de l'étude si l'investigateur principal décide qu'un patient doit être retiré pour des raisons de sécurité en raison d'un événement indésirable d'une nature ou d'une intensité telle qu'il recommande le retrait de l'étude. Dans ce cas, les informations concernant l'événement indésirable et le traitement symptomatique administré doivent être consignées sur le formulaire d'enregistrement du cas (CRF). Si l'événement indésirable est grave, l'investigateur principal doit en informer immédiatement le promoteur ou son délégué et les procédures de signalement décrites dans la section sur la sécurité doivent être suivies.

   Violation de l'inscription Paludisme grave au jour 0 ; Inclusion erronée d'un patient ne répondant pas aux critères d'inclusion.

   Violation volontaire du protocole Auto-administration ou administration par un tiers d'antipaludiques (ou d'antibiotiques à activité antipaludique) (voir annexe 2)

   Violation involontaire du protocole Paludisme grave survenant au jour 0 Apparition au cours du suivi d'une maladie concomitante qui interférerait avec une classification claire du résultat du traitement Détection d'une autre espèce de paludisme au cours du suivi Inclusion erronée d'un patient ne répondant pas à l'inclusion critères Mauvaise classification d'un patient en raison d'une erreur de laboratoire (parasitémie) ayant conduit à l'administration du traitement de secours

   Les patients retirés seront néanmoins suivis jusqu'au jour 28 pour Plasmodium falciparum et jusqu'au jour 34 pour Plasmodium vivax ou jusqu'à la guérison, si possible. Cependant, aucun résultat de traitement ne sera attribué à ces patients et exclu de l'analyse per protocole. La raison de l'interruption ou de la violation du protocole sera toujours enregistrée sur le CRF.

4. TRAITEMENT 4.1. Traitement antipaludéen P. falciparum : l'artéméther-luméfantrine sera administré pendant 3 jours en fonction du poids corporel (Jour 0, 1 et 2). La posologie correcte du médicament sera déterminée à l'aide du tableau de dosage (conformément aux directives nationales de traitement, détails fournis à l'annexe 3). Une dose unique de primaquine de 0,75 mg/kg de poids corporel sera administrée le jour 3 (conformément aux directives thérapeutiques nationales, détails fournis à l'annexe 3).

   P. vivax : La chloroquine sera administrée en fonction du poids corporel à une dose totale de 25 mg base/kg sur 3 jours (10 mg base/kg le jour 0 ; 10 mg base/kg le jour 1 et 5 mg base/kg le jour 2) Primaquine sera retenu pendant 28 jours. Il sera administré après le suivi du jour 28, à raison de 0,25 mg base/kg par jour pendant 14 jours.

   La quinine, la doxycycline, la tétracycline, la clindamycine et la primaquine (base de 15 mg par comprimé) ainsi que d'autres médicaments antipaludéens pour le traitement de secours proviendront du ministère de la Santé.

   Toutes les doses de médicaments, y compris le traitement de secours, seront administrées sous la supervision de l'agent de santé municipal et de l'infirmière de la santé publique et/ou de l'infirmière du personnel du projet désignée par le chercheur principal. Les patients de l'étude seront observés pendant 30 minutes après l'administration du médicament pour des effets indésirables ou des vomissements. Tout patient qui vomit pendant cette période d'observation sera retraité avec la même dose de médicament et observé pendant 30 minutes supplémentaires. Si le patient vomit à nouveau, il sera retiré et on lui proposera une thérapie de sauvetage. Les patients de l'étude devront retourner à l'unité de santé rurale (RHU) pour chaque jour de dosage.

   4.2. Traitements concomitants et médicaments interdits Le traitement d'une fièvre supérieure à 38 °C est autorisé avec du paracétamol ou de l'acétaminophène. Les parents/tuteurs seront informés de l'utilisation d'une éponge tiède pour les enfants de moins de 5 ans.

   Un traitement antérieur avec des médicaments antipaludiques ne sera pas considéré comme un critère d'exclusion. Mais, au cours du suivi, si des infections autres que le paludisme nécessitent l'administration de médicaments à activité antipaludique, le patient sera retiré de l'étude. Les patients ayant reçu de la tétracycline en pommade oculaire ne seront pas exclus (voir annexe 2). De même, les patients seront retirés de l'étude en cas d'automédication ou si un médicament antipaludique ou des antibiotiques à activité antipaludique est administré par un tiers.

