TES Artemether-lumefantrine voor Pf en Chloroquine (CQ) voor Pv (TES)

1. ACHTERGROND In 2002 veranderden de Filipijnen hun antimalariamedicijnenbeleid in de combinatiebehandeling, CQ+ Sulphadoxine-pyrimethamine (SP) als eerstelijnsbehandeling en artemether-lumefantrine als tweedelijnsbehandeling. Het ministerie van Volksgezondheid (DOH) schreef het gebruik van de combinatie artemether-lumefantrine (AL) voor als het tweedelijnsgeneesmiddel, waardoor het gebruik ervan alleen werd beperkt bij de behandeling van bevestigde Plasmodium falciparum, totdat er verder onderzoek naar de werkzaamheid was gedaan voordat het als eerste werd gemaakt lijn behandeling. Bijgevolg werd AL het eerstelijnsmedicijn voor falciparum-malaria in het herziene drugsbeleid van 2009. De DOH heeft in de afgelopen 6 jaar (2002-2007) het gebruik van AL goedgekeurd in de zeer endemische gebieden van het land en heeft therapeutische werkzaamheidsstudies (TES) uitgevoerd in 3 peilstations: Kalinga-Isabela, Palawan en verschillende provincies Mindanao, met 97 -100% werkzaamheid. Terwijl CQ+SP variabiliteit en afnemende werkzaamheid vertoonde, varieerden de resultaten van 70%-95% (CARAGA-regio). In de provincie Sultan Kudarat toonden de resultaten in 2006-2007 90% werkzaamheid van CQ+SP en 96% voor AL voor falciparum-malaria.

   In het drugsbeleid van 2018 werd chloroquine vervangen door artemether-lumefantrine als primaire behandeling voor P. vivax (Pv) malaria, met primaquine als anti-terugvalmedicijn. De laatste TES van AL als eerstelijnsmedicijn bij uitstek voor falciparum-malaria werd gemaakt in 2017 en dit zal de eerste keer zijn dat AL zal worden beoordeeld als behandeling voor ongecompliceerde vivax-malaria. Monitoring van de werkzaamheid van antimalariageneesmiddelen door middel van moleculaire analyse van bekende genen die met geneesmiddelresistentie zijn geassocieerd, kan ook aanvullende informatie opleveren. Eerdere analyse van geneesmiddelresistentiemarkers voor CQ, SP en artemisinine (pfcrt, pfdhps, pfdhfr, pfmdr1, Kelch13 voor Pf, en pvcrt, pvmdr, pvdhps, pvdhfr voor Pv) van Filippijnse TES-monsters onthulde variaties in genotypen die kunnen worden beoordeeld in relatie naar TES klinische resultaten. Deze informatie is relevante basisinformatie die in de toekomst kan worden gebruikt bij het bepalen van de afstamming van parasieten tijdens de post-malaria-eliminatiestatus, naast de cruciale monitoring voor resistentie tegen geneesmiddelen.

   De resultaten van deze studie zullen worden gebruikt om het Ministerie van Volksgezondheid van de Filipijnen te helpen bij het beoordelen van de huidige nationale behandelingsrichtlijnen voor ongecompliceerde P. falciparum en P. vivax malaria, en om het beleid indien nodig bij te werken.

2. DOELSTELLINGEN Het algemene doel van deze studie is het beoordelen van de therapeutische werkzaamheid en veiligheid van artemether-lumefantrine voor de behandeling van ongecompliceerde P. falciparum-infecties en van P. vivax-infecties in de Filippijnen.

   De primaire doelstellingen zijn:

   Om de klinische en parasitologische werkzaamheid van artemether-lumefantrine (AL) te meten bij patiënten in de leeftijd van > 6 maanden tot 59 jaar oud die lijden aan ongecompliceerde falciparum-malaria, door het percentage patiënten met Early Treatment Failure (ETF), Late Clinical Failure (LTF) te bepalen ), laat parasitologisch falen (LPF), of met een adequate klinische en parasitologische respons (ACPR) als indicatoren voor werkzaamheid; Om de klinische en parasitologische werkzaamheid van chloroquine te meten bij patiënten in de leeftijd van > 6 maanden tot 59 jaar oud die lijden aan ongecompliceerde vivax-malaria, door het percentage patiënten met Early Treatment Failure (ETF), Late Clinical Failure (LTF), Late Parasitological Failure te bepalen (LPF), of met een adequate klinische en parasitologische respons (ACPR) als indicatoren voor werkzaamheid; Om heropflakkeringen te onderscheiden van nieuwe infecties door de Polymerase Chain Reaction (PCR) analyse;

   De secundaire doelstellingen zijn:

   Om de incidentie van bijwerkingen te evalueren; Aanbevelingen formuleren om het ministerie van Volksgezondheid in staat te stellen weloverwogen beslissingen te nemen over de mogelijke noodzaak om de huidige nationale antimalariabehandelingsrichtlijnen bij te werken.

