TES Artemether-lumefantrin pro Pf a Chlorochin (CQ) pro Pv (TES)

1. SOUVISLOSTI V roce 2002 změnily Filipíny svou politiku antimalarických léků na kombinovanou léčbu, CQ+ Sulphadoxin-pyrimethamin (SP) jako léčbu 1. linie a artemether-lumefantrin jako léčbu 2. linie. Ministerstvo zdravotnictví (DOH) předepsalo použití kombinace artemether-lumefantrin (AL) jako lék druhé volby, což omezilo jeho použití pouze při léčbě potvrzeného Plasmodium falciparum, dokud nebudou provedeny další studie o jeho účinnosti, než bude vyroben jako první. liniová léčba. V důsledku toho se AL stal lékem první volby na malárii falciparum v revidované protidrogové politice z roku 2009. DOH v posledních 6 letech (2002-2007) přijalo použití AL ve vysoce endemických oblastech země a provedlo studie terapeutické účinnosti (TES) na 3 kontrolních místech: Kalinga-Isabela, Palawan a několik provincií Mindanao, které ukazují 97 -100% účinnost. Zatímco CQ+SP vykazovaly variabilitu a klesající účinnost, výsledky se pohybovaly od 70 % do 95 % (oblast CARAGA). V provincii Sultan Kudarat ukázaly výsledky v letech 2006-2007 90% účinnost CQ+SP a 96% účinnost AL na malárii falciparum.

   V protidrogové politice z roku 2018 byl chlorochin nahrazen artemether-lumefantrinem jako primární léčba malárie P. vivax (Pv) s primachinem jako lékem proti relapsu. Poslední TES AL jako lék první volby pro malárii falciparum byl vyroben v roce 2017 a bude to poprvé, kdy bude AL hodnocena jako léčba nekomplikované malárie vivax. Monitorování účinnosti antimalarického léčiva prostřednictvím molekulární analýzy známých genů spojených s rezistencí vůči léčivům může také poskytnout doplňkové informace. Předchozí analýza markerů lékové rezistence pro CQ, SP a artemisinin (pfcrt, pfdhps, pfdhfr, pfmdr1, Kelch13 pro Pf a pvcrt, pvmdr, pvdhps, pvdhfr pro Pv) filipínských vzorků TES odhalila variace v genotypech, které lze hodnotit ve vztahu na klinické výsledky TES. Tyto informace jsou relevantními základními informacemi, které mají budoucí využití při určování linie parazitů během stavu po eliminaci malárie, navíc ke klíčovému monitorování rezistence vůči lékům.

   Výsledky této studie poslouží jako pomoc ministerstvu zdravotnictví Filipín při hodnocení současných národních směrnic pro léčbu nekomplikované malárie P. falciparum a P. vivax a v případě potřeby k aktualizaci politiky.

2. CÍLE Obecným cílem této studie je posoudit terapeutickou účinnost a bezpečnost artemether-lumefantrinu pro léčbu nekomplikovaných infekcí P. falciparum a infekcí P. vivax na Filipínách.

   Primární cíle jsou:

   Změřit klinickou a parazitologickou účinnost artemether-lumefantrinu (AL) u pacientů ve věku > 6 měsíců až 59 let, kteří trpí nekomplikovanou malárií falciparum, stanovením podílu pacientů se selháním časné léčby (ETF), pozdním klinickým selháním (LTF ), pozdní parazitologické selhání (LPF) nebo s adekvátní klinickou a parazitologickou odpovědí (ACPR) jako indikátory účinnosti; Měřit klinickou a parazitologickou účinnost chlorochinu u pacientů ve věku > 6 měsíců až 59 let, kteří trpí nekomplikovanou vivaxovou malárií, stanovením podílu pacientů se selháním časné léčby (ETF), pozdním klinickým selháním (LTF), pozdním parazitologickým selháním (LPF), nebo s Adekvátní klinickou a parazitologickou odezvou (ACPR) jako indikátory účinnosti; Odlišit rerudescence od nových infekcí analýzou polymerázové řetězové reakce (PCR);

   Sekundární cíle jsou:

   Vyhodnotit výskyt nežádoucích účinků; Formulovat doporučení, která umožní ministerstvu zdravotnictví činit informovaná rozhodnutí o možné potřebě aktualizace současných národních doporučení pro antimalarickou léčbu.

