TES Arteméter-lumefantrina para Pf e Cloroquina (CQ) para Pv (TES)

1. ANTECEDENTES Em 2002, as Filipinas mudaram sua política de medicamentos antimaláricos para o tratamento combinado, CQ+ Sulfadoxina-pirimetamina (SP) como tratamento de 1ª linha e arteméter-lumefantrina como tratamento de 2ª linha. O Departamento de Saúde (DOH) prescreveu o uso da combinação artemeter-lumefantrina (AL) como medicamento de segunda linha, limitando seu uso apenas no tratamento de Plasmodium falciparum confirmado, até que estudos mais aprofundados sobre sua eficácia fossem feitos antes de torná-lo o primeiro tratamento de linha. Consequentemente, o AL tornou-se o medicamento de primeira linha para a malária falciparum na política de medicamentos revisada em 2009. O DOH nos últimos 6 anos (2002-2007) adotou o uso de AL nas áreas altamente endêmicas do país e conduziu estudos de eficácia terapêutica (TES) em 3 locais sentinelas: Kalinga-Isabela, Palawan e várias províncias de Mindanao, mostrando 97 -100% de eficácia. Considerando que CQ+SP mostrou variabilidade e eficácia em declínio, os resultados variaram de 70% a 95% (região de CARAGA). Na província de Sultan Kudarat, os resultados em 2006-2007 mostraram 90% de eficácia de CQ+SP e 96% de AL para malária falciparum.

   Na política de medicamentos de 2018, a cloroquina foi substituída por artemeter-lumefantrina como tratamento primário para malária por P. vivax (Pv), com primaquina como medicamento antirrecaída. O último TES de AL como droga de escolha de primeira linha para malária falciparum foi feito em 2017 e esta será a primeira vez que AL será avaliado como tratamento para malária vivax não complicada. O monitoramento da eficácia de medicamentos antimaláricos por meio da análise molecular de genes associados à resistência a medicamentos conhecidos também pode fornecer informações complementares. A análise anterior de marcadores de resistência a medicamentos para CQ, SP e artemisinina (pfcrt, pfdhps, pfdhfr, pfmdr1, Kelch13 para Pf e pvcrt, pvmdr, pvdhps, pvdhfr para Pv) de amostras de TES das Filipinas revelou variações nos genótipos que podem ser avaliados em relação aos resultados clínicos do TES. Essas informações são informações de linha de base relevantes que têm uso futuro na determinação da linhagem do parasita durante o status pós-eliminação da malária, além do monitoramento crucial da resistência aos medicamentos.

   Os resultados deste estudo serão usados ​​para auxiliar o Departamento de Saúde das Filipinas na avaliação das atuais diretrizes nacionais de tratamento para malária não complicada por P. falciparum e P. vivax e para atualizar a política, se necessário.

2. OBJETIVOS O objetivo geral deste estudo é avaliar a eficácia terapêutica e a segurança da artemeter-lumefantrina no tratamento de infecções não complicadas por P. falciparum e de infecções por P. vivax nas Filipinas.

   Os objetivos primordiais são:

   Medir a eficácia clínica e parasitológica de artemeter-lumefantrina (AL) em pacientes com idade entre > 6 meses e 59 anos com malária falciparum não complicada, determinando a proporção de pacientes com falha precoce no tratamento (ETF), falha clínica tardia (LTF ), Falha Parasitológica Tardia (LPF) ou com Resposta Clínica e Parasitológica Adequada (ACPR) como indicadores de eficácia; Medir a eficácia clínica e parasitológica da Cloroquina em pacientes com idade entre > 6 meses e 59 anos portadores de malária vivax não complicada, determinando a proporção de pacientes com Falha Precoce do Tratamento (FET), Falha Clínica Tardia (LTF), Falha Parasitológica Tardia (LPF), ou com Resposta Clínica e Parasitológica Adequada (ACPR) como indicadores de eficácia; Diferenciar recrudescências de novas infecções pela análise da Reação em Cadeia da Polimerase (PCR);

   Os objetivos secundários são:

   Avaliar a incidência de eventos adversos; Formular recomendações para permitir que o Departamento de Saúde tome decisões informadas sobre a possível necessidade de atualização das atuais diretrizes nacionais de tratamento antimalárico.

