TES Artemether-Lumefantrin für Pf und Chloroquin (CQ) für Pv (TES)

1. HINTERGRUND Im Jahr 2002 änderten die Philippinen ihre Antimalaria-Medikamentenpolitik auf die Kombinationsbehandlung CQ+ Sulfadoxin-Pyrimethamin (SP) als Erstlinienbehandlung und Artemether-Lumefantrin als Zweitlinienbehandlung. Das Gesundheitsministerium (DOH) verschrieb die Verwendung der Artemether-Lumefantrin (AL)-Kombination als Zweitlinienmedikament und beschränkte seine Verwendung nur auf die Behandlung von bestätigtem Plasmodium falciparum, bis weitere Studien zu seiner Wirksamkeit durchgeführt wurden, bevor es als erstes hergestellt wurde Linienbehandlung. Folglich wurde AL in der überarbeiteten Arzneimittelpolitik von 2009 zum Medikament der ersten Wahl für Falciparum-Malaria. Das DOH hat in den letzten 6 Jahren (2002-2007) die Verwendung von AL in den stark endemischen Gebieten des Landes eingeführt und Studien zur therapeutischen Wirksamkeit (TES) an 3 Sentinel-Standorten durchgeführt: Kalinga-Isabela, Palawan und mehreren Provinzen von Mindanao, die 97 zeigen -100% Wirksamkeit. Während CQ+SP Variabilität und abnehmende Wirksamkeit zeigte, lagen die Ergebnisse zwischen 70 % und 95 % (Region CARAGA). In der Provinz Sultan Kudarat zeigten die Ergebnisse in den Jahren 2006-2007 eine Wirksamkeit von 90 % für CQ+SP und 96 % für AL bei Malaria falciparum.

   In der Arzneimittelpolitik von 2018 wurde Chloroquin durch Artemether-Lumefantrin als primäre Behandlung für P. vivax (Pv)-Malaria ersetzt, mit Primaquin als Anti-Rückfall-Medikament. Die letzte TES von AL als First-Line-Medikament der Wahl für Falciparum-Malaria wurde 2017 durchgeführt, und dies wird das erste Mal sein, dass AL als Behandlung für unkomplizierte Vivax-Malaria bewertet wird. Die Überwachung der Wirksamkeit von Antimalaria-Medikamenten durch molekulare Analyse bekannter Gene, die mit einer Arzneimittelresistenz assoziiert sind, kann ebenfalls ergänzende Informationen liefern. Frühere Analysen von Arzneimittelresistenzmarkern für CQ, SP und Artemisinin (pfcrt, pfdhps, pfdhfr, pfmdr1, Kelch13 für Pf und pvcrt, pvmdr, pvdhps, pvdhfr für Pv) von philippinischen TES-Proben ergaben Variationen der Genotypen, die in Relation bewertet werden können zu den klinischen Ergebnissen von TES. Diese Informationen sind relevante Basisinformationen, die neben der entscheidenden Überwachung auf Arzneimittelresistenz zukünftig bei der Bestimmung der Parasiten-Abstammungslinie während des Post-Malaria-Eliminierungsstatus verwendet werden können.

   Die Ergebnisse dieser Studie werden verwendet, um das Gesundheitsministerium der Philippinen bei der Bewertung der aktuellen nationalen Behandlungsrichtlinien für unkomplizierte P. falciparum- und P. vivax-Malaria zu unterstützen und die Richtlinien erforderlichenfalls zu aktualisieren.

2. ZIELE Das allgemeine Ziel dieser Studie ist die Bewertung der therapeutischen Wirksamkeit und Sicherheit von Artemether-Lumefantrin zur Behandlung von unkomplizierten P. falciparum-Infektionen und von P. vivax-Infektionen auf den Philippinen.

   Die primären Ziele sind:

   Um die klinische und parasitologische Wirksamkeit von Artemether-Lumefantrin (AL) bei Patienten im Alter zwischen > 6 Monaten und 59 Jahren zu messen, die an unkomplizierter Falciparum-Malaria leiden, durch Bestimmung des Anteils von Patienten mit frühem Behandlungsversagen (ETF), spätem klinischem Versagen (LTF ), Late Parasitological Failure (LPF) oder mit einem angemessenen klinischen und parasitologischen Ansprechen (ACPR) als Indikatoren für die Wirksamkeit; Messung der klinischen und parasitologischen Wirksamkeit von Chloroquin bei Patienten im Alter zwischen > 6 Monaten und 59 Jahren, die an unkomplizierter Vivax-Malaria leiden, durch Bestimmung des Anteils von Patienten mit frühem Behandlungsversagen (ETF), spätem klinischem Versagen (LTF), spätem parasitologischem Versagen (LPF) oder mit einem angemessenen klinischen und parasitologischen Ansprechen (ACPR) als Indikatoren für die Wirksamkeit; Um Rezidive von Neuinfektionen durch die Polymerase-Kettenreaktionsanalyse (PCR) zu unterscheiden;

   Die sekundären Ziele sind:

   Um das Auftreten unerwünschter Ereignisse zu bewerten; Formulierung von Empfehlungen, die es dem Gesundheitsministerium ermöglichen, fundierte Entscheidungen über die mögliche Notwendigkeit einer Aktualisierung der aktuellen nationalen Richtlinien zur Behandlung von Malaria zu treffen.