   Het verkennende doel:

   Bepalen van het polymorfisme van moleculaire markers voor artemether-lumefantrine- en chloroquine-resistentie.

3. ONDERZOEKSPLANNING 3.1. Studieopzet De opzet van deze surveillancestudie is een eenarmige, prospectieve evaluatie van de klinische en parasitologische respons op direct waargenomen behandeling van ongecompliceerde falciparum-malaria en vivax-malaria. Personen met ongecompliceerde malaria die voldoen aan de inclusiecriteria voor het onderzoek zullen worden ingeschreven, ter plaatse behandeld met AL en gedurende 28 dagen worden gecontroleerd als ze falciparum-malaria hebben, en met chloroquine als ze vivax-malaria hebben gedurende een periode van 34 dagen. De follow-up zal bestaan ​​uit een vast schema van controlebezoeken en bijbehorend klinisch en laboratoriumonderzoek. Studiepatiënten zullen worden geclassificeerd als therapeutisch falen (vroeg of laat) of adequate responders op basis van de resultaten van deze beoordelingen. Het percentage patiënten dat tijdens de follow-upperiode therapeutisch falen ervaart, zal worden gebruikt om de werkzaamheid van het (de) onderzoeksgeneesmiddel(en) te schatten. Polymerase Chain Reaction (PCR)-analyse zal helpen onderscheid te maken tussen een echte recrudescentie als gevolg van falende behandeling en episodes van herinfectie.

   3.2. Studielocatie De studielocatie zal worden uitgevoerd in de Rural Health Unit in geselecteerde gemeenten van Palawan. Verschillende factoren waren van invloed op de keuze van de locaties: voldoende aantallen patiënten met symptomatische, ongecompliceerde P. falciparum- of P. vivax-malaria; bereidheid en beschikbaarheid van het geselecteerde personeel van de zorginstelling om deel te nemen aan het surveillanceonderzoek en om het werk met laboratoriumruimte te ondersteunen; toegang van patiënten tot de gezondheidsinstelling voor wekelijkse follow-ups; beschikbaarheid van de Gemeentelijke Gezondheidsfunctionaris (MHO), de verpleegkundige en een opgeleide Medisch Technoloog die verantwoordelijkheid neemt voor de uitvoering van het onderzoek, en veiligheid.

   3.3. Timing en duur van de studie De studie wordt uitgevoerd van september 2019 tot september 2020.

   3.4. Onderzoekspopulatie De onderzoekspopulatie zal bestaan ​​uit patiënten in de leeftijd van > 6 maanden tot 59 jaar oud met de diagnose ongecompliceerde falciparum- en vivax-malaria, die de gezondheidskliniek van het onderzoek bijwonen en een geïnformeerde toestemming hebben gegeven of van wie de ouders of wettelijke voogden toestemming hebben gegeven voor opname in het onderzoek en instemming bij kinderen, indien van toepassing. Alle volwassen patiënten die 18 jaar of meerderjarig zijn in dit land, zullen een formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekenen voor deelname. Ouders of voogden geven geïnformeerde toestemming namens kinderen die de leeftijd van 18 jaar nog niet hebben bereikt. Kinderen van 12 tot 17 jaar oud moeten toestemming geven voor deelname door een formulier voor geïnformeerde toestemming te ondertekenen.

   3.5. Inclusiecriteria Ouder dan 6 maanden tot 59 jaar oud;

   Mono-infectie met P. falciparum of P. vivax, met parasitemie van:

   - P. falciparum: 1000-100 000 ongeslachtelijke vormen per µl; P. vivax: ≥ 250 per µl Axillaire temperatuur ≥37,5 °C of orale/rectale temperatuur van ≥38 °C; Mogelijkheid om medicatie door te slikken; Vermogen en bereidheid om te voldoen aan het onderzoeksprotocol voor de duur van de studie en om te voldoen aan het studiebezoekschema; Geïnformeerde toestemming van de patiënt of van een ouder of wettelijke voogd in het geval van kinderen jonger dan 18 jaar; Geïnformeerde instemming van een minderjarige deelnemer van 12 - 17 jaar; en Toestemming voor zwangerschapstesten van vrouwen die zwanger kunnen worden en van hun ouder of voogd indien jonger dan 18 jaar.

