TES Artemeter-lumefantryna dla Pf i chlorochina (CQ) dla Pv (TES)

1. TŁO W 2002 r. Filipiny zmieniły swoją politykę dotyczącą leków przeciwmalarycznych na leczenie skojarzone, CQ+ Sulfadoksyna-pirymetamina (SP) jako leczenie pierwszego rzutu i artemeter-lumefantryna jako leczenie drugiego rzutu. Departament Zdrowia (DOH) zalecił stosowanie połączenia artemeter-lumefantryna (AL) jako leku drugiego rzutu, ograniczając jego zastosowanie jedynie w leczeniu potwierdzonego Plasmodium falciparum, do czasu przeprowadzenia dalszych badań nad jego skutecznością przed wprowadzeniem go jako pierwszego leczenie linii. W rezultacie AL stał się lekiem pierwszego rzutu w leczeniu malarii falciparum w zmienionej polityce lekowej z 2009 roku. DOH w ciągu ostatnich 6 lat (2002-2007) zaadoptował stosowanie AL na wysoce endemicznych obszarach kraju i przeprowadził badania skuteczności terapeutycznej (TES) w 3 miejscach wartowniczych: Kalinga-Isabela, Palawan i kilku prowincjach Mindanao, wykazując 97 -100% skuteczność. Podczas gdy CQ+SP wykazało zmienność i spadek skuteczności, wyniki wahały się od 70% do 95% (region CARAGA). W prowincji Sultan Kudarat wyniki z lat 2006-2007 wykazały 90% skuteczność CQ+SP i 96% AL w przypadku malarii falciparum.

   W polityce lekowej z 2018 r. chlorochinę zastąpiono artemeterem-lumefantryną jako podstawowym lekiem na malarię wywołaną przez P. vivax (Pv), z prymachiną jako lekiem przeciw nawrotom. Ostatni TES AL jako lek pierwszego rzutu z wyboru w malarii falciparum został przeprowadzony w 2017 roku i będzie to pierwszy raz, kiedy AL zostanie oceniony jako leczenie niepowikłanej malarii vivax. Monitorowanie skuteczności leków przeciwmalarycznych poprzez analizę molekularną znanych genów związanych z lekoopornością może również dostarczyć informacji uzupełniających. Poprzednia analiza markerów oporności na leki dla CQ, SP i artemizyniny (pfcrt, pfdhps, pfdhfr, pfmdr1, Kelch13 dla Pf i pvcrt, pvmdr, pvdhps, pvdhfr dla Pv) filipińskich próbek TES ujawniła różnice w genotypach, które można ocenić w zależności do wyników klinicznych TES. Informacje te są istotnymi informacjami wyjściowymi, które mają przyszłe zastosowanie w określaniu linii pasożytów w stanie po wyeliminowaniu malarii, oprócz kluczowego monitorowania lekooporności.

   Wyniki tego badania zostaną wykorzystane do pomocy Departamentowi Zdrowia Filipin w ocenie aktualnych krajowych wytycznych dotyczących leczenia niepowikłanej malarii wywołanej przez P. falciparum i P. vivax oraz w razie potrzeby do aktualizacji polityki.

2. CELE Ogólnym celem tego badania jest ocena skuteczności terapeutycznej i bezpieczeństwa stosowania artemeteru-lumefantryny w leczeniu niepowikłanych zakażeń P. falciparum i P. vivax na Filipinach.

   Głównymi celami są:

   Pomiar skuteczności klinicznej i parazytologicznej artemeteru-lumefantryny (AL) wśród pacjentów w wieku od > 6 miesięcy do 59 lat cierpiących na niepowikłaną malarię falciparum, poprzez określenie odsetka pacjentów z wczesnym niepowodzeniem leczenia (ETF), późnym niepowodzeniem klinicznym (LTF) ), późnej niewydolności parazytologicznej (LPF) lub z odpowiednią odpowiedzią kliniczną i parazytologiczną (ACPR) jako wskaźnikami skuteczności; Zmierzenie klinicznej i parazytologicznej skuteczności chlorochiny wśród pacjentów w wieku od > 6 miesięcy do 59 lat cierpiących na niepowikłaną malarię żylakowatą poprzez określenie odsetka pacjentów z wczesnym niepowodzeniem leczenia (ETF), późnym niepowodzeniem klinicznym (LTF), późnym niepowodzeniem parazytologicznym (LPF) lub z odpowiednią odpowiedzią kliniczną i parazytologiczną (ACPR) jako wskaźnikami skuteczności; Aby odróżnić nawroty od nowych infekcji za pomocą analizy reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR);

   Cele drugorzędne to:

   Aby ocenić częstość występowania zdarzeń niepożądanych; Sformułowanie zaleceń umożliwiających Departamentowi Zdrowia podejmowanie świadomych decyzji o ewentualnej potrzebie aktualizacji aktualnych krajowych wytycznych dotyczących leczenia przeciwmalarycznego.