   Das Erkundungsziel:

   Bestimmung des Polymorphismus molekularer Marker für Artemether-Lumefantrin- und Chloroquin-Resistenz.

3. UNTERSUCHUNGSPLANUNG 3.1. Studiendesign Das Design dieser Überwachungsstudie ist eine einarmige, prospektive Bewertung des klinischen und parasitologischen Ansprechens auf die direkt beobachtete Behandlung der unkomplizierten Falciparum-Malaria und Vivax-Malaria. Personen mit unkomplizierter Malaria, die die Einschlusskriterien der Studie erfüllen, werden aufgenommen, vor Ort mit AL behandelt und für einen Zeitraum von 28 Tagen überwacht, wenn sie an Malaria falciparum leiden, und mit Chloroquin, wenn sie an Malaria vivax leiden, für einen Zeitraum von 34 Tagen. Die Nachsorge besteht aus einem festen Zeitplan von Kontrollbesuchen und entsprechenden klinischen und Laboruntersuchungen. Studienpatienten werden basierend auf den Ergebnissen dieser Bewertungen als therapeutisches Versagen (früh oder spät) oder adäquates Ansprechen klassifiziert. Der Anteil der Patienten, bei denen während des Nachbeobachtungszeitraums ein Therapieversagen auftritt, wird verwendet, um die Wirksamkeit des/der Studienmedikaments/e abzuschätzen. Die Analyse der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) hilft bei der Unterscheidung zwischen einem echten Wiederauftreten aufgrund eines Behandlungsversagens und Episoden einer erneuten Infektion.

   3.2. Studienstandort Der Studienstandort wird in der Rural Health Unit in ausgewählten Gemeinden Palawans durchgeführt. Mehrere Faktoren beeinflussten die Auswahl der Standorte: ausreichende Anzahl von Patienten mit symptomatischer, unkomplizierter P. falciparum- oder P. vivax-Malaria; Bereitschaft und Verfügbarkeit des ausgewählten Personals der Gesundheitseinrichtung, an der Überwachungsstudie teilzunehmen und die Arbeit mit Laborflächen zu unterstützen; Zugang der Patienten zur Gesundheitseinrichtung für wöchentliche Nachuntersuchungen; Verfügbarkeit des Gesundheitsbeauftragten der Gemeinde (MHO), der Krankenschwester und eines ausgebildeten Medizintechnikers, die die Verantwortung für die Durchführung der Studie übernehmen, und Sicherheit.

   3.3. Zeitpunkt und Dauer des Studiums Das Studium wird von September 2019 bis September 2020 durchgeführt.

   3.4. Studienpopulation Die Studienpopulation besteht aus Patienten im Alter zwischen > 6 Monaten und 59 Jahren, bei denen eine unkomplizierte Falciparum- und Vivax-Malaria diagnostiziert wurde, die die Klinik der Studienklinik aufsuchen und deren Eltern oder Erziehungsberechtigte eine informierte Zustimmung zur Aufnahme in die Studie gegeben haben und gegebenenfalls Zustimmung bei Kindern. Alle erwachsenen Patienten, die 18 Jahre alt sind, das Alter der Volljährigkeit in diesem Land, werden eine Einverständniserklärung für die Teilnahme unterschreiben. Eltern oder Erziehungsberechtigte geben im Namen von Kindern, die das 18. Lebensjahr noch nicht vollendet haben, eine informierte Einwilligung. Kinder im Alter von 12 bis 17 Jahren müssen der Teilnahme zustimmen, indem sie eine Einverständniserklärung unterzeichnen.

   3.5. Einschlusskriterien Über 6 Monate bis 59 Jahre alt;

   Monoinfektion mit P. falciparum oder P. vivax, mit Parasitämie von:

   - P. falciparum: 1000-100 000 asexuelle Formen pro µl; P. vivax : ≥ 250 pro µl Axillartemperatur ≥ 37,5 °C oder orale/rektale Temperatur von ≥ 38 °C; Fähigkeit, Medikamente zu schlucken; Fähigkeit und Bereitschaft zur Einhaltung des Studienprotokolls für die Dauer der Studie und zur Einhaltung des Studienbesuchsplans; Einverständniserklärung des Patienten oder eines Elternteils oder Erziehungsberechtigten bei Kindern unter 18 Jahren; Informierte Zustimmung eines minderjährigen Teilnehmers im Alter von 12 - 17 Jahren; und Zustimmung zu Schwangerschaftstests von Frauen im gebärfähigen Alter und von ihren Eltern oder Erziehungsberechtigten, wenn sie unter 18 Jahre alt sind.