   Cíl průzkumu:

   Stanovit polymorfismus molekulárních markerů pro rezistenci na artemether-lumefantrin a chlorochin.

3. PLÁNOVÁNÍ VYŠETŘOVÁNÍ 3.1. Návrh studie Návrh této sledovací studie je jednoramenné, prospektivní hodnocení klinické a parazitologické odpovědi na přímo pozorovanou léčbu nekomplikované malárie falciparum a malárie vivax. Jedinci s nekomplikovanou malárií, kteří splňují kritéria pro zařazení do studie, budou zařazeni, léčeni na místě AL a monitorováni po dobu 28 dnů, pokud mají malárii falciparum, a chlorochinem, pokud mají malárii vivax po dobu 34 dnů. Sledování bude sestávat z pevného harmonogramu kontrolních návštěv a odpovídajících klinických a laboratorních vyšetření. Pacienti ve studii budou na základě výsledků těchto hodnocení klasifikováni jako terapeuticky neúspěšní (brzké nebo pozdní) nebo adekvátně reagující. Podíl pacientů, u kterých došlo k terapeutickému selhání během období sledování, se použije k odhadu účinnosti studovaného léku (léků). Analýza polymerázové řetězové reakce (PCR) pomůže rozlišit mezi skutečnou rerudescencí v důsledku selhání léčby a epizodami reinfekce.

   3.2. Místo studie Místo studie bude provedeno na venkovské zdravotní jednotce ve vybraných obcích Palawanu. Výběr lokalit ovlivnilo několik faktorů: dostatečný počet pacientů se symptomatickou, nekomplikovanou malárií P. falciparum nebo P. vivax; ochota a dostupnost personálu vybraného zdravotnického zařízení zúčastnit se dozorové studie a podpořit práci s laboratorním prostorem; přístup pacientů do zdravotnického zařízení na týdenní kontroly; dostupnost městského zdravotního úředníka (MHO), zdravotní sestry a vyškoleného lékařského technologa, kteří převezmou odpovědnost za provedení studie, a bezpečnost.

   3.3. Načasování a trvání studie Studie bude probíhat od září 2019 do září 2020.

   3.4. Populace ve studii Populace ve studii se bude skládat z pacientů ve věku od > 6 měsíců do 59 let s diagnózou nekomplikované malárie falciparum a vivax, kteří navštěvují studijní zdravotní kliniku a kteří podali nebo jejichž rodiče nebo zákonní zástupci dali informovaný souhlas se zařazením do studie a souhlas u dětí podle potřeby. Všichni dospělí pacienti, kterým je 18 let a jsou plnoletí v této zemi, podepíší informovaný souhlas s účastí. Rodiče nebo opatrovníci dají informovaný souhlas jménem dětí, které nedosáhly věku 18 let. Děti ve věku 12 až 17 let budou muset souhlasit s účastí podpisem informovaného souhlasu.

   3.5. Kritéria pro zařazení Od 6 měsíců do 59 let;

   Monoinfekce P. falciparum nebo P. vivax s parazitémií:

   - P. falciparum: 1000-100 000 asexuálních forem na µl; P. vivax: ≥ 250 na ul Axilární teplota ≥37,5 °C nebo orální/rektální teplota ≥38 °C; Schopnost polykat léky; Schopnost a ochota dodržovat protokol studie po dobu trvání studie a dodržovat harmonogram studijní návštěvy; Informovaný souhlas pacienta nebo rodiče či zákonného zástupce v případě dětí mladších 18 let; Informovaný souhlas kteréhokoli nezletilého účastníka ve věku 12 - 17 let; a Souhlas s prováděním těhotenských testů od ženy ve fertilním věku a od jejich rodiče nebo opatrovníka, pokud je mladší 18 let.