   3.6. Uitsluitingscriteria Aanwezigheid van tekenen van algemeen gevaar bij kinderen <5 jaar of andere tekenen van ernstige en gecompliceerde falciparum-malaria volgens de definities van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO); Ernstige ondervoeding Gemengde Plasmodium-soorten gedetecteerd door microscopie; Aanwezigheid van ernstige ondervoeding (gedefinieerd als een kind wiens gewicht-voor-lengte lager is dan -3 standaarddeviatie of minder dan 70% van de mediaan van de genormaliseerde referentiewaarden van het National Center for Health Statistics (NCHS)/WHO, of die symmetrisch oedeem heeft waarbij ten minste de voeten betrokken zijn of die een midden-bovenarmomtrek midden-bovenarmomtrek [MUAC] <110 mm heeft); Aanwezigheid van koortsachtige aandoeningen als gevolg van andere ziekten dan malaria (mazelen, acute luchtweginfectie van de onderste luchtwegen, ernstige diarree met uitdroging, enz.), of andere bekende onderliggende chronische of ernstige ziekten (bijv. hart-, nier-, leveraandoeningen, HIV/AIDS); Reguliere medicatie, die de farmacokinetiek van antimalariamiddelen kan verstoren; Geschiedenis van overgevoeligheidsreacties of contra-indicaties voor een van de geneesmiddelen die worden getest of gebruikt als alternatieve behandeling; Positieve zwangerschapstest of borstvoeding; en Niet in staat of bereid zijn om een ​​zwangerschapstest te doen of anticonceptie te gebruiken voor vrouwen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd en die seksueel actief zijn.

   3.7. Loss to follow-up Loss to follow-up treedt op wanneer, ondanks alle redelijke inspanningen binnen 48 uur na het bezoek, een geregistreerde patiënt die niet aanwezig is op de geplande bezoeken, niet kan worden gevonden. Aan deze patiënten wordt geen behandelingsresultaat toegewezen. Deze patiënten worden geclassificeerd als verloren voor follow-up en uitgesloten van de analyse per protocol. Patiënten die niet meer kunnen worden gevolgd, maar die vervolgens vóór dag 28 voor deelnemers met Plasmodium falciparum en voor dag 34 voor deelnemers aan Plasmodium vivax terugkomen op de onderzoekslocatie, worden niet weggestuurd en worden ook aangemoedigd om terug te komen voor controle. bezoeken op. Desalniettemin zullen deze patiënten ook worden geclassificeerd als verloren voor follow-up. Alles moet in het werk worden gesteld om een ​​vervolgbezoek te plannen voor patiënten die niet terugkeren naar de onderzoekslocatie, vooral tijdens of maar ook na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

   3.8. Stopzetting van de patiënt of schending van het protocol Bestudeer patiënten die voldoen aan een van de volgende criteria die geclassificeerd zijn als teruggetrokken.

   Intrekking van toestemming Een patiënt kan zijn toestemming op elk moment intrekken, zonder afbreuk te doen aan verdere opvolging of behandeling door de onderzoekslocatie.

   Het niet voltooien van de behandeling vanwege:

   Aanhoudend braken van de behandeling. Een patiënt die tweemaal de studiemedicatie braakt, wordt uit de studie teruggetrokken en krijgt een reddingsbehandeling.

   Het niet aanwezig zijn bij de geplande bezoeken gedurende de eerste 3 dagen; Ernstige bijwerkingen die beëindiging van de behandeling noodzakelijk maken voordat de volledige kuur is voltooid. Een patiënt kan uit het onderzoek worden gestaakt als de hoofdonderzoeker besluit dat een patiënt om veiligheidsredenen moet worden teruggetrokken vanwege een bijwerking van een zodanige aard of intensiteit dat terugtrekking uit het onderzoek wordt aanbevolen. In dit geval moet informatie over de bijwerking en de gegeven symptomatische behandeling worden genoteerd op het case record-formulier (CRF). Als de bijwerking ernstig is, moet de hoofdonderzoeker de sponsor of zijn vertegenwoordiger onmiddellijk op de hoogte stellen en moeten de meldingsprocedures beschreven in het hoofdstuk over veiligheid worden gevolgd.

   Inschrijvingsovertreding Ernstige malaria op dag 0; Onjuiste inclusie van patiënt die niet aan de inclusiecriteria voldoet.

   Vrijwillige protocolovertreding Zelftoediening of toediening door derden van antimalariamiddelen (of antibiotica met antimalariawerking) (zie bijlage 2)

   Onvrijwillige schending van het protocol Ernstige malaria die optreedt op dag 0 Optreden tijdens de follow-up van een bijkomende ziekte die een duidelijke classificatie van het behandelingsresultaat zou verstoren Detectie van een andere malariasoort tijdens de follow-up Onjuiste inclusie van een patiënt die niet voldoet aan de inclusie Criteria Verkeerde classificatie van een patiënt als gevolg van een laboratoriumfout (parasitemie) die leidde tot de toediening van de noodbehandeling

   Patiënten die worden teruggetrokken, zullen niettemin worden gecontroleerd tot dag 28 voor Plasmodium falciparum en tot dag 34 voor Plasmodium vivax of tot herstel, indien mogelijk. Er wordt echter geen behandelingsresultaat toegewezen aan deze patiënten en uitgesloten van de per-protocolanalyse. De reden van stopzetting of protocolschending wordt altijd op het CRF vermeld.