   3.6. Ausschlusskriterien Vorhandensein allgemeiner Gefahrenzeichen bei Kindern unter 5 Jahren oder andere Anzeichen einer schweren und komplizierten Falciparum-Malaria gemäß den Definitionen der Weltgesundheitsorganisation (WHO); Schwere Mangelernährung Mikroskopisch nachgewiesene gemischte Plasmodium-Spezies; Vorliegen einer schweren Mangelernährung (definiert als ein Kind, dessen Körpergewicht unter -3 Standardabweichung oder weniger als 70 % des Medians der vom National Center for Health Statistics (NCHS)/WHO normalisierten Referenzwerte liegt, oder das ein symmetrisches Ödem hat mindestens die Füße betreffen oder einen mittleren Oberarmumfang mittleren Oberarmumfang [MUAC] < 110 mm haben); Vorhandensein von fieberhaften Zuständen aufgrund anderer Krankheiten als Malaria (Masern, akute Infektion der unteren Atemwege, schwerer Durchfall mit Dehydrierung usw.) oder anderer bekannter zugrunde liegender chronischer oder schwerer Krankheiten (z. Herz-, Nieren-, Lebererkrankungen, HIV/AIDS); Regelmäßige Medikation, die die Antimalaria-Pharmakokinetik beeinträchtigen kann; Vorgeschichte von Überempfindlichkeitsreaktionen oder Kontraindikationen für eines der Arzneimittel, die getestet oder als alternative Behandlung verwendet werden; Positiver Schwangerschaftstest oder Stillen; und Unfähig oder nicht bereit, einen Schwangerschaftstest zu machen oder Verhütungsmittel für Frauen im gebärfähigen Alter und die sexuell aktiv sind.

   3.7. Nachsorgeverlust Ein Nachsorgeverlust tritt auf, wenn trotz aller angemessenen Bemühungen innerhalb von 48 Stunden nach dem Besuch ein angemeldeter Patient, der nicht an den geplanten Besuchen teilnimmt, nicht gefunden werden kann. Diesen Patienten wird kein Behandlungsergebnis zugeordnet. Diese Patienten werden als „lost to follow-up“ klassifiziert und von der Per-Protokoll-Analyse ausgeschlossen. Patienten, die für die Nachsorge verloren gegangen sind, aber anschließend vor Tag 28 für Teilnehmer mit Plasmodium falciparum und vor Tag 34 für Teilnehmer mit Plasmodium vivax an den Studienort zurückkehren, werden nicht abgewiesen und werden auch ermutigt, zur Untersuchung zurückzukehren. Besuche auf. Dennoch werden auch diese Patienten als Lost to Follow-up eingestuft. Es muss alles unternommen werden, um einen Nachsorgetermin für Patienten zu vereinbaren, die insbesondere während oder aber auch nach der Verabreichung des Studienmedikaments nicht an das Studienzentrum zurückkehren.

   3.8. Patientenabbruch oder Protokollverstoß Studienpatienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, wurden als zurückgezogen eingestuft.

   Widerruf der Einwilligung Ein Patient kann seine Einwilligung jederzeit widerrufen, unbeschadet der weiteren Nachsorge oder Behandlung durch das Studienzentrum.

   Nichtbeendigung der Behandlung aufgrund von:

   Anhaltendes Erbrechen der Behandlung. Ein Patient, der zweimal die Studienmedikation erbricht, wird aus der Studie genommen und erhält eine Notfallbehandlung.

   Versäumnis, an den geplanten Besuchen während der ersten 3 Tage teilzunehmen; Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die eine Beendigung der Behandlung erforderlich machen, bevor der vollständige Behandlungsverlauf abgeschlossen ist. Ein Patient kann aus der Studie ausgeschlossen werden, wenn der Hauptprüfarzt entscheidet, dass ein Patient aus Sicherheitsgründen aufgrund eines unerwünschten Ereignisses solcher Art oder Intensität ausgeschlossen werden sollte, um den Ausschluss aus der Studie zu empfehlen. In diesem Fall müssen Informationen über das unerwünschte Ereignis und die durchgeführte symptomatische Behandlung auf dem Fallberichtsformular (CRF) aufgezeichnet werden. Wenn das unerwünschte Ereignis schwerwiegend ist, muss der Hauptprüfarzt den Sponsor oder seinen Beauftragten unverzüglich benachrichtigen, und die im Abschnitt Sicherheit beschriebenen Meldeverfahren müssen befolgt werden.

   Registrierungsverstoß Schwere Malaria am Tag 0; Fehlerhafter Einschluss eines Patienten, der die Einschlusskriterien nicht erfüllt.

   Freiwillige Verletzung des Protokolls Selbst- oder Drittverabreichung von Antimalariamitteln (oder Antibiotika mit Antimalariaaktivität) (siehe Anhang 2)

   Unfreiwillige Protokollverletzung Schwere Malaria am Tag 0 Auftreten einer Begleiterkrankung während der Nachsorge, die eine eindeutige Einstufung des Behandlungsergebnisses beeinträchtigen würde Nachweis einer anderen Malariaspezies während der Nachsorge Fehlerhafter Einschluss eines Patienten, der den Einschluss nicht erfüllt Kriterien Fehleinstufung eines Patienten aufgrund eines Laborfehlers (Parasitämie), der zur Verabreichung der Notfallbehandlung führt

   Patienten, die zurückgezogen werden, werden dennoch bis Tag 28 für Plasmodium falciparum und bis Tag 34 für Plasmodium vivax oder bis zur Genesung, falls möglich, nachuntersucht. Diesen Patienten wird jedoch kein Behandlungsergebnis zugeordnet und sie werden von der Per-Protokoll-Analyse ausgeschlossen. Der Grund für die Unterbrechung oder den Verstoß gegen das Protokoll wird immer auf dem CRF aufgezeichnet.