   3.6. Kritéria vyloučení Přítomnost příznaků obecného nebezpečí u dětí <5 let nebo jiných příznaků těžké a komplikované falciparum malárie podle definic Světové zdravotnické organizace (WHO); Těžká podvýživa Smíšené druhy Plasmodium detekované mikroskopií; Přítomnost těžké podvýživy (definovaná jako dítě, jehož hmotnost na výšku je nižší než -3 směrodatná odchylka nebo méně než 70 % mediánu normalizovaných referenčních hodnot Národního centra pro zdravotnickou statistiku (NCHS)/WHO, nebo které má symetrický edém zahrnující alespoň chodidla nebo který má obvod střední části paže [MUAC] <110 mm); Přítomnost horečnatých stavů způsobených jinými chorobami než malárie (spalničky, akutní infekce dolních cest dýchacích, těžký průjem s dehydratací atd.) nebo jiná známá základní chronická nebo závažná onemocnění (např. onemocnění srdce, ledvin, jater, HIV/AIDS); Pravidelná medikace, která může interferovat s farmakokinetikou antimalarických léků; Anamnéza reakcí přecitlivělosti nebo kontraindikací na kterýkoli lék (léky), který je testován nebo používán jako alternativní léčba; Pozitivní těhotenský test nebo kojení; a Neschopnost nebo ochotu podstoupit těhotenský test nebo použít antikoncepci pro ženy nebo ženy ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní.

   3.7. Ztráta sledování Ztráta sledování nastává, když se přes veškeré přiměřené úsilí do 48 hodin od návštěvy nepodaří nalézt zapsaného pacienta, který se nedostaví na plánované návštěvy. Těmto pacientům nebude přidělen žádný výsledek léčby. Tito pacienti budou klasifikováni jako ztracení pro sledování a vyloučeni z analýzy podle protokolu. Pacienti, kteří nebudou sledováni, ale kteří se následně vrátí na místo studie před 28. dnem u účastníků s Plasmodium falciparum a před 34. dnem u účastníků s Plasmodium vivax, nebudou odmítnuti a budou také vyzváni, aby se vrátili na kontrolu. až návštěvy. Nicméně tito pacienti budou také klasifikováni jako ztracení ve sledování. Musí být vynaloženo veškeré úsilí k naplánování následné návštěvy pro pacienty, kteří se nevrátí na místo studie, zejména během nebo ale také po podání studovaného léku.

   3.8. Vysazení pacienta nebo porušení protokolu Pacienti ve studii splňující kterékoli z následujících kritérií byli klasifikováni jako stažené.

   Odvolání souhlasu Pacient může souhlas kdykoli odvolat, aniž by tím byla dotčena další sledování nebo léčba ze strany místa studie.

   Nedokončení léčby z následujících důvodů:

   Trvalé zvracení léčby. Pacient, který dvakrát zvrací studijní medikaci, bude vyřazen ze studie a bude mu poskytnuta záchranná léčba.

   Neúčast na plánovaných návštěvách během prvních 3 dnů; Závažné nežádoucí příhody vyžadující ukončení léčby před dokončením úplného průběhu léčby. Pacient může být ze studie přerušen, pokud hlavní zkoušející rozhodne, že pacient by měl být z bezpečnostních důvodů vyřazen z důvodu nepříznivé události takové povahy nebo intenzity, aby doporučil stažení ze studie. V tomto případě musí být informace týkající se nežádoucí příhody a podané symptomatické léčby zaznamenány do formuláře záznamu o případu (CRF). Je-li nežádoucí příhoda závažná, hlavní zkoušející musí neprodleně informovat sponzora nebo jeho pověřenou osobu a musí být dodrženy postupy hlášení popsané v části o bezpečnosti.

   Porušení registrace Těžká malárie v den 0; Chybné zařazení pacienta, který nesplňuje kritéria pro zařazení.

   Dobrovolné porušení protokolu Podání antimalarika (nebo antibiotik s antimalarickým účinkem) vlastními silami nebo třetí stranou (viz příloha 2)

   Nedobrovolné porušení protokolu Těžká malárie vyskytující se v den 0 Výskyt během sledování souběžného onemocnění, které by narušilo jasnou klasifikaci výsledku léčby Detekce jiného druhu malárie během sledování Chybné zařazení pacienta, který nesplňuje zařazení kritéria Špatná klasifikace pacienta v důsledku laboratorní chyby (parazitémie) vedoucí k podání záchranné léčby

   Pacienti, kteří budou staženi, budou nicméně sledováni do 28. dne pro Plasmodium falciparum a do 34. dne pro Plasmodium vivax nebo do zotavení, pokud je to možné. Těmto pacientům však nebude přiřazen žádný léčebný výsledek a nebudou vyloučeni z analýzy podle protokolu. Důvod přerušení nebo porušení protokolu bude vždy zaznamenán na CRF.