   Les événements indésirables nécessitant un traitement seront vérifiés et traités par l'agent de santé municipal et informeront le chercheur principal dans les 24 heures suivant l'apparition de l'événement. S'il y a une indication clinique pour tout médicament supplémentaire au cours de l'étude, y compris un médicament administré pour traiter un événement indésirable lié au médicament à l'étude, le nom du médicament, la posologie et la date et l'heure de l'administration doivent être enregistrés dans le CRF.

   4.3. Traitement de secours Si le patient vomit deux fois, il recevra une thérapie parentérale avec de la quinine à 10mg/kg pc toutes les 8 heures pendant 2-3 jours, suivie d'AL pendant 3 jours quand il/elle pourra tolérer les médicaments oraux, et il/elle être retiré de l'étude.

   Pour tout signe de paludisme grave Pf ou Pv, le patient de l'étude sera hospitalisé et recevra un traitement parentéral avec de la quinine à 10 mg/kg pc toutes les 8 heures pendant 2-3 jours, suivi d'AL pendant 3 jours, ainsi que des traitements de soutien pertinents.

   Si un patient répond à l'un des critères d'échec thérapeutique, il recevra de la quinine orale à 10 mg/kg pc toutes les 8 heures pendant 7 jours, en association avec de la tétracycline (250 mg 4x/jour pendant 7 jours), de la clindamycine (10 mg /kg 2 fois/jour pendant 7 jours) ou doxycycline (3 mg/kg 1 fois/jour pendant 7 jours) pour les patients Pf et les patients Pv + Primaquine pendant 14 jours pour les patients Pv, selon les recommandations nationales en vigueur. Si le patient est réinfecté par une autre espèce de paludisme, il recevra un traitement selon les recommandations nationales en vigueur.

5. Critères d'évaluation Les critères d'évaluation valides de l'étude comprennent l'achèvement de la période de suivi sans échec du traitement, l'échec du traitement et la perte de suivi, et le retrait de l'étude (volontaire ou involontaire, et violation volontaire ou involontaire du protocole). À tout moment, le bien-être du patient de l'étude aura priorité sur la poursuite de l'implication de ce patient dans l'étude.

   5.1. Évaluation de l'efficacité et de la sécurité 5.1.1. Classification des résultats du traitement La classification des résultats du traitement sera basée sur une évaluation des résultats parasitologiques et cliniques du traitement antipaludique selon les dernières directives de l'OMS. En conséquence, tous les patients seront classés comme ayant un échec thérapeutique précoce, un échec clinique tardif, un échec parasitologique tardif ou une réponse clinique et parasitologique adéquate, tel que défini à l'annexe 4.

   Comme la guérison parasitologique est l'objectif de la thérapie antipaludique, tous les sujets de l'étude qui présentent un échec du traitement seront traités avec le traitement de secours et exclus du suivi ultérieur.

   5.2. Évaluations cliniques

   Des évaluations cliniques seront entreprises chez tous les patients en utilisant les paramètres suivants :

   5.2.1. Examen physique Un examen physique standard sera effectué au départ (jour 0 avant la dose) ainsi qu'aux jours 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28. Un historique médical complet, la démographie et l'emplacement de l'adresse de contact et les détails seront pris au départ.

   5.2.2. Pesée et présence d'œdème Le poids corporel sera enregistré au jour 0. Le poids sera mesuré au kg près sur une balance Salter ou une autre balance suspendue pour peser les jeunes enfants correctement calibrée avec uniquement des sous-vêtements conservés sur le patient. Le poids de dépistage sera utilisé pour satisfaire l'inclusion/exclusion pour l'état nutritionnel ainsi que pour calculer la dose (nombre de comprimés) à administrer. La fiabilité des balances sera vérifiée à l'aide de poids standard connus avant le début de l'étude et sera vérifiée à intervalles réguliers.

   Le MUAC sera mesuré sur le bras gauche, à mi-chemin entre le coude et l'épaule et sera enregistré à 0,2 cm près. L'œdème sera évalué par une pression du pouce pendant 3 secondes sur la partie dorsale des deux pieds.

   5.2.3. La mesure de la température corporelle La température axillaire sera effectuée au départ (avant la dose du jour 0) ainsi qu'aux jours 1, 2, 3, 7, 14, 21 et 28. La température sera mesurée à l'aide d'un thermomètre avec une précision de 0,1°C. La température sera également mesurée selon les indications cliniques. Si le résultat est <36,0°C, la mesure sera répétée.

   La qualité de la technique de prise de température et des thermomètres doit être régulièrement testée dans un bain-marie à température connue avant le début de l'étude et à intervalles réguliers pendant l'étude.