   O objetivo exploratório:

   Determinar o polimorfismo de marcadores moleculares de resistência a artemeter-lumefantrina e cloroquina.

3. PLANEJAMENTO DA INVESTIGAÇÃO 3.1. Desenho do estudo O desenho deste estudo de vigilância é uma avaliação prospectiva de um braço da resposta clínica e parasitológica ao tratamento diretamente observado para malária falciparum não complicada e malária vivax. Indivíduos com malária não complicada que atenderem aos critérios de inclusão no estudo serão inscritos, tratados no local com AL e monitorados por um período de 28 dias se tiverem malária falciparum, e com cloroquina se tiverem malária vivax por um período de 34 dias. O acompanhamento consistirá em um cronograma fixo de visitas de controle e exames clínicos e laboratoriais correspondentes. Os pacientes do estudo serão classificados como falhas terapêuticas (precoces ou tardias) ou respondedores adequados com base nos resultados dessas avaliações. A proporção de pacientes com falha terapêutica durante o período de acompanhamento será usada para estimar a eficácia do(s) medicamento(s) do estudo. A análise da reação em cadeia da polimerase (PCR) ajudará a distinguir entre uma verdadeira recrudescência devido à falha do tratamento e episódios de reinfecção.

   3.2. Local do estudo O local do estudo será conduzido na Unidade de Saúde Rural em municípios selecionados de Palawan. Vários fatores influenciaram a seleção dos locais: número adequado de pacientes com malária sintomática, não complicada por P. falciparum ou P. vivax; vontade e disponibilidade do pessoal do estabelecimento de saúde selecionado para participar no estudo de vigilância e para apoiar o trabalho com espaço laboratorial; acesso dos pacientes à unidade de saúde para acompanhamento semanal; disponibilidade do Agente Municipal de Saúde (MHO), da enfermeira e de um Tecnólogo Médico treinado para assumir a responsabilidade pela condução do estudo e segurança.

   3.3. Tempo e duração do estudo O estudo será realizado de setembro de 2019 a setembro de 2020.

   3.4. População do estudo A população do estudo consistirá em pacientes com idade entre > 6 meses a 59 anos diagnosticados com malária falciparum e vivax não complicada que frequentam a clínica de saúde do estudo e que deram ou cujos pais ou responsáveis ​​legais deram consentimento informado para inclusão no estudo e assentimento em crianças, conforme apropriado. Todos os pacientes adultos maiores de 18 anos, maioridade neste país, assinarão um termo de consentimento informado para participação. Os pais ou tutores darão consentimento informado em nome de crianças que não atingiram 18 anos de idade. Crianças de 12 a 17 anos de idade serão obrigadas a consentir na participação assinando um formulário de consentimento informado.

   3.5. Critérios de inclusão Acima de 6 meses a 59 anos;

   Monoinfecção por P. falciparum ou P. vivax, com parasitemia de:

   - P. falciparum: 1000-100 000 formas assexuadas por µl; P. vivax : ≥ 250 por µl Temperatura axilar ≥37,5 °C ou temperatura oral/retal ≥38 °C; Capacidade de engolir medicamentos; Capacidade e vontade de cumprir o protocolo do estudo durante o estudo e cumprir o cronograma de visitas do estudo; Consentimento informado do paciente ou de um dos pais ou responsável legal no caso de crianças menores de 18 anos; Consentimento informado de qualquer participante menor de 12 a 17 anos; e Consentimento para teste de gravidez de mulheres com potencial para engravidar e de seus pais ou responsáveis, se menores de 18 anos.