4. LÉČBA 4.1. Antimalarická léčba P. falciparum: artemether-lumefantrin bude podáván po dobu 3 dnů dle tělesné hmotnosti (dny 0, 1 a 2). Správné dávkování léku bude stanoveno pomocí dávkovací tabulky (v souladu s národními směrnicemi pro léčbu, podrobnosti jsou uvedeny v příloze 3). Primaquin 0,75 mg/kg tělesné hmotnosti jednorázová dávka bude podána 3. den (v souladu s národními pokyny pro léčbu, podrobnosti jsou uvedeny v příloze 3).

   P. vivax: Chlorochin bude podáván podle tělesné hmotnosti v celkové dávce 25 mg báze/kg během 3 dnů (10 mg báze/kg v den 0; 10 mg báze/kg v den 1 a 5 mg báze/kg v den 2) Primaquin bude zadržena po dobu 28 dnů. Bude podáván po 28. dni sledování v dávce 0,25 mg báze/kg denně po dobu 14 dnů.

   Chinin, doxycyklin, tetracyklin, klindamycin a primachin (15 mg báze na tabletu), stejně jako další antimalarika pro záchrannou léčbu budou pocházet z ministerstva zdravotnictví.

   Všechny dávky léků, včetně záchranné léčby, budou podávány pod dohledem městského zdravotníka a zdravotní sestry a/nebo zdravotní sestry projektu určeného hlavním řešitelem. Pacienti ve studii budou sledováni po dobu 30 minut po podání léku kvůli nežádoucím reakcím nebo zvracení. Každý pacient, který zvrací během této doby pozorování, bude znovu léčen stejnou dávkou léku a bude pozorován dalších 30 minut. Pokud pacient znovu zvrací, bude stažen a nabídnuta záchranná terapie. Od pacientů ve studii se bude vyžadovat, aby se vrátili na venkovskou zdravotní jednotku (RHU) každý den dávkování.

   4.2. Souběžné léčby a zakázané léky Léčba horečky nad 38 °C je povolena paracetamolem nebo acetaminofenem. Rodiče/zákonní zástupci budou poučeni o používání vlažných houbiček pro děti do 5 let.

   Předchozí léčba antimalariky nebude považována za vylučovací kritérium. Pokud však během sledování infekce jiné než malárie vyžadují podávání léků s antimalarickým účinkem, bude pacient ze studie vyřazen. Pacienti, kterým je podáván tetracyklin jako oční mast, nebudou vyloučeni (viz příloha 2). Podobně budou pacienti ze studie vyřazeni v případě samoléčby nebo v případě, že třetí strana podává antimalarikum nebo antibiotika s antimalarickým účinkem.

   Nežádoucí příhody vyžadující léčbu budou zkontrolovány a ošetřeny městským hygienikem a budou informovat hlavního řešitele do 24 hodin od vzniku události. Pokud existuje klinická indikace pro jakoukoli další medikaci v průběhu studie, včetně medikace podávané k léčbě nežádoucí příhody související se studovaným lékem, musí být název léku, dávkování a datum a čas podání zaznamenány v CRF.

   4.3. Záchranná léčba Pokud pacient dvakrát zvrací, dostane parenterální léčbu chininem v dávce 10 mg/kg tělesné hmotnosti každých 8 hodin po dobu 2–3 dnů, po níž následuje AL po dobu 3 dnů, kdy bude snášet perorální léky, a bude být ze studie vyřazen.

   Pro jakékoli známky těžké Pf nebo Pv malárie bude studovaný pacient hospitalizován a dostane parenterální terapii chininem v dávce 10 mg/kg tělesné hmotnosti každých 8 hodin po dobu 2-3 dnů, následovanou AL po dobu 3 dnů, stejně jako relevantní podpůrné léčby.

   Pokud pacient splňuje jedno z kritérií terapeutického selhání, bude mu perorálně podáván chinin v dávce 10 mg/kg tělesné hmotnosti každých 8 hodin po dobu 7 dnů v kombinaci s tetracyklinem (250 mg 4x denně po dobu 7 dnů), klindamycinem (10 mg /kg dvakrát denně po dobu 7 dnů) nebo doxycyklin (3 mg/kg jednou denně po dobu 7 dnů) pro pacienty s Pf a pacienty s Pv + Primaquin po dobu 14 dní pro pacienty s Pv, podle aktuálních národních doporučení. Pokud je pacient znovu infikován jiným druhem malárie, dostane léčbu podle aktuálních národních doporučení.