4. BEHANDELING 4.1. Antimalariabehandeling P. falciparum: artemether-lumefantrine wordt gedurende 3 dagen toegediend, afhankelijk van het lichaamsgewicht (dag 0, 1 en 2). De juiste dosering van het geneesmiddel wordt bepaald aan de hand van het doseringsschema (in overeenstemming met de nationale behandelingsrichtlijnen, details in bijlage 3). Primaquine 0,75 mg/kg lichaamsgewicht eenmalige dosis zal worden gegeven op dag 3 (in overeenstemming met de nationale behandelingsrichtlijnen, details in bijlage 3).

   P. vivax: Chloroquine wordt toegediend op basis van lichaamsgewicht in een totale dosis van 25 mg base/kg gedurende 3 dagen (10 mg base/kg op dag 0; 10 mg base/kg op dag 1 en 5 mg base/kg op dag 2). Primaquine wordt 28 dagen ingehouden. Het wordt gegeven na de follow-up op dag 28, met 0,25 mg base/kg per dag gedurende 14 dagen.

   Kinine, doxycycline, tetracycline, clindamycine en primaquine (15 mg base per tablet) en andere antimalariamiddelen voor reddingsbehandeling zullen afkomstig zijn van het ministerie van Volksgezondheid.

   Alle doseringen van medicijnen, inclusief noodbehandelingen, worden toegediend onder supervisie van de GGD en GGD-verpleegkundige en/of projectstafverpleegkundige aangewezen door de hoofdonderzoeker. Studiepatiënten zullen gedurende 30 minuten na toediening van het geneesmiddel worden geobserveerd op bijwerkingen of braken. Elke patiënt die tijdens deze observatieperiode braakt, krijgt opnieuw dezelfde dosis geneesmiddel en wordt nog eens 30 minuten geobserveerd. Als de patiënt opnieuw braakt, wordt hij/zij teruggetrokken en krijgt hij/zij reddingstherapie aangeboden. De studiepatiënten zullen voor elke doseringsdoseringsdag moeten terugkeren naar de Rural Health Unit (RHU).

   4.2. Gelijktijdige behandelingen en verboden medicatie Behandeling van koorts boven 38 °C is toegestaan ​​met paracetamol of paracetamol. Ouders/verzorgers worden geïnstrueerd in het gebruik van lauwe sponzen voor kinderen <5 jaar.

   Voorafgaande behandeling met antimalariamiddelen wordt niet als uitsluitingscriterium beschouwd. Maar als tijdens de follow-up andere infecties dan malaria de toediening van geneesmiddelen met antimalaria-activiteit vereisen, wordt de patiënt uit het onderzoek teruggetrokken. Patiënten die tetracycline als oogzalf krijgen, worden niet uitgesloten (zie bijlage 2). Evenzo zullen patiënten uit de studie worden teruggetrokken in geval van zelfmedicatie of als een antimalariageneesmiddel of antibiotica met antimalariawerking wordt toegediend door een derde partij.

   Bijwerkingen die behandeling vereisen, worden gecontroleerd en behandeld door de gemeentelijke gezondheidsfunctionaris en stellen de hoofdonderzoeker binnen 24 uur na het optreden van de gebeurtenis op de hoogte. Als er een klinische indicatie is voor aanvullende medicatie in de loop van het onderzoek, inclusief medicatie die wordt gegeven om een ​​bijwerking gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel te behandelen, moeten de naam van het geneesmiddel, de dosering en de datum en tijd van toediening worden geregistreerd in de CRF.

   4.3. Rescue-behandeling Als de patiënt twee keer braakt, krijgt hij/zij parenterale therapie met kinine van 10 mg/kg lichaamsgewicht om de 8 uur gedurende 2-3 dagen, gevolgd door AL gedurende 3 dagen wanneer hij/zij orale medicijnen kan verdragen, en hij/zij zal uit de studie gehaald worden.

   Voor elk teken van ernstige Pf- of Pv-malaria wordt de onderzoekspatiënt in het ziekenhuis opgenomen en krijgt hij parenterale therapie met kinine van 10 mg/kg lichaamsgewicht om de 8 uur gedurende 2-3 dagen, gevolgd door AL gedurende 3 dagen, evenals relevante ondersteunende behandelingen.

   Als een patiënt aan een van de criteria voor therapeutisch falen voldoet, krijgt hij/zij gedurende 7 dagen om de 8 uur orale kinine van 10 mg/kg lichaamsgewicht, in combinatie met tetracycline (250 mg 4x/dag gedurende 7 dagen), clindamycine (10 mg /kg tweemaal daags gedurende 7 dagen) of doxycycline (3 mg/kg eenmaal daags gedurende 7 dagen) voor Pf-patiënten en Pv-patiënten + Primaquine gedurende 14 dagen voor Pv-patiënten, volgens de huidige nationale aanbevelingen. Als de patiënt opnieuw is geïnfecteerd met een andere malariasoort, zal hij/zij worden behandeld volgens de huidige nationale aanbevelingen.