   3.6. Critérios de exclusão Presença de sinais gerais de perigo em crianças <5 anos ou outros sinais de malária falciparum grave e complicada de acordo com as definições da Organização Mundial da Saúde (OMS); Desnutrição severa Espécies mistas de Plasmodium detectadas por microscopia; Presença de desnutrição grave (definida como uma criança cujo peso para altura está abaixo do desvio padrão de -3 ou menos de 70% da mediana dos valores de referência normalizados do Centro Nacional de Estatísticas de Saúde (NCHS)/OMS, ou que apresenta edema simétrico envolvendo pelo menos os pés ou que tem uma Circunferência do Braço Mid-Upper Circunference [MUAC] <110 mm); Presença de condições febris devido a outras doenças que não a malária (sarampo, infecção respiratória aguda do trato inferior, diarreia grave com desidratação, etc.) doenças cardíacas, renais, hepáticas, HIV/AIDS); Medicação regular, que pode interferir na farmacocinética dos antimaláricos; Histórico de reações de hipersensibilidade ou contraindicações a qualquer um dos medicamentos testados ou usados ​​como tratamento alternativo; Teste de gravidez ou amamentação positivo; e Não pode ou não quer fazer o teste de gravidez ou usar métodos contraceptivos para mulheres ou em idade fértil e que são sexualmente ativas.

   3.7. Perda de acompanhamento A perda de acompanhamento ocorre quando, apesar de todos os esforços razoáveis ​​dentro do período de 48 horas após a consulta, um paciente inscrito que não compareceu às consultas agendadas não foi encontrado. Nenhum resultado do tratamento será atribuído a esses pacientes. Esses pacientes serão classificados como perdidos no seguimento e excluídos da análise por protocolo. Os pacientes que perderam o acompanhamento, mas que posteriormente retornaram ao local do estudo antes do dia 28 para participantes com Plasmodium falciparum e antes do dia 34 para participantes com Plasmodium vivax, não serão recusados ​​e também serão encorajados a retornar para verificação. up visitas. No entanto, esses pacientes também serão classificados como perdidos no seguimento. Todo esforço deve ser feito para agendar uma visita de acompanhamento para os pacientes que não retornarem ao local do estudo, especialmente durante ou após a administração do medicamento do estudo.

   3.8. Descontinuação do paciente ou violação do protocolo Pacientes do estudo que atendem a qualquer um dos seguintes critérios classificados como retirados.

   Retirada do consentimento Um paciente pode retirar o consentimento a qualquer momento, sem prejuízo de acompanhamento ou tratamento posterior pelo centro de estudo.

   Falha em completar o tratamento devido a:

   Vômito persistente do tratamento. Um paciente que vomitar duas vezes a medicação do estudo será retirado do estudo e receberá tratamento de resgate.

   Não comparecimento às visitas agendadas nos primeiros 3 dias; Eventos adversos graves que requerem a interrupção do tratamento antes que o curso completo do tratamento seja concluído. Um paciente pode ser descontinuado do estudo se o investigador principal decidir que um paciente deve ser retirado por motivos de segurança devido a um evento adverso de tal natureza ou intensidade que recomende a retirada do estudo. Nesse caso, as informações referentes ao evento adverso e ao tratamento sintomático administrado devem ser registradas na Ficha de Registro de Caso (CRF). Se o evento adverso for grave, o investigador principal deve notificar o patrocinador ou seu designado imediatamente e os procedimentos de notificação descritos na seção de segurança devem ser seguidos.

   Violação de inscrição Malária grave no dia 0; Inclusão errônea de paciente que não atende aos critérios de inclusão.

   Violação voluntária do protocolo Administração própria ou de terceiros de antimaláricos (ou antibióticos com atividade antimalárica) (ver Anexo 2)

   Violação involuntária do protocolo Malária grave ocorrendo no dia 0 Ocorrência durante o acompanhamento de doença concomitante que interferiria na classificação clara do resultado do tratamento Detecção de outra espécie de malária durante o acompanhamento Inclusão errônea de paciente que não atende à inclusão Critérios Classificação incorreta de um paciente devido a um erro de laboratório (parasitemia) levando à administração do tratamento de resgate

   Os pacientes que forem retirados serão, no entanto, acompanhados até o dia 28 para Plasmodium falciparum e até o dia 34 para Plasmodium vivax ou até a recuperação, se possível. No entanto, nenhum resultado do tratamento será atribuído a esses pacientes e excluído da análise por protocolo. O motivo da desistência ou violação do protocolo sempre será registrado no CRF.