5. Kritéria hodnocení Platné konečné body studie zahrnují dokončení období sledování bez selhání léčby, selhání léčby a ztráty sledování a odstoupení ze studie (dobrovolné nebo nedobrovolné a dobrovolné nebo nedobrovolné porušení protokolu). Pohoda pacienta ve studii bude mít vždy přednost před pokračováním v zapojení tohoto pacienta do studie.

   5.1. Hodnocení účinnosti a bezpečnosti 5.1.1. Klasifikace výsledků léčby Klasifikace výsledků léčby bude vycházet z posouzení parazitologického a klinického výsledku antimalarické léčby podle nejnovějších doporučení WHO. Podle toho budou všichni pacienti klasifikováni jako pacienti se selháním časné léčby, pozdním klinickým selháním, pozdním parazitologickým selháním nebo adekvátní klinickou a parazitologickou odpovědí, jak je definováno v příloze 4.

   Vzhledem k tomu, že cílem antimalarické terapie je parazitologická léčba, budou všichni studovaní, u kterých došlo k selhání léčby, léčeni záchrannou léčbou a vyřazeni z dalšího sledování.

   5.2. Klinická hodnocení

   Klinická hodnocení budou provedena u všech pacientů s použitím následujících parametrů:

   5.2.1. Fyzikální vyšetření Standardní fyzikální vyšetření bude provedeno na začátku (den 0 před podáním dávky) a také ve dnech 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28. Úplná lékařská anamnéza, demografie a umístění kontaktní adresy a podrobnosti budou odebrány na začátku.

   5.2.2. Vážení a přítomnost edému Tělesná hmotnost bude zaznamenána v den 0. Hmotnost bude měřena s přesností na kg na Salterově váze nebo nějaké jiné závěsné váze pro vážení malých dětí řádně kalibrované pouze se spodním prádlem, které má pacient na sobě. Screeningová hmotnost bude použita ke splnění zařazení/vyloučení pro nutriční stav a také k výpočtu dávky (počet tablet), která má být podána. Spolehlivost vah bude před zahájením studie ověřena pomocí známých standardních závaží a bude v pravidelných intervalech kontrolována.

   MUAC bude měřena na levé paži ve středu mezi loktem a ramenem a bude zaznamenána s přesností na 0,2 cm. Edém bude hodnocen tlakem palce po dobu 3 sekund na dorzální části obou nohou.

   5.2.3. Měření tělesné teploty Axilární teplota bude provedena na začátku (den 0 před podáním dávky) a také ve dnech 1, 2, 3, 7, 14, 21 a 28. Teplota bude měřena teploměrem s přesností 0,1°C. Teplota bude dodatečně měřena podle klinické indikace. Pokud je výsledek <36,0°C, měření se zopakuje.

   Kvalita techniky měření teploty a teploměrů by měla být pravidelně testována ve vodní lázni o známé teplotě před zahájením studie a v pravidelných intervalech během studie.

   5.2.4. Mikroskopické vyšetření krve Od každého pacienta se získá pár tlustých a tenkých krevních filmů obarvených Giemsou a vyšetří se při 1000násobném zvětšení, aby se identifikovaly druhy parazitů a aby se určila úroveň parazitémie při screeningu v den 0, aby se potvrdila kritéria pro zařazení/vyloučení. Silné a tenké krevní filmy budou také vyšetřeny 1., 2., 3., 7., 14., 21. a 28. den nebo v kterýkoli jiný den, pokud se pacient spontánně vrátí a je nutné parazitologické přehodnocení. Vzorky budou označeny anonymně (číslo studie, den sledování, datum odběru). Druhý pár krevních filmů bude uložen v samostatné krabici jako záložní krevní filmy. Číslo studie pacienta, datum a den kontroly budou zaznamenány na matném okraji sklíčka.