   5.2.4. Examen sanguin microscopique Une paire de frottis sanguins épais et minces colorés au Giemsa sera obtenue de chaque patient et examinée à un grossissement de 1000x pour identifier les espèces de parasites et déterminer le niveau de parasitémie lors du dépistage au jour 0 pour confirmer les critères d'inclusion/exclusion. Des frottis sanguins épais et minces seront également examinés les jours 1, 2, 3, 7, 14, 21 et 28 ou tout autre jour si le patient revient spontanément et qu'une réévaluation parasitologique est nécessaire. Les échantillons seront étiquetés de manière anonyme (numéro de l'étude, jour du suivi, date du prélèvement). L'autre paire de frottis sanguins sera conservée dans une boîte séparée en tant que frottis sanguins de secours. Le numéro d'étude du patient, la date et le jour du suivi seront enregistrés sur le bord dépoli de la lame.

   Le deuxième frottis sanguin (jours 0, 1, 2, 3, 7, 14, 21 et 28) sera utilisé pour calculer la densité parasitaire, en comptant le nombre de parasites asexués dans un nombre défini de globules blancs (généralement 200) avec un compteur manuel. Une fois qu'un champ a été commencé, il doit être compté jusqu'à l'achèvement ; le nombre final de globules blancs sera donc rarement exactement de 200. Si plus de 500 parasites ont été comptés avant que 200 globules blancs aient été atteints, le comptage sera arrêté après la lecture du dernier champ. La densité parasitaire, exprimée en nombre de parasites asexués par µl de sang, sera calculée en divisant le nombre de parasites asexués par le nombre de globules blancs comptés, puis en multipliant par une densité de globules blancs supposée (généralement 6000 par µl).

   La même technique sera utilisée pour établir le nombre de parasites sur chaque frottis sanguin ultérieur. Lorsque le nombre de parasites asexués est inférieur à 100 pour 200 globules blancs dans les frottis de suivi, le comptage sera effectué sur au moins 500 globules blancs (c'est-à-dire jusqu'à l'achèvement du champ dans lequel le 500e globule blanc est compté).

   5.2.5. Génotypage des parasites du paludisme Afin de différencier une recrudescence (même souche de parasite) d'une infection nouvellement acquise (souche de parasite différente), une analyse génotypique basée sur la grande diversité génétique présentée par les gènes du parasite du paludisme, msp1, msp2 et glurp, sera effectuée . Les profils génotypiques des souches pré- et post-parasitaires seront comparés.

   5.2.6. Test de grossesse Les patientes en âge de procréer (≥ 12 ans), définies comme celles qui ont leurs règles et qui sont sexuellement actives, seront invitées à passer un test de grossesse urinaire avant l'inscription à l'étude, car le nom du ou des médicaments antipaludiques ou combinaison(s) de médicaments est contre-indiquée au cours du premier trimestre. Il leur sera également demandé de passer un test de grossesse urinaire au jour 28 ou lors du retrait anticipé de l'étude.

   5.2.7. Évaluation hématologique L'hémoglobine sera déterminée au jour 0, au jour 3, au jour 7, au jour 14 (facultatif) du suivi parmi les patients inclus dans l'étude Pf et au jour 0, au jour 3, au jour 7, au jour 14 (facultatif), au jour 28 , Jour 31 et Jour 34 parmi les patients Pv inscrits utilisant la méthode Hemocue, nécessitant 60 ul d'un échantillon de sang par piqûre au doigt.

   5.3. Évaluation de la sécurité La sécurité sera évaluée en enregistrant la nature et l'incidence des événements indésirables et des événements indésirables graves. Les événements indésirables seront évalués par un interrogatoire direct. Un événement indésirable est défini comme tout signe, symptôme, syndrome ou maladie défavorable et non intentionnel qui se développe ou s'aggrave avec l'utilisation d'un médicament, qu'il soit lié ou non au médicament. Tous les événements indésirables doivent être consignés sur le formulaire de rapport de cas.