4. TRATAMENTO 4.1. Tratamento antimalárico P. falciparum: arteméter-lumefantrina será administrado por 3 dias de acordo com o peso corporal (dias 0, 1 e 2). A dosagem correta do medicamento será determinada usando a tabela de dosagem (de acordo com as diretrizes nacionais de tratamento, detalhes fornecidos no Anexo 3). A dose única de 0,75 mg/kg de peso corporal de primaquina será administrada no Dia 3 (de acordo com as diretrizes nacionais de tratamento, detalhes fornecidos no Anexo 3).

   P. vivax: Cloroquina será administrada de acordo com o peso corporal em uma dose total de 25mg base/kg durante 3 dias (10mg base/kg no Dia 0; 10mg base/kg no Dia 1 e 5mg base/kg no Dia 2) Primaquina será retido por 28 dias. Será administrado após o dia 28 de acompanhamento, a 0,25 mg de base/kg por dia durante 14 dias.

   Quinina, doxiciclina, tetraciclina, clindamicina e primaquina (base de 15 mg por comprimido), bem como outros medicamentos antimaláricos para tratamento de resgate serão fornecidos pelo Departamento de Saúde.

   Todas as doses de medicamentos, incluindo o tratamento de resgate, serão administradas sob a supervisão do Oficial Municipal de Saúde e Enfermeira de Saúde Pública e/ou Enfermeira da Equipe do Projeto designada pelo investigador principal. Os pacientes do estudo serão observados por 30 minutos após a administração do medicamento quanto a reações adversas ou vômitos. Qualquer paciente que vomitar durante este período de observação será reaplicado com a mesma dose do medicamento e observado por mais 30 minutos. Se o paciente vomitar novamente, ele será retirado e oferecido terapia de resgate. Os pacientes do estudo deverão retornar à unidade de saúde rural (RHU) para cada dia de dosagem.

   4.2. Tratamentos concomitantes e medicamentos proibidos O tratamento de febre acima de 38 °C é permitido com paracetamol ou paracetamol. Os pais/responsáveis ​​serão instruídos sobre o uso de esponja morna para crianças <5 anos de idade.

   Tratamento prévio com antimaláricos não será considerado critério de exclusão. Mas, durante o acompanhamento, se outras infecções além da malária exigirem a administração de medicamentos com atividade antimalárica, o paciente será retirado do estudo. Os pacientes que receberam tetraciclina como pomada ocular não serão excluídos (consulte o Anexo 2). Da mesma forma, os pacientes serão retirados do estudo em caso de automedicação ou se um medicamento antimalárico ou antibióticos com atividade antimalárica forem administrados por terceiros.

   Os eventos adversos que requerem tratamento serão verificados e tratados pelo oficial de saúde municipal e informados ao investigador principal dentro de 24 horas após a ocorrência do evento. Caso haja indicação clínica para qualquer medicamento adicional durante o estudo, incluindo medicamentos administrados para tratar um evento adverso relacionado ao medicamento do estudo, o nome do medicamento, a dosagem e a data e hora da administração devem ser registrados no o CRF.

   4.3. Tratamento de resgate Se o paciente vomitar duas vezes receberá terapia parenteral com quinino na dose de 10mg/kg pc a cada 8 horas por 2-3 dias, seguido de AL por 3 dias quando tolerar medicamentos orais, e ser retirado do estudo.

   Para qualquer sinal de malária Pf ou Pv grave, o paciente do estudo será hospitalizado e receberá terapia parenteral com quinina a 10mg/kg de peso corporal a cada 8 horas por 2-3 dias, seguido de AL por 3 dias, bem como tratamentos de suporte relevantes.

   Se o paciente preencher um dos critérios de falha terapêutica, receberá quinina oral na dose de 10mg/kg de peso corporal a cada 8 horas por 7 dias, em combinação com tetraciclina (250 mg 4x/dia por 7 dias), clindamicina (10 mg /kg duas vezes ao dia por 7 dias) ou doxiciclina (3 mg/kg uma vez ao dia por 7 dias) para pacientes Pf e pacientes Pv + Primaquina por 14 dias para pacientes Pv, de acordo com as recomendações nacionais atuais. Se o paciente for reinfectado com outra espécie de malária, receberá tratamento de acordo com as recomendações nacionais em vigor.