   Druhý krevní nátěr (dny 0, 1, 2, 3, 7, 14, 21 a 28) se použije k výpočtu hustoty parazitů spočítáním počtu asexuálních parazitů v nastaveném počtu bílých krvinek (typicky 200) s ručním počítadlem. Jakmile je pole spuštěno, musí být započítáno do dokončení; konečný počet bílých krvinek bude proto zřídka přesně 200. Pokud bylo napočítáno více než 500 parazitů před dosažením 200 bílých krvinek, počítání se zastaví po dokončení čtení posledního pole. Hustota parazitů, vyjádřená jako počet asexuálních parazitů na µl krve, bude vypočtena vydělením počtu asexuálních parazitů počtem spočítaných bílých krvinek a následným vynásobením předpokládanou hustotou bílých krvinek (typicky 6000 na µl).

   Stejná technika bude použita ke stanovení počtu parazitů na každém následujícím krevním filmu. Když je počet asexuálních parazitů nižší než 100 na 200 bílých krvinek v kontrolních nátěrech, provede se počítání proti alespoň 500 bílým krvinkám (tj. do dokončení pole, ve kterém se počítá 500. bílá krvinka).

   5.2.5. Genotypizace parazitů malárie Za účelem odlišení rerudescence (stejný kmen parazita) od nově získané infekce (jiný kmen parazita) bude provedena genotypová analýza založená na rozsáhlé genetické diverzitě, kterou vykazují geny parazitů malárie, msp1, msp2 a glurp. . Budou porovnány genotypové profily pre- a postparazitických kmenů.

   5.2.6. Těhotenský test Pacientky v plodném věku (≥ 12 let), definované jako ty, které mají menstruaci a jsou sexuálně aktivní, budou požádány, aby si před zařazením do studie provedly těhotenský test z moči, protože název antimalarika (léků) nebo léková kombinace (kombinace) je kontraindikována během prvního trimestru. Budou také požádáni, aby provedli těhotenský test z moči 28. den nebo při předčasném vyřazení ze studie.

   5.2.7. Hematologické hodnocení Hemoglobin bude stanoven v den 0, den 3, den 7, den 14 (volitelně) sledování u pacientů zařazených do studie Pf a v den 0, den 3, den 7, den 14 (volitelně), den 28 , den 31 a den 34 mezi zařazenými pacienty s Pv pomocí metody Hemocue, která vyžaduje 60 ul ze vzorku krve z prstu.

   5.3. Posouzení bezpečnosti Bezpečnost bude posouzena zaznamenáváním povahy a výskytu nežádoucích příhod a závažných nežádoucích příhod. Nežádoucí účinky budou hodnoceny přímým dotazováním. Nežádoucí příhoda je definována jako jakýkoli nepříznivý, nezamýšlený příznak, symptom, syndrom nebo nemoc, která se rozvine nebo zhorší užíváním léčivého přípravku, bez ohledu na to, zda souvisí s léčivým přípravkem. Všechny nežádoucí příhody musí být zaznamenány na formuláři kazuistiky.

6. HODNOCENÍ STUDIE 6.1. Screening a procedury zápisu Všem pacientům, kteří během screeningu splňují základní kritéria pro zařazení (věk, horečka nebo horečka v anamnéze, přítomnost příznaků malárie, nepřítomnost příznaků těžké malárie, nepřítomnost těžké podvýživy, těhotenství atd.), bude přidělen číslo po sobě jdoucího screeningu a vyhodnoceno do větší hloubky klinickým personálem. Zvláštní pozornost bude věnována zjištění přítomnosti nebo časných příznaků horečnatých onemocnění jiných než malárie, protože ty si pravděpodobně vyžádají vyloučení pacienta z hodnocení. Mezi pediatrickou populací jsou nejčastějším matoucím stavem infekce dolních cest dýchacích: kašel nebo obtížné dýchání spolu se zrychleným dýcháním jsou indikátorem pro identifikaci a vyloučení pacientů trpících těmito onemocněními. Rychlé dýchání je definováno jako dechová frekvence >50/min u kojenců mladších 12 měsíců a >40/min u dětí ve věku 12-59 měsíců. Další relativně časté horečnaté stavy jsou záněty středního ucha, tonzilitida, spalničky a abscesy. Pacienti s těmito onemocněními nebudou zařazeni, ale zjevně potřebují být léčeni jak na malárii (pokud mají parazitémii), tak na jinou infekci. Pacienti budou vyšetřeni a zapsáni na venkovské zdravotní jednotce a budou se muset vrátit na následné návštěvy.