4. BEHANDLUNG 4.1. Malariabehandlung P. falciparum: Artemether-Lumefantrin wird je nach Körpergewicht über 3 Tage verabreicht (Tage 0, 1 und 2). Die richtige Dosierung des Medikaments wird anhand der Dosierungstabelle ermittelt (gemäß den nationalen Behandlungsrichtlinien, Details in Anhang 3). Eine Einzeldosis von 0,75 mg/kg Körpergewicht Primaquine wird an Tag 3 verabreicht (in Übereinstimmung mit den nationalen Behandlungsleitlinien, Einzelheiten in Anhang 3).

   P. vivax: Chloroquin wird entsprechend dem Körpergewicht in einer Gesamtdosis von 25 mg Base/kg über 3 Tage (10 mg Base/kg an Tag 0; 10 mg Base/kg an Tag 1 und 5 mg Base/kg an Tag 2) verabreicht. Primaquine wird für 28 Tage einbehalten. Es wird nach der Nachsorge an Tag 28 mit 0,25 mg Base/kg pro Tag für 14 Tage verabreicht.

   Chinin, Doxycyclin, Tetracyclin, Clindamycin und Primaquin (15 mg Base pro Tablette) sowie andere Anti-Malaria-Medikamente für die Notfallbehandlung werden vom Gesundheitsministerium bezogen.

   Alle Medikamentendosen, einschließlich Notfallbehandlungen, werden unter der Aufsicht des städtischen Gesundheitsbeauftragten und der Krankenschwester für öffentliche Gesundheit und/oder der Krankenschwester des Projektpersonals verabreicht, die vom leitenden Prüfarzt bestimmt werden. Studienpatienten werden nach der Verabreichung des Arzneimittels 30 Minuten lang auf Nebenwirkungen oder Erbrechen beobachtet. Jeder Patient, der während dieses Beobachtungszeitraums erbricht, wird erneut mit der gleichen Dosis des Arzneimittels behandelt und weitere 30 Minuten lang beobachtet. Wenn der Patient erneut erbricht, wird er zurückgezogen und eine Rettungstherapie angeboten. Die Studienpatienten müssen für jeden Dosierungstag zur Rural Health Unit (RHU) zurückkehren.

   4.2. Begleitbehandlungen und verbotene Medikamente Die Behandlung von Fieber über 38 °C ist mit Paracetamol oder Paracetamol erlaubt. Eltern/Erziehungsberechtigte werden in die Verwendung von lauwarmem Schwamm für Kinder unter 5 Jahren eingewiesen.

   Eine vorherige Behandlung mit Malariamedikamenten wird nicht als Ausschlusskriterium betrachtet. Wenn jedoch während der Nachsorge andere Infektionen als Malaria die Verabreichung von Medikamenten mit Antimalaria-Aktivität erfordern, wird der Patient aus der Studie genommen. Patienten, denen Tetracyclin als Augensalbe verabreicht wurde, werden nicht ausgeschlossen (siehe Anhang 2). Ebenso werden Patienten aus der Studie genommen, wenn sie sich selbst medikamentös behandeln oder wenn ein Malariamedikament oder Antibiotika mit Antimalariaaktivität von einem Dritten verabreicht werden.

   Unerwünschte Ereignisse, die eine Behandlung erfordern, werden vom städtischen Gesundheitsamt überprüft und behandelt und der leitende Prüfarzt innerhalb von 24 Stunden nach Auftreten des Ereignisses informiert. Sollte im Verlauf der Studie eine klinische Indikation für eine zusätzliche Medikation bestehen, einschließlich der Medikation zur Behandlung eines unerwünschten Ereignisses im Zusammenhang mit dem Studienmedikament, müssen der Name des Medikaments, die Dosierung sowie das Datum und die Uhrzeit der Verabreichung aufgezeichnet werden die CRF.

   4.3. Rettungsbehandlung Wenn der Patient zweimal erbricht, erhält er/sie eine parenterale Therapie mit Chinin mit 10 mg/kg Körpergewicht alle 8 Stunden für 2-3 Tage, gefolgt von AL für 3 Tage, wenn er/sie orale Medikamente vertragen kann, und er/sie wird es tun vom Studium abgezogen werden.

   Bei Anzeichen einer schweren Pf- oder Pv-Malaria wird der Studienpatient ins Krankenhaus eingeliefert und erhält eine parenterale Therapie mit Chinin mit 10 mg/kg Körpergewicht alle 8 Stunden für 2-3 Tage, gefolgt von AL für 3 Tage, sowie relevante unterstützende Behandlungen.

   Wenn ein Patient eines der Kriterien für Therapieversagen erfüllt, erhält er/sie 7 Tage lang alle 8 Stunden 10 mg/kg KG orales Chinin in Kombination mit Tetracyclin (250 mg 4x/Tag für 7 Tage), Clindamycin (10 mg /kg zweimal täglich für 7 Tage) oder Doxycyclin (3 mg/kg einmal täglich für 7 Tage) für Pf-Patienten und Pv-Patienten + Primaquin für 14 Tage für Pv-Patienten gemäß den aktuellen nationalen Empfehlungen. Wenn der Patient erneut mit einer anderen Malariaspezies infiziert wird, wird er/sie gemäß den aktuellen nationalen Empfehlungen behandelt.