5. Critérios de avaliação Os pontos finais válidos do estudo incluem a conclusão do período de acompanhamento sem falha do tratamento, falha do tratamento e perda do acompanhamento e retirada do estudo (voluntária ou involuntária e violação voluntária ou involuntária do protocolo). Em todos os momentos, o bem-estar do paciente do estudo terá prioridade sobre a continuação do envolvimento desse paciente no estudo.

   5.1. Avaliação da eficácia e segurança 5.1.1. Classificação dos resultados do tratamento A classificação dos resultados do tratamento será baseada na avaliação do resultado parasitológico e clínico do tratamento antimalárico de acordo com as últimas diretrizes da OMS. Assim, todos os pacientes serão classificados como Falha Precoce do Tratamento, Falha Clínica Tardia, Falha Parasitológica Tardia ou Resposta Clínica e Parasitológica Adequada, conforme definido no Anexo 4.

   Como a cura parasitológica é o objetivo da terapia antimalárica, todos os participantes do estudo que apresentarem falha no tratamento serão tratados com o tratamento de resgate e descartados do acompanhamento posterior.

   5.2. Avaliações clínicas

   As avaliações clínicas serão realizadas em todos os pacientes usando os seguintes parâmetros:

   5.2.1. Exame Físico Um exame físico padrão será realizado na linha de base (Dia 0 pré-dose), bem como nos dias 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28. Um histórico médico completo, demografia e localização do endereço de contato e detalhes serão coletados na linha de base.

   5.2.2. Pesagem e presença de edema O peso corporal será registrado no dia 0. O peso será medido até o kg mais próximo em uma balança Salter ou outra balança pendurada para pesar crianças pequenas devidamente calibradas com apenas roupas íntimas mantidas no paciente. O peso da triagem será utilizado para satisfazer a inclusão/exclusão do estado nutricional, bem como para calcular a dose (número de comprimidos) a ser administrada. A confiabilidade das balanças será verificada usando pesos padrão conhecidos antes do início do estudo e será verificada em intervalos regulares.

   O MUAC será medido no braço esquerdo, no ponto médio entre o cotovelo e o ombro e será registrado com precisão de 0,2 cm. O edema será avaliado pela pressão do polegar por 3 segundos na parte dorsal de ambos os pés.

   5.2.3. Medição da temperatura corporal A temperatura axilar será realizada na linha de base (dia 0 pré-dose), bem como nos dias 1, 2, 3, 7, 14, 21 e 28. A temperatura será medida com um termômetro com precisão de 0,1°C. A temperatura também será medida conforme clinicamente indicado. Se o resultado for <36,0°C, a medição será repetida.

   A qualidade da técnica de medição da temperatura e dos termômetros deve ser testada regularmente em banho-maria de temperatura conhecida antes do início do estudo e em intervalos regulares durante o estudo.

   5.2.4. Exame de sangue microscópico Um par de esfregaços de sangue grossos e finos corados com Giemsa será obtido de cada paciente e examinado em uma ampliação de 1000x para identificar espécies de parasitas e determinar o nível de parasitemia na triagem no Dia 0 para confirmar os critérios de inclusão/exclusão. Os esfregaços de sangue espesso e fino também serão examinados nos dias 1, 2, 3, 7, 14, 21 e 28 ou em qualquer outro dia se o paciente retornar espontaneamente e uma reavaliação parasitológica for necessária. As amostras serão rotuladas anonimamente (número do estudo, dia do acompanhamento, data da coleta). O outro par de esfregaços de sangue será mantido em uma caixa separada como esfregaços de sangue de reserva. O número do estudo do paciente, a data e o dia do acompanhamento serão registrados na borda fosca da lâmina.