   6.2. Následný postup Pacientům, kteří splňují všechna kritéria pro zařazení, bude přiděleno osobní identifikační číslo a léčba se jim dostane až poté, co jim byla studie plně vysvětlena a dobrovolně poskytli svůj informovaný souhlas. Každý subjekt, který se rozhodne neúčastnit studie, bude vyšetřen a ošetřen personálem zdravotnického zařízení jako obvykle. Budou léčeni a sledováni podle standardu péče stanoveného ministerstvem zdravotnictví.

   Den, kdy je pacient zařazen a dostává první dávku léků, je označen jako „den 0“. Veškerá antimalarická léčba bude podávána členem studijního týmu pod dohledem. Zařazení pacienti budou sledováni po dobu nejméně 30 minut po léčbě, aby bylo zajištěno, že lék nezvrací. Pokud do 30 minut po léčbě dojde ke zvracení, bude celá léčebná dávka zopakována. Může být vyžadována doplňková léčba, jako jsou antipyretika, která bude pacientům poskytnuta studijním týmem a zdokumentována na CRF. Pacienti s přetrvávajícím zvracením (tj. vyžadující více než jednu opakovanou dávku) budou ze studie vyloučeni a okamžitě postoupeni personálu zdravotnického zařízení k odpovídající léčbě.

7. SPRÁVA DAT Hlavní zkoušející zajistí, aby byl protokol studie přísně dodržován po celou dobu a aby všechna data byla shromážděna a správně zaznamenána do CRF. Laboratorní a klinická data budou denně zaznamenávána do CRF navrženého pro studii. Data, která jsou odvozena ze zdrojových dokumentů, by měla být v souladu se zdrojovými dokumenty nebo by měly být vysvětleny nesrovnalosti. Jakákoli změna nebo oprava CRF by měla být datována a vysvětlena a neměla by zakrývat původní záznam. Všechny CRF budou zkontrolovány na úplnost.

   Po dokončení studie budou data vložena do databáze pomocí dvojitého nezávislého zadávání dat. Údaje budou uloženy v počítačové databázi se zachováním důvěrnosti v souladu s vnitrostátními právními předpisy o údajích.

   Hlavní zkoušející je odpovědný za uchování všech screeningových formulářů, CRF a vyplněného identifikačního číselníku subjektu na bezpečném místě.

8. STATISTICKÉ METODY 8.1. Minimální velikost vzorku Selhání léčby AL v oblasti 0-5 %, 5 % bylo zvoleno jako odhadovaná míra terapeutického selhání léku. Při hladině spolehlivosti 95 % a s přesností kolem odhadu 10 % bude zapotřebí 18 pacientů. S 20% nárůstem umožňujícím ztráty na sledování a vysazení během 28denního období sledování je třeba zahrnout 22 pacientů. Ale aby byl vzorek reprezentativní, je třeba zahrnout minimálně 50 pacientů s P. falciparum a 50 pacientů s P. vivax a maximálně 75 pacientů pro P. falciparum i P. vivax.

   8.2. Analýza dat Pro zadávání dat, správu bude použit software Epidemiology-information (EPI-INFO) 6.0 z USA a program Excel sheet (navržený z centrály WHO [HQ] pro monitorování P. falciparum a P.vivax rezistence na antimalarika). a analýzy. Data budou analyzována dvěma metodami: Kaplanovou-Meierovou metodou a analýzou podle protokolu (včetně těch, kteří byli ze studie vyřazeni nebo kteří byli ztraceni ve sledování). Kromě důvodů pro stažení uvedených v části 3.8 budou pacienti považováni za vyřazené z analýzy, pokud výsledky PCR nejsou klasifikovatelné nebo pokud výsledky PCR naznačují, že selhání je způsobeno reinfekcí P. falciparum.

   Závěrečná analýza bude obsahovat:

   Popis všech vyšetřovaných pacientů a také rozdělení důvodů pro nezařazení do studie Popis všech pacientů zařazených do studie Podíl a/nebo procento nežádoucích příhod a závažných nežádoucích příhod u všech zařazených pacientů ve studii Podíl a/nebo procento pacientů, kteří byli ztraceni ve sledování nebo byli staženi s 95% intervaly spolehlivosti a seznam důvodů pro vyloučení Podíl a/nebo procento pacientů s časným selháním léčby (ETF), pozdním klinickým selháním ( LCF) a pozdní parazitologické selhání (LPF) a adekvátní klinické parazitologické selhání (ACPR) 28. den s 95% intervaly spolehlivosti za použití obou metod analýzy Pokyny pro výpočet kumulativní míry úspěchu nebo selhání, podíl adekvátní klinické a parazitologické odpovědi a léčby selhání jsou uvedeny v příloze 9.