5. Bewertungskriterien Zu den gültigen Endpunkten der Studie gehören der Abschluss der Nachbeobachtungszeit ohne Behandlungsversagen, Behandlungsversagen und Verlust der Nachbeobachtung sowie der Studienabbruch (freiwillig oder unfreiwillig und freiwilliger oder unfreiwilliger Verstoß gegen das Protokoll). Das Wohl des Studienpatienten hat jederzeit Vorrang vor der Fortsetzung der Teilnahme dieses Patienten an der Studie.

   5.1. Wirksamkeits- und Sicherheitsbewertung 5.1.1. Klassifizierung der Behandlungsergebnisse Die Klassifizierung der Behandlungsergebnisse basiert auf einer Bewertung der parasitologischen und klinischen Ergebnisse der Malariabehandlung gemäß den neuesten Leitlinien der WHO. Dementsprechend werden alle Patienten als Patienten mit frühem Behandlungsversagen, spätem klinischem Versagen, spätem parasitologischem Versagen oder angemessenem klinischem und parasitologischem Ansprechen, wie in Anhang 4 definiert, eingestuft.

   Da die parasitologische Heilung das Ziel der Antimalariatherapie ist, werden alle Studienteilnehmer, die ein Behandlungsversagen aufweisen, mit der Notfallbehandlung behandelt und von der weiteren Nachsorge ausgeschlossen.

   5.2. Klinische Bewertungen

   Klinische Bewertungen werden bei allen Patienten unter Verwendung der folgenden Parameter durchgeführt:

   5.2.1. Körperliche Untersuchung Eine standardmäßige körperliche Untersuchung wird zu Studienbeginn (Tag 0 vor der Dosis) sowie an den Tagen 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28 durchgeführt. Eine vollständige Anamnese, Demographie und Ort der Kontaktadresse und Details werden zu Studienbeginn erhoben.

   5.2.2. Wiegen und Vorhandensein von Ödemen Das Körpergewicht wird am Tag 0 aufgezeichnet. Das Gewicht wird auf das nächste kg auf einer Salter-Waage oder einer anderen Hängewaage zum Wiegen von Kleinkindern gemessen, die ordnungsgemäß kalibriert ist, wobei nur Unterwäsche am Patienten getragen wird. Das Screening-Gewicht wird verwendet, um den Einschluss/Ausschluss für den Ernährungszustand zu erfüllen und um die zu verabreichende Dosis (Anzahl der Tabletten) zu berechnen. Die Zuverlässigkeit der Waagen wird vor Studienbeginn mit bekannten Standardgewichten überprüft und in regelmäßigen Abständen überprüft.

   MUAC wird am linken Arm in der Mitte zwischen Ellbogen und Schulter gemessen und auf 0,2 cm genau aufgezeichnet. Das Ödem wird durch Daumendruck für 3 Sekunden auf dem dorsalen Teil beider Füße beurteilt.

   5.2.3. Messung der Körpertemperatur Die Axillartemperatur wird zu Studienbeginn (Tag 0 vor der Dosis) sowie an den Tagen 1, 2, 3, 7, 14, 21 und 28 durchgeführt. Die Temperatur wird mit einem Thermometer mit einer Genauigkeit von 0,1 °C gemessen. Die Temperatur wird zusätzlich nach klinischer Indikation gemessen. Ist das Ergebnis <36,0°C, wird die Messung wiederholt.

   Die Qualität der Temperaturmesstechnik und der Thermometer sollte regelmäßig vor Studienbeginn und in regelmäßigen Abständen während der Studie in einem Wasserbad mit bekannter Temperatur getestet werden.

   5.2.4. Mikroskopische Blutuntersuchung Von jedem Patienten wird ein Paar Giemsa-gefärbter dicker und dünner Blutausstriche entnommen und bei 1000-facher Vergrößerung untersucht, um Parasitenarten zu identifizieren und das Ausmaß der Parasitämie beim Screening am Tag 0 zu bestimmen, um die Einschluss-/Ausschlusskriterien zu bestätigen. Dicke und dünne Blutausstriche werden auch an den Tagen 1, 2, 3, 7, 14, 21 und 28 oder an jedem anderen Tag untersucht, wenn der Patient spontan zurückkehrt und eine parasitologische Neubewertung erforderlich ist. Die Proben werden anonym beschriftet (Studiennummer, Tag der Nachuntersuchung, Entnahmedatum). Das andere Paar Blutausstriche wird in einer separaten Box als Reserve-Blutausstriche aufbewahrt. Die Studiennummer des Patienten, das Datum und der Tag der Nachuntersuchung werden auf dem mattierten Rand des Objektträgers notiert.