5. Evaluatiecriteria Geldige eindpunten van het onderzoek zijn onder meer voltooiing van de follow-upperiode zonder falen van de behandeling, falen van de behandeling en verlies van follow-up, en terugtrekking uit het onderzoek (vrijwillig of onvrijwillig, en vrijwillig of onvrijwillig schending van het protocol). Het welzijn van de onderzoekspatiënt heeft te allen tijde voorrang op de voortzetting van de betrokkenheid van die patiënt bij het onderzoek.

   5.1. Evaluatie van werkzaamheid en veiligheid 5.1.1. Classificatie van behandelingsresultaten De classificatie van behandelingsresultaten zal gebaseerd zijn op een beoordeling van de parasitologische en klinische uitkomst van antimalariabehandeling volgens de meest recente richtlijnen van de WHO. Dienovereenkomstig worden alle patiënten geclassificeerd als patiënten met een vroegtijdig falen van de behandeling, een laat klinisch falen, een laat parasitologisch falen of een adequate klinische en parasitologische respons, zoals gedefinieerd in bijlage 4.

   Aangezien parasitologische genezing het doel is van antimalariatherapie, zullen alle proefpersonen die zich presenteren met een mislukte behandeling, worden behandeld met de reddingsbehandeling en worden uitgesloten van verdere follow-up.

   5.2. Klinische evaluaties

   Bij alle patiënten zullen klinische evaluaties worden uitgevoerd met behulp van de volgende parameters:

   5.2.1. Lichamelijk onderzoek Een standaard lichamelijk onderzoek zal worden uitgevoerd bij baseline (dag 0 vóór de dosis) en op dag 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28. Een volledige medische geschiedenis, demografie en locatie van contactadres en details zullen bij aanvang worden genomen.

   5.2.2. Weging en aanwezigheid van oedeem Het lichaamsgewicht wordt geregistreerd op dag 0. Het gewicht wordt gemeten tot op de dichtstbijzijnde kg op een Salter-weegschaal of een andere hangende weegschaal voor het wegen van jonge kinderen, correct gekalibreerd met alleen onderkleding bij de patiënt. Het screeningsgewicht wordt gebruikt om te voldoen aan de in-/uitsluiting voor voedingsstatus en om de toe te dienen dosis (aantal tabletten) te berekenen. De betrouwbaarheid van de weegschaal wordt voor aanvang van het onderzoek gecontroleerd met behulp van bekende standaardgewichten en wordt regelmatig gecontroleerd.

   MUAC wordt gemeten op de linkerarm, halverwege tussen de elleboog en de schouder en wordt geregistreerd tot op 0,2 cm nauwkeurig. Oedeem wordt beoordeeld door duimdruk gedurende 3 seconden op het dorsale deel van beide voeten.

   5.2.3. Meting van de lichaamstemperatuur De okseltemperatuur wordt uitgevoerd bij baseline (dag 0 vóór de dosis) en op dag 1, 2, 3, 7, 14, 21 en 28. De temperatuur wordt gemeten met een thermometer met een nauwkeurigheid van 0,1°C. De temperatuur zal bovendien worden gemeten zoals klinisch geïndiceerd. Als het resultaat <36,0°C is, wordt de meting herhaald.

   De kwaliteit van de temperatuurmetingstechniek en thermometers moet regelmatig worden getest in een waterbad met een bekende temperatuur voorafgaand aan het begin van de studie en met regelmatige tussenpozen tijdens de studie.

   5.2.4. Microscopisch bloedonderzoek Een paar Giemsa-gekleurde dikke en dunne bloedfilms zullen van elke patiënt worden verkregen en onderzocht met een vergroting van 1000x om parasietensoorten te identificeren en om het niveau van parasitemie te bepalen bij screening op dag 0 om opname-/uitsluitingscriteria te bevestigen. Dikke en dunne bloedfilms zullen ook worden onderzocht op dag 1, 2, 3, 7, 14, 21 en 28 of op een andere dag als de patiënt spontaan terugkeert en parasitologische herbeoordeling vereist is. Specimens worden anoniem gelabeld (onderzoeksnummer, dag van follow-up, datum genomen). Het andere paar bloedfilmpjes wordt in een aparte doos bewaard als back-up bloedfilmpjes. Het studienummer van de patiënt, de datum en de dag van de follow-up worden genoteerd op de matte rand van het glaasje.

   Het tweede bloeduitstrijkje (dag 0, 1, 2, 3, 7, 14, 21 en 28) wordt gebruikt om de parasietendichtheid te berekenen door het aantal aseksuele parasieten in een bepaald aantal witte bloedcellen te tellen (meestal 200) met handteller. Als een veld eenmaal is gestart, moet het tot voltooiing worden geteld; het uiteindelijke aantal witte bloedcellen zal daarom zelden precies 200 zijn. Als er meer dan 500 parasieten zijn geteld voordat de 200 witte bloedcellen zijn bereikt, wordt de telling gestopt nadat de uitlezing van het laatste veld is voltooid. De dichtheid van parasieten, uitgedrukt als het aantal aseksuele parasieten per µl bloed, wordt berekend door het aantal aseksuele parasieten te delen door het aantal getelde witte bloedcellen en vervolgens te vermenigvuldigen met een veronderstelde dichtheid van witte bloedcellen (typisch 6000 per µl).