   O segundo esfregaço de sangue (dias 0, 1, 2, 3, 7, 14, 21 e 28) será usado para calcular a densidade do parasita, contando o número de parasitas assexuados em um número definido de glóbulos brancos (normalmente 200) com um contador manual. Depois que um campo foi iniciado, ele deve ser contado até a conclusão; o número final de glóbulos brancos raramente será exatamente 200. Se mais de 500 parasitas forem contados antes de atingir 200 glóbulos brancos, a contagem será interrompida após a conclusão da leitura do último campo. A densidade do parasita, expressa como o número de parasitas assexuados por µl de sangue, será calculada dividindo o número de parasitas assexuados pelo número de glóbulos brancos contados e, em seguida, multiplicando por uma densidade de glóbulos brancos assumida (normalmente 6000 por µl).

   A mesma técnica será usada para estabelecer a contagem de parasitas em cada esfregaço de sangue subseqüente. Quando o número de parasitas assexuados for inferior a 100 por 200 glóbulos brancos em esfregaços de acompanhamento, a contagem será feita em pelo menos 500 glóbulos brancos (ou seja, até o preenchimento do campo em que o 500º glóbulo branco é contado).

   5.2.5. Genotipagem de parasitas da malária Para diferenciar uma recrudescência (mesma linhagem do parasita) de uma infecção recém-adquirida (linhagem diferente do parasita), será realizada uma análise genotípica baseada na extensa diversidade genética exibida pelos genes do parasita da malária, msp1, msp2 e glurp . Perfis genotípicos das cepas pré e pós-parasitárias serão comparados.

   5.2.6. Teste de gravidez Pacientes do sexo feminino em idade reprodutiva (≥ 12 anos), definidas como aquelas que menstruam e são sexualmente ativas, serão solicitadas a fazer um teste de gravidez na urina antes da inscrição no estudo, porque o nome do(s) medicamento(s) antimalárico(s) ou combinação(ões) de drogas é contra-indicada durante o primeiro trimestre. Eles também serão solicitados a fazer um teste de gravidez de urina no dia 28 ou na retirada antecipada do estudo.

   5.2.7. Avaliação hematológica A hemoglobina será determinada no dia 0, dia 3, dia 7, dia 14 (opcional) de acompanhamento entre os pacientes inscritos no estudo Pf e no dia 0, dia 3, dia 7, dia 14 (opcional), dia 28 , Dia 31 e Dia 34 entre pacientes Pv inscritos usando o método Hemocue, exigindo 60 ul de uma amostra de sangue por picada no dedo.

   5.3. Avaliação de segurança A segurança será avaliada pelo registro da natureza e incidência de eventos adversos e eventos adversos graves. Os eventos adversos serão avaliados por questionamento direto. Um evento adverso é definido como qualquer sinal, sintoma, síndrome ou doença desfavorável e não intencional que se desenvolva ou se agrave com o uso de um medicamento, independentemente de estar relacionado ao medicamento. Todos os eventos adversos devem ser registrados no formulário de relato de caso.

6. AVALIAÇÕES DO ESTUDO 6.1. Procedimentos de triagem e inscrição Todos os pacientes que atendem aos critérios básicos de inscrição (idade, febre ou histórico de febre, presença de sintomas de malária, ausência de sinais de malária grave, ausência de desnutrição grave, gravidez etc.) triagem consecutiva e avaliada em maior profundidade pelo corpo clínico. Cuidados especiais serão tomados para detectar a presença ou sinais precoces de outras doenças febris além da malária, pois provavelmente exigirão a exclusão do paciente da avaliação. Entre as populações pediátricas, a condição de confusão mais frequente são as infecções do trato respiratório inferior: tosse ou dificuldade respiratória, juntamente com respiração rápida, é um indicador para identificar e excluir pacientes com essas condições. A respiração rápida é definida como uma frequência respiratória >50/minuto em lactentes com menos de 12 meses de idade e >40/minuto em crianças de 12-59 meses. Outras condições febris relativamente comuns são otite média, amigdalite, sarampo e abscessos. Os pacientes com essas condições não serão inscritos, mas obviamente precisam ser tratados tanto para malária (se tiverem parasitemia) quanto para outras infecções, conforme apropriado. Os pacientes serão triados e inscritos na Unidade de Saúde Rural e solicitados a retornar para consultas de acompanhamento.