   Der zweite Blutausstrich (Tage 0, 1, 2, 3, 7, 14, 21 und 28) wird verwendet, um die Parasitendichte zu berechnen, indem die Anzahl asexueller Parasiten in einer festgelegten Anzahl weißer Blutkörperchen (typischerweise 200) mit einem Handzähler. Sobald ein Feld begonnen wurde, muss es bis zum Abschluss gezählt werden; die endgültige Anzahl weißer Blutkörperchen wird daher selten genau 200 betragen. Wenn mehr als 500 Parasiten gezählt wurden, bevor 200 weiße Blutkörperchen erreicht wurden, wird die Zählung gestoppt, nachdem das Lesen des letzten Felds abgeschlossen ist. Die Parasitendichte, ausgedrückt als Anzahl der asexuellen Parasiten pro µl Blut, wird berechnet, indem die Anzahl der asexuellen Parasiten durch die Anzahl der gezählten weißen Blutkörperchen dividiert und dann mit einer angenommenen weißen Blutkörperchendichte (typischerweise 6000 pro µl) multipliziert wird.

   Die gleiche Technik wird verwendet, um die Parasitenzahl auf jedem nachfolgenden Blutausstrich zu bestimmen. Wenn die Anzahl asexueller Parasiten weniger als 100 pro 200 weißer Blutkörperchen in Folgeabstrichen beträgt, wird die Zählung gegen mindestens 500 weiße Blutkörperchen durchgeführt (d. h. bis zur Vervollständigung des Feldes, in dem das 500. weiße Blutkörperchen gezählt wird).

   5.2.5. Genotypisierung von Malariaparasiten Um eine erneute Infektion (gleicher Parasitenstamm) von einer neu erworbenen Infektion (anderer Parasitenstamm) zu unterscheiden, wird eine genotypische Analyse auf der Grundlage der umfangreichen genetischen Vielfalt der Malariaparasiten-Gene msp1, msp2 und glurp durchgeführt . Genotypische Profile der prä- und postparasitären Stämme werden verglichen.

   5.2.6. Schwangerschaftstest Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter (≥ 12 Jahre), definiert als solche, die menstruieren und sexuell aktiv sind, werden gebeten, vor der Aufnahme in die Studie einen Schwangerschaftstest im Urin durchzuführen, da der Name des/der Antimalariamittel/s oder Arzneimittelkombination(en) ist während des ersten Trimesters kontraindiziert. Sie werden auch gebeten, am Tag 28 oder beim vorzeitigen Abbruch der Studie einen Urin-Schwangerschaftstest durchzuführen.

   5.2.7. Hämatologische Beurteilung Das Hämoglobin wird an Tag 0, Tag 3, Tag 7, Tag 14 (optional) bei der Nachsorge bei den in die Pf-Studie aufgenommenen Patienten und an Tag 0, Tag 3, Tag 7, Tag 14 (optional), Tag 28 bestimmt , Tag 31 und Tag 34 unter den aufgenommenen Pv-Patienten unter Verwendung des Hemocue-Verfahrens, das 60 ul aus einer in den Finger gestochenen Blutprobe erforderte.

   5.3. Sicherheitsbewertung Die Sicherheit wird bewertet, indem Art und Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen aufgezeichnet werden. Unerwünschte Ereignisse werden durch direkte Befragung bewertet. Ein unerwünschtes Ereignis ist definiert als jedes ungünstige, unbeabsichtigte Anzeichen, Symptom, Syndrom oder jede Krankheit, die bei der Anwendung eines Arzneimittels auftritt oder sich verschlimmert, unabhängig davon, ob es mit dem Arzneimittel zusammenhängt. Alle unerwünschten Ereignisse müssen auf dem Fallberichtsformular aufgezeichnet werden.

6. STUDIENAUSWERTUNGEN 6.1. Screening- und Aufnahmeverfahren Alle Patienten, die während des Screening-Verfahrens die grundlegenden Aufnahmekriterien erfüllen (Alter, Fieber oder Fieber in der Anamnese, Vorhandensein von Malariasymptomen, Fehlen von Anzeichen einer schweren Malaria, Fehlen von schwerer Unterernährung, Schwangerschaft usw.), werden a fortlaufende Screening-Nummer und vertieft durch klinisches Personal ausgewertet. Besondere Sorgfalt wird darauf verwendet, das Vorhandensein oder frühe Anzeichen anderer fieberhafter Erkrankungen als Malaria zu erkennen, da diese wahrscheinlich den Ausschluss des Patienten von der Bewertung erfordern. Bei pädiatrischen Populationen sind Infektionen der unteren Atemwege die häufigste verwirrende Erkrankung: Husten oder Atembeschwerden zusammen mit schneller Atmung sind ein Indikator für die Identifizierung und den Ausschluss von Patienten, die an solchen Erkrankungen leiden. Schnelles Atmen ist definiert als eine Atemfrequenz >50/Minute bei Säuglingen unter 12 Monaten und >40/Minute bei Kindern im Alter von 12-59 Monaten. Andere relativ häufige fieberhafte Zustände sind Mittelohrentzündung, Tonsillitis, Masern und Abszesse. Patienten mit diesen Erkrankungen werden nicht aufgenommen, müssen aber offensichtlich sowohl gegen Malaria (wenn sie Parasitämie haben) als auch gegen die andere Infektion behandelt werden. Die Patienten werden in der Rural Health Unit untersucht und eingeschrieben und müssen zu Nachsorgeuntersuchungen zurückkehren.