   Dezelfde techniek zal worden gebruikt om het aantal parasieten op elke volgende bloedfilm vast te stellen. Wanneer het aantal aseksuele parasieten bij vervolguitstrijkjes minder is dan 100 per 200 witte bloedcellen, wordt er geteld tegen minimaal 500 witte bloedcellen (d.w.z. tot voltooiing van het veld waarin de 500e witte bloedcel is geteld).

   5.2.5. Genotypering van malariaparasieten Om een ​​recrudescentie (dezelfde parasietenstam) te onderscheiden van een nieuw verworven infectie (andere parasietenstam), zal een genotypische analyse worden uitgevoerd op basis van de uitgebreide genetische diversiteit die wordt weergegeven door de genen van de malariaparasiet, msp1, msp2 en glurp. . Genotypische profielen van de pre- en postparasitaire stammen zullen vergeleken worden.

   5.2.6. Zwangerschapstest Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd (≥ 12 jaar), gedefinieerd als degenen die menstrueren en seksueel actief zijn, zullen worden gevraagd om een ​​urine-zwangerschapstest af te leggen voordat ze aan het onderzoek deelnemen, omdat de naam van het (de) antimalariamiddel(en) of geneesmiddelcombinatie(s) is gecontra-indiceerd tijdens het eerste trimester. Ze zullen ook worden gevraagd om een ​​zwangerschapstest in de urine te doen op dag 28 of bij voortijdige terugtrekking uit het onderzoek.

   5.2.7. Hematologische beoordeling Hemoglobine zal worden bepaald op Dag 0, Dag 3, Dag 7, Dag 14 (optioneel) follow-up bij patiënten die deelnamen aan het Pf-onderzoek en op Dag 0, Dag 3, Dag 7, Dag 14 (optioneel), Dag 28 , Dag 31 en Dag 34 onder geregistreerde Pv-patiënten die de Hemocue-methode gebruikten, waarvoor 60 µl nodig was uit een bloedmonster via een vingerprik.

   5.3. Veiligheidsbeoordeling De veiligheid wordt beoordeeld door de aard en incidentie van ongewenste voorvallen en ernstige ongewenste voorvallen vast te leggen. Bijwerkingen worden beoordeeld door directe ondervraging. Een bijwerking wordt gedefinieerd als elk ongunstig, onbedoeld teken, symptoom, syndroom of ziekte die zich ontwikkelt of verergert bij het gebruik van een geneesmiddel, ongeacht of het verband houdt met het geneesmiddel. Alle ongewenste voorvallen moeten worden geregistreerd op het casusrapportformulier.

6. STUDIEBEOORDELINGEN 6.1. Screenings- en inschrijvingsprocedures Alle patiënten die tijdens de screeningprocedure voldoen aan de basiscriteria voor inschrijving (leeftijd, koorts of voorgeschiedenis van koorts, aanwezigheid van symptomen van malaria, afwezigheid van tekenen van ernstige malaria, afwezigheid van ernstige ondervoeding, zwangerschap, enz.) opeenvolgend screeningsnummer en grondiger geëvalueerd door klinisch personeel. Er zal speciale zorg worden besteed aan het opsporen van de aanwezigheid of vroege tekenen van andere ziekten met koorts dan malaria, aangezien deze waarschijnlijk de uitsluiting van de patiënt van de evaluatie noodzakelijk maken. Onder pediatrische populaties is de meest voorkomende verstorende aandoening ondersteluchtweginfecties: hoesten of moeilijke ademhaling, samen met snelle ademhaling, is een indicator voor het identificeren en uitsluiten van patiënten die aan dergelijke aandoeningen lijden. Snelle ademhaling wordt gedefinieerd als een ademhalingsfrequentie van >50/minuut bij zuigelingen jonger dan 12 maanden en >40/minuut bij kinderen van 12-59 maanden. Andere relatief veel voorkomende koortsaandoeningen zijn otitis media, tonsillitis, mazelen en abcessen. Patiënten met deze aandoeningen worden niet ingeschreven, maar moeten uiteraard zowel voor malaria (als ze parasitemie hebben) als voor de andere infectie worden behandeld. Patiënten worden gescreend en ingeschreven bij de Rural Health Unit en moeten terugkeren voor vervolgbezoeken.