   6.2. Procedimento de acompanhamento Os pacientes que atenderem a todos os critérios de inclusão receberão um número de identificação pessoal e receberão tratamento somente depois de receberem todas as explicações sobre o estudo e de terem dado consentimento informado de bom grado. Qualquer sujeito que decidir não participar do estudo será examinado e tratado pela equipe da unidade de saúde como de costume. Eles serão tratados e acompanhados de acordo com o padrão de atendimento estabelecido pelo Ministério da Saúde.

   O dia em que o paciente é inscrito e recebe a primeira dose dos medicamentos é designado como "dia 0". Todo tratamento antimalárico será administrado por um membro da equipe de estudo sob supervisão. Os pacientes inscritos serão observados por pelo menos 30 minutos após o tratamento para garantir que não vomitem o medicamento. Se ocorrer vômito dentro de 30 minutos após o tratamento, a dose completa do tratamento será repetida. Tratamentos auxiliares, como antipiréticos, podem ser necessários e serão fornecidos aos pacientes pela equipe do estudo e documentados no CRF. Doentes com vómitos persistentes (i.e. necessitando de mais de uma única dose repetida) serão excluídos do estudo e imediatamente encaminhados à equipe do estabelecimento de saúde para tratamento adequado.

7. GERENCIAMENTO DE DADOS O investigador principal garantirá que o protocolo do estudo seja rigorosamente seguido e que todos os dados sejam coletados e registrados corretamente no CRF. Dados laboratoriais e clínicos serão registrados diariamente no CRF projetado para o estudo. Os dados derivados dos documentos de origem devem ser consistentes com os documentos de origem ou as discrepâncias devem ser explicadas. Qualquer alteração ou correção em um CRF deve ser datada e explicada e não deve obscurecer a entrada original. Todos os CRF serão verificados quanto à integridade.

   Após a conclusão do estudo, os dados serão inseridos em um banco de dados usando dupla entrada de dados independente. Os dados serão armazenados em um banco de dados de computador mantendo a confidencialidade de acordo com a legislação nacional de dados.

   O investigador principal é responsável por manter todos os formulários de triagem, o CRF e a lista de códigos de identificação do sujeito preenchida em um local seguro.

8. MÉTODOS ESTATÍSTICOS 8.1. Tamanho mínimo da amostra Falha do tratamento para AL na área sendo 0-5%, 5% foi escolhido como a taxa de falha terapêutica estimada do medicamento. Com um nível de confiança de 95% e com uma precisão em torno da estimativa de 10%, serão necessários 18 pacientes. Com aumento de 20% para permitir perdas de seguimento e desistências durante o seguimento de 28 dias, 22 pacientes precisam ser incluídos. Mas para que a amostra seja representativa, um mínimo de 50 pacientes P. falciparum e 50 P. vivax precisam ser incluídos e um máximo de 75 pacientes para P. falciparum e P. vivax serão incluídos.

   8.2. Análise de dados O software Epidemiology-information (EPI-INFO) 6.0 dos EUA e o programa de planilhas Excel (projetado pela Sede da OMS [HQ] para monitorar a resistência de P. falciparum e P.vivax a medicamentos antimaláricos) serão usados ​​para entrada de dados, gerenciamento e análise. Os dados serão analisados ​​por dois métodos: o método de Kaplan-Meier e análise por protocolo (incluindo aqueles que foram retirados do estudo ou que perderam o seguimento). Além dos motivos de retirada listados na seção 3.8, os pacientes serão considerados retirados da análise se os resultados da PCR forem inclassificáveis ​​ou se os resultados da PCR indicarem que a falha se deve à reinfecção por P. falciparum.

   A análise final incluirá:

   A descrição de todos os pacientes rastreados, bem como a distribuição dos motivos da não inclusão no estudo A descrição de todos os pacientes incluídos no estudo A proporção e/ou porcentagem de eventos adversos e eventos adversos graves para todos os pacientes incluídos no estudo A proporção e/ou porcentagem de pacientes que perderam o acompanhamento ou foram retirados com intervalos de confiança de 95% e uma lista de motivos para exclusão A proporção e/ou porcentagem de falha precoce do tratamento (FET), falha clínica tardia ( LCF) e falha parasitológica tardia (LPF) e falha parasitológica clínica adequada (ACPR) no dia 28 com intervalos de confiança de 95% usando ambos os métodos de análise Diretrizes para calcular a taxa cumulativa de sucesso ou falha, a proporção de resposta clínica e parasitológica adequada e tratamento falha são dadas no Anexo 9.