   6.2. Nachsorgeverfahren Patienten, die alle Einschlusskriterien erfüllen, erhalten eine persönliche Identifikationsnummer und erhalten die Behandlung erst, nachdem ihnen die Studie vollständig erklärt wurde und sie bereitwillig ihre informierte Zustimmung gegeben haben. Jeder Proband, der sich entscheidet, nicht an der Studie teilzunehmen, wird wie gewohnt vom Personal der Gesundheitseinrichtung untersucht und behandelt. Sie werden gemäß dem vom Gesundheitsministerium festgelegten Versorgungsstandard behandelt und nachbeobachtet.

   Der Tag, an dem der Patient aufgenommen wird und die erste Medikamentendosis erhält, wird als "Tag 0" bezeichnet. Alle Malariabehandlungen werden von einem Mitglied des Studienteams unter Aufsicht durchgeführt. Eingeschriebene Patienten werden nach der Behandlung mindestens 30 Minuten lang beobachtet, um sicherzustellen, dass sie das Arzneimittel nicht erbrechen. Wenn innerhalb von 30 Minuten nach der Behandlung Erbrechen auftritt, wird die volle Behandlungsdosis wiederholt. Zusätzliche Behandlungen wie Antipyretika können erforderlich sein und werden den Patienten vom Studienteam zur Verfügung gestellt und auf dem CRF dokumentiert. Patienten mit anhaltendem Erbrechen (z. die mehr als eine einzelne Wiederholungsdosis erfordern) werden von der Studie ausgeschlossen und sofort an das Personal der Gesundheitseinrichtung zur angemessenen Behandlung überwiesen.

7. DATENVERWALTUNG Der leitende Prüfarzt stellt sicher, dass das Studienprotokoll durchgehend strikt eingehalten wird und dass alle Daten korrekt erfasst und auf dem CRF aufgezeichnet werden. Labor- und klinische Daten werden täglich in dem für die Studie entworfenen CRF aufgezeichnet. Daten, die aus Quelldokumenten stammen, sollten mit den Quelldokumenten konsistent sein oder die Abweichungen sollten erklärt werden. Jede Änderung oder Korrektur eines CRF sollte datiert und erklärt werden und sollte den ursprünglichen Eintrag nicht verschleiern. Alle CRF werden auf Vollständigkeit geprüft.

   Nach Abschluss der Studie werden die Daten mittels doppelter unabhängiger Dateneingabe in eine Datenbank eingegeben. Die Daten werden in einer Computerdatenbank gespeichert, die die Vertraulichkeit gemäß den nationalen Datenschutzgesetzen wahrt.

   Der Hauptforscher ist dafür verantwortlich, alle Screening-Formulare, den CRF und die ausgefüllte Probanden-Identifikationscodeliste an einem sicheren Ort aufzubewahren.

8. STATISTISCHE METHODEN 8.1. Minimale Stichprobengröße Behandlungsversagen bei AL im Bereich von 0-5 %, 5 % wurden als geschätzte therapeutische Versagensrate des Medikaments gewählt. Bei einem Konfidenzniveau von 95 % und einer Präzision um die Schätzung von 10 % werden 18 Patienten benötigt. Bei einer Erhöhung um 20 %, um Nachbeobachtungsverluste und Abbrüche während der 28-tägigen Nachbeobachtungszeit zu berücksichtigen, müssen 22 Patienten eingeschlossen werden. Damit die Stichprobe jedoch repräsentativ ist, müssen mindestens 50 P. falciparum- und 50 P. vivax-Patienten eingeschlossen werden und es werden maximal 75 Patienten sowohl für P. falciparum als auch für P. vivax aufgenommen.

   8.2. Analyse der Daten Die Epidemiology-Information (EPI-INFO) 6.0-Software aus den USA und das Excel-Tabellenprogramm (entworfen vom WHO-Hauptquartier [HQ] zur Überwachung der P. falciparum- und P.vivax-Resistenz gegen Malariamedikamente) werden für die Dateneingabe und -verwaltung verwendet und Analyse. Die Daten werden mit zwei Methoden analysiert: der Kaplan-Meier-Methode und der Per-Protocol-Analyse (einschließlich derjenigen, die aus der Studie zurückgezogen wurden oder für die Nachverfolgung verloren gingen). Zusätzlich zu den in Abschnitt 3.8 aufgeführten Gründen für den Abbruch gelten Patienten als von der Analyse zurückgezogen, wenn die PCR-Ergebnisse nicht klassifizierbar sind oder wenn die PCR-Ergebnisse darauf hindeuten, dass das Versagen auf eine erneute Infektion mit P. falciparum zurückzuführen ist.

   Die abschließende Analyse umfasst:

   Die Beschreibung aller gescreenten Patienten sowie die Verteilung der Gründe für den Nichteinschluss in die Studie. Die Beschreibung aller in die Studie eingeschlossenen Patienten. Der Anteil und/oder Prozentsatz der unerwünschten Ereignisse und schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse aller eingeschlossenen Patienten in der Studie Der Anteil und/oder Prozentsatz der Patienten, die für die Nachbeobachtung verloren gehen oder zurückgezogen werden, mit 95-%-Konfidenzintervallen und einer Liste von Ausschlussgründen Der Anteil und/oder Prozentsatz von frühem Behandlungsversagen (ETF), spätem klinischem Versagen ( LCF) und spätes parasitologisches Versagen (LPF) und adäquates klinisch-parasitologisches Versagen (ACPR) an Tag 28 mit 95 % Konfidenzintervall unter Verwendung beider Analysemethoden Richtlinien zur Berechnung der kumulativen Erfolgs- oder Misserfolgsrate, des Anteils an adäquatem klinischem und parasitologischem Ansprechen und Behandlung Fehler sind in Anhang 9 angegeben.