   Cel eksploracyjny:

   Określenie polimorfizmu markerów molekularnych oporności na artemeter-lumefantrynę i chlorochinę.

3. PLANOWANIE BADANIA 3.1. Projekt badania Projekt tego badania obserwacyjnego jest jednoramienną, prospektywną oceną klinicznej i parazytologicznej odpowiedzi na bezpośrednio obserwowane leczenie niepowikłanej malarii falciparum i malarii wywołanej przez vivax. Osoby z niepowikłaną malarią, które spełniają kryteria włączenia do badania, zostaną włączone do badania, leczone na miejscu za pomocą AL i monitorowane przez okres 28 dni, jeśli mają malarię falciparum, oraz za pomocą chlorochiny, jeśli mają malarię typu vivax, przez okres 34 dni. Obserwacja będzie się składać z ustalonego harmonogramu wizyt kontrolnych oraz odpowiednich badań klinicznych i laboratoryjnych. Badani pacjenci zostaną sklasyfikowani jako niepowodzenia terapeutyczne (wczesne lub późne) lub odpowiednio reagujący na podstawie wyników tych ocen. Odsetek pacjentów, u których wystąpiło niepowodzenie terapeutyczne w okresie obserwacji, zostanie wykorzystany do oszacowania skuteczności badanego leku (leków). Analiza reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) pomoże rozróżnić między prawdziwym nawrotem choroby spowodowanym niepowodzeniem leczenia a epizodami ponownej infekcji.

   3.2. Ośrodek badawczy Ośrodek badawczy zostanie przeprowadzony w Wiejskiej Jednostce Zdrowia w wybranych gminach Palawanu. Na wybór miejsc wpłynęło kilka czynników: odpowiednia liczba pacjentów z objawową, niepowikłaną malarią wywołaną przez P. falciparum lub P. vivax; chęć i dyspozycyjność wyselekcjonowanego personelu placówki medycznej do udziału w badaniu obserwacyjnym oraz do wsparcia pracy przestrzenią laboratoryjną; dostęp pacjentów do placówki służby zdrowia na cotygodniowe wizyty kontrolne; dostępność Miejskiego Inspektora Sanitarnego (MHO), pielęgniarki i przeszkolonego Technologa Medycznego do wzięcia odpowiedzialności za przeprowadzenie badania oraz bezpieczeństwo.

   3.3. Termin i czas trwania studiów Badanie będzie realizowane od września 2019 do września 2020.

   3.4. Populacja badana Populacja badana będzie składała się z pacjentów w wieku od > 6 miesięcy do 59 lat, u których zdiagnozowano niepowikłaną malarię falciparum i vivax, zgłaszających się do badanej kliniki zdrowia, którzy wyrazili lub których rodzice lub opiekunowie prawni wyrazili świadomą zgodę na włączenie do badania i wyrażać zgodę na dzieci w stosownych przypadkach. Wszyscy dorośli pacjenci, którzy ukończyli 18 lat i są pełnoletni w tym kraju, podpiszą formularz świadomej zgody na udział. Rodzice lub opiekunowie wyrażą świadomą zgodę w imieniu dzieci, które nie ukończyły 18 roku życia. Dzieci w wieku od 12 do 17 lat będą musiały wyrazić zgodę na udział poprzez podpisanie formularza świadomej zgody.

   3.5. Kryteria włączenia Od 6 miesięcy do 59 lat;

   Monoinfekcja P. falciparum lub P. vivax, z parazytemią:

   - P. falciparum: 1000-100 000 form bezpłciowych na µl; P. vivax : ≥ 250 na µl Temperatura pod pachą ≥37,5°C lub temperatura w jamie ustnej/odbycie ≥38°C; Zdolność do połykania leków; Zdolność i chęć przestrzegania protokołu badania przez czas trwania badania oraz przestrzegania harmonogramu wizyt studyjnych; Świadoma zgoda pacjenta lub rodzica lub opiekuna prawnego w przypadku dzieci poniżej 18 roku życia; Świadoma zgoda każdego nieletniego uczestnika w wieku od 12 do 17 lat; oraz Zgoda na wykonanie testu ciążowego od kobiety w wieku rozrodczym oraz od jej rodzica lub opiekuna, jeśli nie ukończyła 18 lat.