   6.2. Vervolgprocedure Patiënten die aan alle inschrijvingscriteria voldoen, krijgen een persoonlijk identificatienummer en worden pas behandeld nadat ze het onderzoek volledig hebben uitgelegd en vrijwillig hun geïnformeerde toestemming hebben gegeven. Elke proefpersoon die besluit niet deel te nemen aan het onderzoek zal zoals gebruikelijk worden onderzocht en behandeld door het personeel van de gezondheidsinstelling. Ze zullen worden behandeld en opgevolgd volgens de zorgstandaard die is vastgesteld door het ministerie van Volksgezondheid.

   De dag dat de patiënt is ingeschreven en de eerste dosis medicijnen krijgt, wordt aangeduid als "dag 0". Alle antimalariabehandelingen worden gegeven door een lid van het onderzoeksteam onder supervisie. Ingeschreven patiënten zullen gedurende ten minste 30 minuten na de behandeling worden geobserveerd om ervoor te zorgen dat ze het geneesmiddel niet braken. Als braken optreedt binnen 30 minuten na de behandeling, zal de volledige behandelingsdosis worden herhaald. Aanvullende behandelingen, zoals antipyretica, kunnen nodig zijn en zullen door het onderzoeksteam aan de patiënten worden verstrekt en op het CRF worden gedocumenteerd. Patiënten met aanhoudend braken (d.w.z. waarvoor meer dan een enkele herhaalde dosis nodig is) worden uitgesloten van het onderzoek en worden onmiddellijk doorverwezen naar het personeel van de gezondheidsinstelling voor passend beheer.

7. GEGEVENSBEHEER De hoofdonderzoeker zorgt ervoor dat het onderzoeksprotocol strikt wordt nageleefd en dat alle gegevens correct worden verzameld en vastgelegd op het CRF. Laboratorium- en klinische gegevens worden dagelijks geregistreerd in het CRF dat voor het onderzoek is ontworpen. Gegevens die zijn afgeleid van brondocumenten moeten consistent zijn met de brondocumenten of de verschillen moeten worden verklaard. Elke wijziging of correctie van een CRF moet worden gedateerd en uitgelegd en mag de oorspronkelijke invoer niet verdoezelen. Alle CRF wordt gecontroleerd op volledigheid.

   Nadat het onderzoek is voltooid, worden de gegevens ingevoerd in een database met behulp van dubbele onafhankelijke gegevensinvoer. De gegevens worden opgeslagen in een computerdatabase met behoud van vertrouwelijkheid in overeenstemming met de nationale gegevenswetgeving.

   De hoofdonderzoeker is verantwoordelijk voor het op een veilige plaats bewaren van alle screeningsformulieren, het CRF en de ingevulde proefpersoonidentificatiecodelijst.

8. STATISTISCHE METHODEN 8.1. Minimale steekproefomvang Behandelingsfalen voor AL in het gebied is 0-5%, 5% is gekozen als het geschatte percentage therapeutisch falen van het geneesmiddel. Bij een betrouwbaarheidsniveau van 95% en met een nauwkeurigheid rond de schatting van 10% zijn er 18 patiënten nodig. Met een toename van 20% om verliezen voor follow-up en terugtrekkingen tijdens de follow-upperiode van 28 dagen mogelijk te maken, moeten 22 patiënten worden opgenomen. Maar om ervoor te zorgen dat de steekproef representatief is, moeten minimaal 50 P. falciparum- en 50 P.vivax-patiënten worden opgenomen en maximaal 75 patiënten voor zowel P. falciparum als P. vivax worden ingeschreven.

   8.2. Analyse van gegevens De Epidemiologie-informatie (EPI-INFO) 6.0-software uit de VS en het Excel-sheetprogramma (ontworpen vanuit het hoofdkantoor van de WHO [HQ] voor het monitoren van P. falciparum- en P.vivax-resistentie tegen antimalariamiddelen) zullen worden gebruikt voor gegevensinvoer, beheer en analyse. De gegevens zullen op twee manieren worden geanalyseerd: de Kaplan-Meier-methode en per-protocolanalyse (inclusief degenen die uit het onderzoek werden teruggetrokken of die verloren waren gegaan voor de follow-up). Naast de redenen voor terugtrekking vermeld in rubriek 3.8, worden patiënten beschouwd als teruggetrokken uit de analyse als de PCR-resultaten niet kunnen worden geclassificeerd of als de resultaten van PCR aangeven dat het falen te wijten is aan herinfectie met P. falciparum.

   De uiteindelijke analyse omvat:

   De beschrijving van alle gescreende patiënten en de verdeling van de redenen voor niet-opname in het onderzoek De beschrijving van alle patiënten die in het onderzoek zijn opgenomen Het aandeel en/of percentage bijwerkingen en ernstige bijwerkingen voor alle geïncludeerde patiënten in de studie Het aandeel en/of percentage van de patiënten die verloren zijn gegaan voor follow-up of zich terugtrokken met 95%-betrouwbaarheidsintervallen en een lijst met redenen voor uitsluiting Het aandeel en/of percentage van vroege behandelingsfalen (ETF), LCF) en laat parasitologisch falen (LPF) en adequaat klinisch parasitologisch falen (ACPR) op dag 28 met 95% betrouwbaarheidsintervallen waarbij beide analysemethoden worden gebruikt Richtlijnen voor het berekenen van het cumulatieve succes- of faalpercentage, het aandeel van adequate klinische en parasitologische respons en behandeling fouten worden gegeven in bijlage 9.