   8.3. Verbreitung der Ergebnisse Am Ende der Studie legt der Studienleiter einen Bericht über die Studie und das Hauptergebnis vor. Dieser Bericht wird an das Nationale Malaria-Programm des Gesundheitsministeriums der Philippinen weitergegeben und ermöglicht es, Empfehlungen zu formulieren und fundierte Entscheidungen darüber zu treffen, ob die aktuellen nationalen Malaria-Behandlungsrichtlinien aktualisiert werden sollten.

   Die Patientendaten werden in die globale Datenbank aufgenommen. Die Ergebnisse werden auch während des wissenschaftlichen Treffens präsentiert und auch an die Studienzentren weitergegeben.

   8.4. Änderungen des Protokolls Vor Beginn der Studie wird die offizielle Genehmigung zur Durchführung der Studie vom institutionellen Prüfungsausschuss des RITM eingeholt. Nachdem das Protokoll akzeptiert wurde, dürfen ohne Zustimmung des Hauptprüfarztes, des/der Sponsor(s) und des Institutional Review Board (IRB) keine Änderungen vorgenommen werden.

9. ETHISCHE ÜBERLEGUNGEN 9.1. Genehmigung durch die nationale Ethikkommission Vor Beginn der Studie wird die offizielle Genehmigung zur Durchführung der Studie vom Research Institute for Tropical Medicine Institutional and Ethical Review Board eingeholt.

9.2. Patienteninformationsblatt und Einverständniserklärung Die Aufnahme in die Studie erfolgt nur, wenn der Patient oder die Eltern/Erziehungsberechtigten des Kindes eine Einverständniserklärung und die Einverständniserklärung eines minderjährigen Teilnehmers im Alter von 12 bis 17 Jahren geben. Der Einwilligungsantrag, der in Englisch und Tagalog verfügbar ist, wird dem Patienten oder den Eltern/Erziehungsberechtigten vollständig vorgelesen. Das Patienteninformationsblatt, das auf Englisch und Tagalog verfügbar ist und Einzelheiten über die Studie und ihre Vorteile und potenziellen Risiken enthält, wird erläutert, und nach Beantwortung potenzieller Fragen wird eine Unterschrift auf dem Dokument angefordert (Anhang 10). Wenn der Patient Analphabeten ist, muss ein schriftkundiger Zeuge unterschreiben (diese Person wird nach Möglichkeit vom Teilnehmer ausgewählt und hat keine Verbindung zum Forschungsteam). Der Hauptforscher muss auch die Zustimmung von Kindern über 12 Jahren einholen, aber ihre Zustimmung sollte normalerweise durch die Zustimmung eines Elternteils oder Erziehungsberechtigten ergänzt werden.

9.3. Vertraulichkeit Alle Informationen über die Patienten werden innerhalb des Studienteams vertraulich behandelt. Für die computergestützte Dateneingabe und die Blutproben werden eindeutige numerische Identifikatoren verwendet. In allen Fällen bemüht sich der Hauptforscher sicherzustellen, dass Screening-Formulare, CRF und die ausgefüllte Probanden-Identifikationscodeliste in verschlossenen Akten aufbewahrt werden.

9.4. Gesundheitsversorgung Während der Dauer der Nachsorge bei Erkrankungen im Zusammenhang mit Malaria wird den Studienpatienten unabhängig vom Behandlungsergebnis eine kostenlose Gesundheitsversorgung gewährt; dazu gehören auch notwendige Aufwendungen im Zusammenhang mit Krankenhauseinweisungen und ggf. unerwünschten Arzneimittelwirkungen.

Wenn bei potenziellen oder tatsächlichen Probanden Krankheiten festgestellt werden, die nicht mit Malaria in Zusammenhang stehen, sollte der leitende Prüfarzt ihnen raten, sich medizinisch behandeln zu lassen oder sie dorthin zu überweisen.

Jeder Proband, der sich entscheidet, nicht an der Studie teilzunehmen oder nicht in die Studie aufgenommen werden kann, weil er die Kriterien nicht erfüllt, wird an das Personal der Gesundheitseinrichtung verwiesen. Sie werden gemäß dem vom Gesundheitsministerium festgelegten Versorgungsstandard behandelt und nachbeobachtet. Der leitende Prüfarzt muss sicherstellen, dass dieses Malariamedikament im Gesundheitszentrum verfügbar ist. Wenn ein Patient aus der Studie genommen wird, bevor der vollständige Behandlungszyklus abgeschlossen ist, muss der Arzt alle notwendigen Vorkehrungen treffen, um dem Patienten die vollständige Dosis des derzeit getesteten Arzneimittels oder einen vollständigen Behandlungszyklus mit Chinin 10 mg/kg Körpergewicht jeweils zu verabreichen 8 Stunden für 7 Tage, wie von der nationalen Richtlinie empfohlen.