   3.6. Kryteria wykluczenia Obecność ogólnych objawów zagrożenia wśród dzieci <5 lat lub innych objawów ciężkiej i powikłanej malarii falciparum zgodnie z definicjami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO); Poważne niedożywienie Mieszane gatunki Plasmodium wykryte pod mikroskopem; Obecność ciężkiego niedożywienia (zdefiniowanego jako dziecko, którego wskaźnik masy ciała do wzrostu jest poniżej -3 odchylenia standardowego lub mniej niż 70% mediany znormalizowanych wartości referencyjnych Narodowego Centrum Statystyk Zdrowia (NCHS)/WHO) lub które ma symetryczny obrzęk obejmujące co najmniej stopy lub u których obwód w połowie ramienia Obwód w połowie ramienia [MUAC] <110 mm); Obecność stanów gorączkowych spowodowanych chorobami innymi niż malaria (odra, ostra infekcja dolnych dróg oddechowych, ciężka biegunka z odwodnieniem itp.) lub innymi znanymi chorobami przewlekłymi lub ciężkimi (np. choroby serca, nerek, wątroby, HIV/AIDS); Regularne przyjmowanie leków, które mogą wpływać na farmakokinetykę leków przeciwmalarycznych; Historia reakcji nadwrażliwości lub przeciwwskazań do któregokolwiek z testowanych leków lub stosowanych jako leczenie alternatywne; Pozytywny test ciążowy lub karmienie piersią; oraz Nie mogą lub nie chcą wykonać testu ciążowego lub zastosować antykoncepcji dla kobiet lub w wieku rozrodczym i które są aktywne seksualnie.

   3.7. Utrata kontroli Utrata kontroli ma miejsce, gdy pomimo wszelkich uzasadnionych wysiłków w ciągu 48 godzin od wizyty nie można znaleźć zapisanego pacjenta, który nie przychodzi na zaplanowane wizyty. Takim pacjentom nie zostanie przypisany żaden wynik leczenia. Pacjenci ci zostaną sklasyfikowani jako utraconi z obserwacji i wykluczeni z analizy zgodnie z protokołem. Pacjenci, którzy nie mogą uczestniczyć w obserwacji, ale którzy następnie wrócą do miejsca badania przed 28 dniem w przypadku uczestników z Plasmodium falciparum i przed 34 dniem w przypadku uczestników z Plasmodium vivax, nie zostaną odrzuceni i będą również zachęcani do powrotu na kontrolę do góry wizyty. Niemniej jednak ci pacjenci zostaną również sklasyfikowani jako utraconi z obserwacji. Należy dołożyć wszelkich starań, aby zaplanować wizytę kontrolną u pacjentów, którzy nie wrócą do ośrodka badawczego, zwłaszcza w trakcie lub po podaniu badanego leku.

   3.8. Przerwanie leczenia przez pacjenta lub naruszenie protokołu Badani pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów sklasyfikowani jako wycofani.

   Wycofanie zgody Pacjent może wycofać zgodę w dowolnym momencie, bez uszczerbku dla dalszej obserwacji lub leczenia w ośrodku badawczym.

   Nieukończenie leczenia z powodu:

   Uporczywe wymioty leczenia. Pacjent, który dwukrotnie wymiotuje badanym lekiem, zostanie wycofany z badania i poddany leczeniu ratunkowemu.

   Nieobecność na zaplanowanych wizytach w ciągu pierwszych 3 dni; Poważne zdarzenia niepożądane powodujące konieczność przerwania leczenia przed zakończeniem pełnego cyklu leczenia. Pacjent może zostać wycofany z badania, jeśli główny badacz zdecyduje, że należy go wycofać ze względów bezpieczeństwa z powodu zdarzenia niepożądanego o takim charakterze lub nasileniu, że zaleca wycofanie się z badania. W takim przypadku informacje dotyczące zdarzenia niepożądanego i zastosowanego leczenia objawowego muszą zostać odnotowane w karcie przypadku (CRF). Jeśli zdarzenie niepożądane jest poważne, główny badacz musi natychmiast powiadomić sponsora lub osobę przez niego wyznaczoną i postępować zgodnie z procedurami zgłaszania opisanymi w części dotyczącej bezpieczeństwa.