   8.3. Šíření výsledků Na konci studie hlavní zkoušející předloží zprávu o studii a hlavním výsledku. Tato zpráva bude sdílena s Národním programem pro boj proti malárii Ministerstva zdravotnictví na Filipínách a umožní formulovat doporučení a umožnit činit informovaná rozhodnutí o tom, zda by měly být aktualizovány současné národní pokyny pro léčbu malárií.

   Údaje o pacientech budou zahrnuty do globální databáze. Výsledky budou také prezentovány během vědeckého setkání a také distribuovány do studijních míst.

   8.4. Změny protokolu Před zahájením studie bude od institucionálního kontrolního výboru RITM získán oficiální souhlas s provedením studie. Po přijetí protokolu nelze provést žádnou změnu bez souhlasu hlavního zkoušejícího, sponzora (sponzorů) a Institutional Review Board (IRB).

9. ETICKÉ ÚVAHY 9.1. Schválení národní etickou komisí Před zahájením studie bude oficiální souhlas k provedení studie získán od Institucionálního a etického kontrolního výboru Výzkumného ústavu pro tropickou medicínu.

9.2. Informační list pacienta a informovaný souhlas K zařazení do studie dojde pouze v případě, že pacient nebo rodič/opatrovník dítěte dá informovaný souhlas a informovaný souhlas od kteréhokoli nezletilého účastníka ve věku 12 - 17 let. Žádost o souhlas dostupná v angličtině a tagalštině bude celá přečtena pacientovi nebo rodičům/opatrovníkům. Bude vysvětlen Informační list pro pacienty dostupný v angličtině a tagalštině s podrobnostmi o studii a jejích přínosech a potenciálních rizicích a po zodpovězení jakýchkoliv potenciálních otázek bude vyžadován podpis na dokumentu (Příloha 10). Pokud je pacient negramotný, musí se podepsat gramotný svědek (pokud je to možné, bude tato osoba vybrána účastníkem a nebude mít žádné spojení s výzkumným týmem). Hlavní zkoušející musí získat souhlas také dětí starších 12 let, ale jejich souhlas by měl být normálně dokončen se svolením rodiče nebo opatrovníka.

9.3. Důvěrnost Veškeré informace týkající se pacientů zůstanou v rámci studijního týmu důvěrné. Pro počítačové zadávání dat a krevní vzorky budou použity jedinečné číselné identifikátory. Ve všech případech se hlavní řešitel bude snažit zajistit, aby kontrolní formuláře, CRF a vyplněný seznam identifikačních kódů subjektu byly uchovávány v uzamčených souborech.

9.4. Zdravotní služby Bezplatná zdravotní péče po dobu sledování nemoci související s malárií bude pacientům ve studii poskytována bez ohledu na výsledek léčby; to zahrnuje veškeré nezbytné výdaje související s přijetím do nemocnice a případnými nežádoucími účinky léků.

Když se zjistí, že potenciální nebo skuteční jedinci mají onemocnění nesouvisející s malárií, měl by jim hlavní zkoušející poradit, aby je získali nebo je poslali na lékařskou péči.

Každý subjekt, který se rozhodne neúčastnit nebo nemůže být zapsán do studie, protože nesplňuje kritéria, bude předán personálu zdravotnického zařízení. Budou léčeni a sledováni podle standardu péče stanoveného ministerstvem zdravotnictví. Hlavní zkoušející musí zajistit, aby toto antimalarikum bylo dostupné ve zdravotním středisku. Pokud je pacient vyřazen ze studie před dokončením celého léčebného cyklu, lékař musí učinit veškerá nezbytná opatření, aby pacientovi poskytl celou dávku aktuálně testovaného léku nebo celý cyklus chininu 10 mg/kg ž.hm. 8 hodin po dobu 7 dnů, jak je doporučeno národní politikou.