6. ÉVALUATIONS DES ÉTUDES 6.1. Procédures de dépistage et d'inscription Tous les patients répondant aux critères de base d'inscription (âge, fièvre ou antécédents de fièvre, présence de symptômes de paludisme, absence de signes de paludisme grave, absence de malnutrition sévère, grossesse, etc.) lors de la procédure de dépistage se verront attribuer un numéro de dépistage consécutif et évalué plus en profondeur par le personnel clinique. Une attention particulière sera portée à la détection de la présence ou des signes précoces de maladies fébriles autres que le paludisme, car celles-ci nécessiteront probablement l'exclusion du patient de l'évaluation. Parmi les populations pédiatriques, la condition confusionnelle la plus fréquente est les infections des voies respiratoires inférieures : la toux ou la respiration difficile, associée à une respiration rapide, est un indicateur pour identifier et exclure les patients souffrant de telles conditions. La respiration rapide est définie comme une fréquence respiratoire > 50/minute chez les nourrissons de moins de 12 mois et > 40/minute chez les enfants âgés de 12 à 59 mois. D'autres affections fébriles relativement courantes sont l'otite moyenne, l'amygdalite, la rougeole et les abcès. Les patients atteints de ces conditions ne seront pas inscrits, mais doivent évidemment être traités à la fois pour le paludisme (s'ils ont une parasitémie) et pour l'autre infection, le cas échéant. Les patients seront dépistés et inscrits à l'unité de santé rurale et devront revenir pour des visites de suivi.

   6.2. Procédure de suivi Les patients répondant à tous les critères d'inscription recevront un numéro d'identification personnel et ne recevront un traitement qu'après avoir reçu une explication complète de l'étude et après avoir volontairement donné leur consentement éclairé. Tout sujet qui décide de ne pas participer à l'étude sera examiné et traité par le personnel de l'établissement de santé comme d'habitude. Ils seront traités et suivis selon la norme de soins établie par le ministère de la Santé.

   Le jour où le patient est inscrit et reçoit la première dose de médicaments est désigné comme "jour 0". Tous les traitements antipaludiques seront administrés par un membre de l'équipe d'étude sous supervision. Les patients inscrits seront observés pendant au moins 30 minutes après le traitement pour s'assurer qu'ils ne vomissent pas le médicament. Si des vomissements surviennent dans les 30 minutes suivant le traitement, la dose complète de traitement sera répétée. Des traitements auxiliaires, tels que des antipyrétiques, peuvent être nécessaires et seront fournis aux patients par l'équipe de l'étude et documentés sur le CRF. Les patients présentant des vomissements persistants (c.-à-d. nécessitant plus d'une seule dose répétée) seront exclus de l'étude et immédiatement référés au personnel de l'établissement de santé pour une prise en charge appropriée.

7. GESTION DES DONNÉES L'investigateur principal s'assurera que le protocole de l'étude est strictement respecté tout au long de l'étude et que toutes les données sont collectées et enregistrées correctement sur le CRF. Les données de laboratoire et cliniques seront enregistrées quotidiennement dans le CRF conçu pour l'étude. Les données dérivées des documents sources doivent être cohérentes avec les documents sources ou les écarts doivent être expliqués. Toute modification ou correction apportée à un CRF doit être datée et expliquée et ne doit pas masquer l'entrée d'origine. Tous les CRF seront vérifiés pour s'assurer qu'ils sont complets.

   Une fois l'étude terminée, les données seront saisies dans une base de données à l'aide d'une double saisie de données indépendante. Les données seront stockées dans une base de données informatique préservant la confidentialité conformément à la législation nationale sur les données.

   Le chercheur principal est responsable de conserver tous les formulaires de sélection, le CRF et la liste des codes d'identification du sujet rempli dans un endroit sûr.

8. MÉTHODES STATISTIQUES 8.1. Taille minimale de l'échantillon L'échec du traitement de la LA dans la région étant de 0 à 5 %, 5 % a été choisi comme taux d'échec thérapeutique estimé du médicament. A un niveau de confiance de 95% et avec une précision autour de l'estimation de 10%, 18 patients seront nécessaires. Avec une augmentation de 20% pour permettre les perdus de vue et les abandons pendant la période de suivi de 28 jours, 22 patients doivent être inclus. Mais pour que l'échantillon soit représentatif, un minimum de 50 patients P. falciparum et 50 patients P. vivax doivent être inclus et un maximum de 75 patients pour P. falciparum et P. vivax seront inscrits.

   8.2. Analyse des données Le logiciel Epidemiology-information (EPI-INFO) 6.0 des États-Unis et le programme Excel (conçu par le siège de l'OMS [HQ] pour surveiller la résistance de P. falciparum et P.vivax aux médicaments antipaludiques) seront utilisés pour la saisie des données, la gestion et analyse. Les données seront analysées par deux méthodes : la méthode de Kaplan-Meier et l'analyse par protocole (y compris ceux qui ont été retirés de l'étude ou qui ont été perdus de vue). Outre les motifs de retrait énumérés à la rubrique 3.8, les patients seront considérés comme retirés de l'analyse si les résultats de la PCR sont inclassables ou si les résultats de la PCR indiquent que l'échec est dû à une réinfection par P. falciparum.