   Naruszenie zapisów Ciężka malaria w dniu 0; Błędne włączenie pacjenta, który nie spełnia kryteriów włączenia.

   Dobrowolne naruszenie protokołu Samo lub przez osobę trzecią podanie środka przeciwmalarycznego (lub antybiotyków o działaniu przeciwmalarycznym) (patrz Aneks 2)

   Mimowolne naruszenie protokołu Ciężka malaria występująca w dniu 0 Wystąpienie podczas obserwacji choroby współistniejącej, która utrudniałaby jednoznaczną klasyfikację wyniku leczenia Wykrycie innego gatunku malarii podczas obserwacji Błędne włączenie pacjenta niespełniającego kryteriów włączenia kryteria Błędna klasyfikacja pacjenta z powodu błędu laboratoryjnego (parazytemii) prowadząca do zastosowania leczenia ratunkowego

   Pacjenci, którzy zostali wycofani, będą jednak objęci obserwacją do 28 dnia w przypadku Plasmodium falciparum i do 34 dnia w przypadku Plasmodium vivax lub do wyzdrowienia, jeśli to możliwe. Jednak żaden wynik leczenia nie zostanie przypisany tym pacjentom i wykluczony z analizy według protokołu. Przyczyna przerwania lub naruszenia protokołu będzie zawsze odnotowana w CRF.

4. LECZENIE 4.1. Leczenie przeciwmalaryczne P. falciparum: artemeter-lumefantryna będzie podawana przez 3 dni w zależności od masy ciała (dzień 0, 1 i 2). Prawidłowe dawkowanie leku zostanie ustalone na podstawie tabeli dawkowania (zgodnie z krajowymi wytycznymi dotyczącymi leczenia, szczegóły w załączniku 3). Pojedyncza dawka prymachiny 0,75 mg/kg masy ciała zostanie podana w dniu 3 (zgodnie z krajowymi wytycznymi dotyczącymi leczenia, szczegóły w Aneksie 3).

   P. vivax: Chlorochina będzie podawana zgodnie z masą ciała w całkowitej dawce 25 mg zasady/kg przez 3 dni (10 mg zasady/kg w dniu 0; 10 mg zasady/kg w dniu 1 i 5 mg zasady/kg w dniu 2) Primachina zostanie wstrzymana na 28 dni. Zostanie podany po 28 dniu obserwacji, w dawce 0,25 mg zasady/kg dziennie przez 14 dni.

   Chinina, doksycyklina, tetracyklina, klindamycyna i prymachina (15 mg zasady na tabletkę) oraz inne leki przeciwmalaryczne do leczenia ratunkowego będą pozyskiwane z Departamentu Zdrowia.

   Wszystkie dawki leków, w tym leczenie ratunkowe, będą podawane pod nadzorem Miejskiego Inspektora Sanitarnego i Pielęgniarki Zdrowia Publicznego i/lub Pielęgniarki Personelu Projektu wyznaczonej przez głównego badacza. Badani pacjenci będą obserwowani przez 30 minut po podaniu leku pod kątem działań niepożądanych lub wymiotów. Każdemu pacjentowi, który wymiotuje w tym okresie obserwacji, zostanie ponownie podana taka sama dawka leku i obserwowana przez dodatkowe 30 minut. Jeśli pacjent ponownie zwymiotuje, zostanie wycofany i zaoferowana terapia ratunkowa. Pacjenci biorący udział w badaniu będą musieli wracać do wiejskiej jednostki zdrowia (RHU) na każdy dzień dawkowania.

   4.2. Leczenie towarzyszące i leki zabronione W leczeniu gorączki powyżej 38°C dozwolone jest podanie paracetamolu lub acetaminofenu. Rodzice/opiekunowie zostaną poinstruowani, jak stosować letnią gąbkę dla dzieci w wieku poniżej 5 lat.

   Wcześniejsze leczenie lekami przeciwmalarycznymi nie będzie uważane za kryterium wykluczenia. Jednak w trakcie obserwacji, jeśli infekcje inne niż malaria wymagają podania leków o działaniu przeciwmalarycznym, pacjent zostanie wycofany z badania. Pacjenci otrzymujący tetracyklinę w postaci maści do oczu nie będą wykluczeni (patrz Aneks 2). Podobnie pacjenci zostaną wycofani z badania w przypadku samoleczenia lub podania leku przeciwmalarycznego lub antybiotyku o działaniu przeciwmalarycznym przez osobę trzecią.