   8.3. Divulgação dos resultados Ao final do estudo, o investigador principal apresentará um relatório sobre o estudo e o desfecho principal. Este relatório será compartilhado com o Programa Nacional de Malária do Departamento de Saúde das Filipinas e permitirá formular recomendações e permitir a tomada de decisões informadas sobre se as atuais diretrizes nacionais de tratamento antimalária devem ser atualizadas.

   Os dados do paciente serão incluídos no banco de dados global. Os resultados também serão apresentados durante a reunião científica e também serão divulgados nos locais de estudo.

   8.4. Alterações ao protocolo Antes do estudo, a aprovação oficial para conduzir o estudo será obtida do conselho de revisão institucional da RITM. Após a aceitação do protocolo, nenhuma alteração pode ser feita sem o consentimento do investigador principal, do(s) patrocinador(es) e do Conselho de Revisão Institucional (IRB).

9. CONSIDERAÇÕES ÉTICAS 9.1. Aprovação pelo comitê de ética nacional Antes do estudo, a aprovação oficial para conduzir o estudo será obtida do Conselho de Revisão Institucional e Ética do Research Institute for Tropical Medicine.

9.2. Folha de Informações do Paciente e Consentimento Informado A inclusão no estudo ocorrerá somente se o paciente ou o pai/responsável da criança der consentimento informado e consentimento informado de qualquer participante menor de 12 a 17 anos. O pedido de consentimento, disponível em inglês e tagalo, será lido integralmente ao paciente ou aos pais/responsáveis. A Ficha de Informações do Paciente, disponível em inglês e em tagalo, contendo os detalhes sobre o estudo e seus benefícios e riscos potenciais, será explicada e, após responder a possíveis perguntas, será solicitada a assinatura no documento (Anexo 10). Se o paciente for analfabeto, uma testemunha alfabetizada deve assinar (se possível, essa pessoa será escolhida pelo participante e não terá vínculo com a equipe de pesquisa). O investigador principal também deve obter o consentimento de crianças com mais de 12 anos de idade, mas seu consentimento normalmente deve ser concluído com a permissão de um dos pais ou responsável.

9.3. Confidencialidade Todas as informações sobre os pacientes permanecerão confidenciais dentro da equipe do estudo. Identificadores numéricos exclusivos serão usados ​​para a entrada de dados por computador e amostras de sangue. Em todos os casos, o investigador principal procurará garantir que os formulários de triagem, CRF e a lista de códigos de identificação de sujeitos preenchidos sejam mantidos em arquivos bloqueados.

9.4. Serviços de saúde Cuidados de saúde gratuitos durante o acompanhamento de doenças relacionadas à malária serão fornecidos aos pacientes do estudo, independentemente do resultado do tratamento; isso inclui quaisquer despesas necessárias relacionadas com internação hospitalar e reações adversas a medicamentos, se necessário.

Quando se descobre que os participantes potenciais ou reais têm doenças não relacionadas com a malária, o investigador principal deve aconselhá-los a obter ou encaminhá-los para cuidados médicos.

Qualquer sujeito que decidir não participar ou não puder ser incluído no estudo porque não atende aos critérios será encaminhado para a equipe da unidade de saúde. Eles serão tratados e acompanhados de acordo com o padrão de atendimento estabelecido pelo Ministério da Saúde. O investigador principal deve garantir que este medicamento antimalárico esteja disponível no centro de saúde. Se um paciente for retirado do estudo antes que o curso completo do tratamento seja concluído, o médico deve tomar todas as providências necessárias para fornecer ao paciente a dose completa do medicamento atualmente testado ou um curso completo de Quinine 10mg/kg bw a cada 8 horas por 7 dias, conforme recomendado pela política nacional.