   8.3. Verspreiding van de resultaten Aan het einde van het onderzoek zal de hoofdonderzoeker een rapport over het onderzoek en de belangrijkste uitkomst indienen. Dit rapport zal worden gedeeld met het National Malaria Program van het Department of Health, Filippijnen en zal het mogelijk maken om aanbevelingen te formuleren en weloverwogen beslissingen te nemen over de vraag of de huidige nationale antimalariabehandelingsrichtlijnen moeten worden bijgewerkt.

   De patiëntgegevens worden opgenomen in de globale database. De resultaten zullen ook worden gepresenteerd tijdens de wetenschappelijke bijeenkomst en ook worden verspreid naar de onderzoekslocaties.

   8.4. Wijzigingen aan het protocol Voorafgaand aan het onderzoek zal officiële goedkeuring voor het uitvoeren van het onderzoek worden verkregen van de institutionele beoordelingsraad van het RITM. Nadat het protocol is geaccepteerd, mogen er geen wijzigingen worden aangebracht zonder de toestemming van de hoofdonderzoeker, de sponsor(s) en de Institutional Review Board (IRB).

9. ETHISCHE OVERWEGINGEN 9.1. Goedkeuring door de nationale ethische commissie Voorafgaand aan het onderzoek zal officiële goedkeuring voor het uitvoeren van het onderzoek worden verkregen van de Institutionele en Ethische Beoordelingsraad van het Onderzoeksinstituut voor Tropische Geneeskunde.

9.2. Patiënteninformatieblad en geïnformeerde toestemming Opname in het onderzoek vindt alleen plaats als de patiënt of de ouder/voogd van het kind een geïnformeerde toestemming en geïnformeerde instemming geeft van een minderjarige deelnemer in de leeftijd van 12 - 17 jaar. Het toestemmingsverzoek, beschikbaar in het Engels en Tagalog, wordt volledig voorgelezen aan de patiënt of de ouders/verzorgers. Het patiënteninformatieblad, beschikbaar in het Engels en in het Tagalog, met de details over het onderzoek en de voordelen en potentiële risico's ervan, zal worden uitgelegd, en na het beantwoorden van eventuele vragen zal om handtekening op het document worden gevraagd (bijlage 10). Als de patiënt analfabeet is, moet een geletterde getuige tekenen (indien mogelijk wordt deze persoon door de deelnemer geselecteerd en heeft geen band met het onderzoeksteam). De hoofdonderzoeker moet ook de toestemming verkrijgen van kinderen ouder dan 12 jaar, maar hun toestemming moet normaliter worden aangevuld met de toestemming van een ouder of voogd.

9.3. Vertrouwelijkheid Alle informatie over de patiënten blijft vertrouwelijk binnen het onderzoeksteam. Er zullen unieke numerieke identificatiegegevens worden gebruikt voor de computergebaseerde gegevensinvoer en bloedmonsters. In alle gevallen zal de hoofdonderzoeker ervoor zorgen dat de screeningformulieren, het CRF en de ingevulde identificatiecodelijst van de proefpersonen in vergrendelde bestanden worden bewaard.

9.4. Gezondheidszorg Tijdens de duur van de follow-up voor ziekte die verband houdt met malaria zal gratis gezondheidszorg aan de studiepatiënten worden verstrekt, ongeacht het resultaat van de behandeling; dit omvat alle noodzakelijke uitgaven in verband met ziekenhuisopname en bijwerkingen, indien nodig.

Wanneer wordt vastgesteld dat (potentiële) proefpersonen ziekten hebben die geen verband houden met malaria, moet de hoofdonderzoeker hen adviseren medische hulp te zoeken of door te verwijzen.

Elke proefpersoon die besluit niet deel te nemen of niet kan worden ingeschreven in het onderzoek omdat hij niet aan de criteria voldoet, zal worden doorverwezen naar het personeel van de gezondheidsinstelling. Ze zullen worden behandeld en opgevolgd volgens de zorgstandaard die is vastgesteld door het ministerie van Volksgezondheid. De hoofdonderzoeker moet ervoor zorgen dat dit antimalariamiddel beschikbaar is in het gezondheidscentrum. Als een patiënt uit het onderzoek wordt teruggetrokken voordat de volledige kuur is voltooid, moet de arts alle nodige maatregelen treffen om de patiënt de volledige dosis van het momenteel geteste geneesmiddel te geven of elke keer een volledige kuur met kinine 10 mg/kg lichaamsgewicht. 8 uur gedurende 7 dagen, zoals aanbevolen door het nationale beleid.