   Zdarzenia niepożądane wymagające leczenia będą sprawdzane i leczone przez miejskiego sanepidu i informowane o tym Głównego Badacza w ciągu 24 godzin od wystąpienia zdarzenia. W przypadku wskazania klinicznego do podania jakiegokolwiek dodatkowego leku w trakcie badania, w tym leku podanego w celu leczenia zdarzenia niepożądanego związanego z badanym lekiem, należy odnotować nazwę leku, dawkę oraz datę i godzinę podania CRF.

   4.3. Leczenie doraźne Jeśli pacjent dwukrotnie wymiotuje, otrzyma terapię pozajelitową chininą w dawce 10 mg/kg mc. co 8 godzin przez 2-3 dni, a następnie AL przez 3 dni, kiedy toleruje leki doustne i będzie zostać wycofany ze studiów.

   W przypadku jakichkolwiek objawów ciężkiej malarii Pf lub Pv, badany pacjent będzie hospitalizowany i otrzyma terapię pozajelitową chininą w dawce 10 mg/kg masy ciała co 8 godzin przez 2-3 dni, a następnie AL przez 3 dni, jak również odpowiednie leczenie wspomagające.

   Jeśli pacjent spełnia jedno z kryteriów niepowodzenia terapeutycznego, otrzyma doustnie chininę w dawce 10mg/kg mc co 8 godzin przez 7 dni w skojarzeniu z tetracykliną (250 mg 4x/dobę przez 7 dni), klindamycyną (10 mg /kg dwa razy dziennie przez 7 dni) lub doksycyklina (3 mg/kg raz dziennie przez 7 dni) dla pacjentów Pf i pacjentów Pv + Primachina przez 14 dni dla pacjentów Pv, zgodnie z aktualnymi zaleceniami krajowymi. Jeśli pacjent zostanie ponownie zarażony innym gatunkiem malarii, zostanie poddany leczeniu zgodnie z aktualnymi zaleceniami krajowymi.

5. Kryteria oceny Prawidłowe punkty końcowe badania obejmują ukończenie okresu obserwacji bez niepowodzenia leczenia, niepowodzenie leczenia i przerwa w obserwacji oraz wycofanie się z badania (dobrowolne lub mimowolne oraz dobrowolne lub mimowolne naruszenie protokołu). Przez cały czas dobro badanego pacjenta będzie miało pierwszeństwo przed kontynuacją zaangażowania tego pacjenta w badanie.

   5.1. Ocena skuteczności i bezpieczeństwa 5.1.1. Klasyfikacja wyników leczenia Klasyfikacja wyników leczenia będzie oparta na ocenie parazytologicznego i klinicznego wyniku leczenia przeciwmalarycznego zgodnie z najnowszymi wytycznymi WHO. W związku z tym wszyscy pacjenci zostaną sklasyfikowani jako pacjenci z wczesnym niepowodzeniem leczenia, późnym niepowodzeniem klinicznym, późnym niepowodzeniem parazytologicznym lub odpowiednią odpowiedzią kliniczną i parazytologiczną, jak określono w Aneksie 4.

   Ponieważ celem terapii przeciwmalarycznej jest wyleczenie parazytologiczne, wszyscy badani, u których leczenie zakończy się niepowodzeniem, zostaną poddani leczeniu ratunkowemu i zostaną wykluczeni z dalszej obserwacji.

   5.2. Oceny kliniczne

   Oceny kliniczne zostaną przeprowadzone u wszystkich pacjentów przy użyciu następujących parametrów:

   5.2.1. Badanie fizykalne Standardowe badanie fizykalne zostanie przeprowadzone na początku badania (Dzień 0 przed podaniem dawki) oraz w dniach 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28. Pełna historia medyczna, dane demograficzne oraz lokalizacja adresu kontaktowego i szczegółów zostaną zebrane na początku badania.

   5.2.2. Ważenie i obecność obrzęku Masa ciała zostanie zarejestrowana w dniu 0. Waga zostanie zmierzona z dokładnością do kilograma na wadze Saltera lub innej wiszącej wadze do ważenia małych dzieci, odpowiednio skalibrowanej, gdy pacjent ma na sobie tylko bieliznę. Masa przesiewowa zostanie wykorzystana do spełnienia warunku włączenia/wyłączenia ze względu na stan odżywienia, jak również do obliczenia dawki (liczby tabletek), która ma zostać podana. Wiarygodność wag będzie weryfikowana przy użyciu znanych standardowych odważników przed rozpoczęciem badań i będzie sprawdzana w regularnych odstępach czasu.