   L'analyse finale comprendra :

   La description de tous les patients dépistés ainsi que la répartition des motifs de non inclusion dans l'étude La description de tous les patients inclus dans l'étude La proportion et/ou le pourcentage d'événements indésirables et d'événements indésirables graves pour l'ensemble des patients inclus dans l'étude La proportion et/ou le pourcentage de patients perdus de vue ou abandonnés avec des intervalles de confiance à 95 % et une liste de motifs d'exclusion La proportion et/ou le pourcentage d'échec thérapeutique précoce (ETF), d'échec clinique tardif ( LCF) et échec parasitologique tardif (LPF) et échec parasitologique clinique adéquat (ACPR) au jour 28 avec des intervalles de confiance à 95 % en utilisant les deux méthodes d'analyse défaillance sont donnés en Annexe 9.

   8.3. Diffusion des résultats À la fin de l'étude, l'investigateur principal soumettra un rapport sur l'étude et le résultat principal. Ce rapport sera partagé avec le Programme national de lutte contre le paludisme du Département de la santé des Philippines et permettra de formuler des recommandations et de prendre des décisions éclairées sur la nécessité ou non de mettre à jour les directives nationales actuelles sur le traitement antipaludique.

   Les données des patients seront incluses dans la base de données mondiale. Les résultats seront également présentés lors de la réunion scientifique et seront également diffusés dans les sites d'étude.

   8.4. Amendements au protocole Avant l'étude, l'approbation officielle pour mener l'étude sera obtenue auprès du comité d'examen institutionnel du RITM. Une fois le protocole accepté, aucune modification ne peut être apportée sans l'accord de l'investigateur principal, du ou des promoteurs et de l'Institutional Review Board (IRB).

9. CONSIDÉRATIONS ÉTHIQUES 9.1. Approbation par le comité d'éthique national Avant l'étude, l'approbation officielle pour mener l'étude sera obtenue auprès du Conseil d'examen institutionnel et éthique de l'Institut de recherche pour la médecine tropicale.

9.2. Fiche d'information du patient et consentement éclairé L'inclusion dans l'étude n'aura lieu que si le patient ou le parent/tuteur de l'enfant donne un consentement éclairé et l'assentiment éclairé de tout participant mineur âgé de 12 à 17 ans. La demande de consentement, disponible en anglais et en tagalog, sera lue entièrement au patient ou aux parents/tuteurs. La fiche d'information du patient, disponible en anglais et en tagalog, indiquant les détails de l'essai, ses avantages et ses risques potentiels sera expliquée, et après avoir répondu à toutes les questions potentielles, une signature sur le document sera demandée (annexe 10). Si le patient est analphabète, un témoin alphabétisé doit signer (si possible, cette personne sera choisie par le participant et n'aura aucun lien avec l'équipe de recherche). Le chercheur principal doit également obtenir l'assentiment des enfants de plus de 12 ans, mais cet assentiment doit normalement être complété par l'autorisation d'un parent ou d'un tuteur.

9.3. Confidentialité Toutes les informations concernant les patients resteront confidentielles au sein de l'équipe de l'étude. Des identifiants numériques uniques seront utilisés pour la saisie informatisée des données et les prélèvements sanguins. Dans tous les cas, le chercheur principal s'efforcera de s'assurer que les formulaires de présélection, le CRF et la liste des codes d'identification des sujets remplis sont conservés dans des dossiers verrouillés.

9.4. Services de soins de santé Des soins de santé gratuits pendant la durée du suivi pour une maladie liée au paludisme seront fournis aux patients de l'étude quel que soit le résultat du traitement ; cela comprend toutes les dépenses nécessaires liées à l'admission à l'hôpital et aux effets indésirables des médicaments, le cas échéant.

Lorsqu'il s'avère que des sujets potentiels ou réels ont des maladies non liées au paludisme, l'investigateur principal doit leur conseiller d'obtenir ou de les orienter vers des soins médicaux.

Tout sujet qui décide de ne pas participer ou ne peut pas être inscrit à l'étude parce qu'il ne répond pas aux critères, sera référé au personnel de l'établissement de santé. Ils seront traités et suivis selon la norme de soins établie par le ministère de la Santé. L'investigateur principal doit s'assurer que ce médicament antipaludique est disponible au centre de santé. Si un patient est retiré de l'étude avant la fin du traitement complet, le médecin doit prendre toutes les dispositions nécessaires pour fournir au patient la dose complète du médicament actuellement testé ou un traitement complet de quinine 10 mg/kg pc tous les 8 heures pendant 7 jours, comme recommandé par la politique nationale.