   MUAC zostanie zmierzony na lewym ramieniu, w punkcie środkowym między łokciem a ramieniem i zostanie zapisany z dokładnością do 0,2 cm. Obrzęk będzie oceniany poprzez nacisk kciuka na grzbietową część obu stóp przez 3 sekundy.

   5.2.3. Pomiar temperatury ciała Temperatura pod pachą zostanie przeprowadzona na początku badania (Dzień 0 przed podaniem dawki) oraz w dniach 1, 2, 3, 7, 14, 21 i 28. Temperatura będzie mierzona termometrem z dokładnością do 0,1°C. Temperatura będzie dodatkowo mierzona zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Jeżeli wynik wyniesie <36,0°C, pomiar zostanie powtórzony.

   Jakość techniki pomiaru temperatury i termometrów należy regularnie sprawdzać w łaźni wodnej o znanej temperaturze przed rozpoczęciem badań iw regularnych odstępach czasu w trakcie badań.

   5.2.4. Mikroskopowe badanie krwi Od każdego pacjenta zostanie pobrana para grubych i cienkich rozmazów krwi barwionych metodą Giemsy i zbadana przy powiększeniu 1000x w celu identyfikacji gatunków pasożytów i określenia poziomu parazytemii podczas badania przesiewowego w dniu 0 w celu potwierdzenia kryteriów włączenia/wyłączenia. Grube i cienkie rozmazy krwi będą również badane w dniach 1, 2, 3, 7, 14, 21 i 28 lub w dowolnym innym dniu, jeśli pacjent powróci samoistnie i wymagana jest ponowna ocena parazytologiczna. Próbki zostaną oznaczone anonimowo (numer badania, dzień obserwacji, data wykonania). Druga para rozmazów krwi będzie przechowywana w osobnym pudełku jako zapasowy rozmaz krwi. Numer badania pacjenta, data i dzień obserwacji zostaną zapisane na oszronionej krawędzi szkiełka.

   Drugi rozmaz krwi (dni 0, 1, 2, 3, 7, 14, 21 i 28) zostanie wykorzystany do obliczenia gęstości pasożytów poprzez zliczenie liczby pasożytów bezpłciowych w określonej liczbie białych krwinek (zazwyczaj 200) z ręcznym licznikiem. Gdy pole zostało rozpoczęte, należy je policzyć do końca; dlatego ostateczna liczba białych krwinek rzadko będzie wynosić dokładnie 200. Jeśli zliczono więcej niż 500 pasożytów przed osiągnięciem 200 białych krwinek, liczenie zostanie zatrzymane po zakończeniu odczytu ostatniego pola. Gęstość pasożytów, wyrażona jako liczba pasożytów bezpłciowych na µl krwi, zostanie obliczona poprzez podzielenie liczby pasożytów bezpłciowych przez liczbę zliczonych białych krwinek, a następnie pomnożenie przez zakładaną gęstość białych krwinek (zwykle 6000 na µl).

   Ta sama technika zostanie zastosowana do ustalenia liczby pasożytów na każdym kolejnym rozmazie krwi. Gdy liczba pasożytów bezpłciowych jest mniejsza niż 100 na 200 białych krwinek w kolejnych rozmazach, liczenie zostanie przeprowadzone na co najmniej 500 białych krwinkach (tj.

   5.2.5. Genotypowanie pasożytów malarii W celu odróżnienia nawrotu (ten sam szczep pasożyta) od nowo nabytej infekcji (inny szczep pasożyta) zostanie przeprowadzona analiza genotypowa oparta na dużej różnorodności genetycznej wykazywanej przez geny pasożyta malarii, msp1, msp2 i glurp . Porównane zostaną profile genotypowe szczepów przed- i po-pasożytniczych.

   5.2.6. Test ciążowy Pacjentki w wieku rozrodczym (≥ 12 lat), zdefiniowane jako miesiączkujące i aktywne seksualnie, zostaną poproszone o wykonanie testu ciążowego z moczu przed włączeniem do badania, ponieważ nazwa leku przeciwmalarycznego lub kombinacji leków jest przeciwwskazane w pierwszym trymestrze ciąży. Zostaną również poproszone o wykonanie testu ciążowego z moczu w dniu 28 lub po wcześniejszym wycofaniu się z badania.

   5.2.7. Ocena hematologiczna Hemoglobina zostanie oznaczona w Dniu 0, Dniu 3, Dniu 7, Dniu 14 (opcjonalnie) wśród pacjentów włączonych do badania Pf oraz w Dniu 0, Dniu 3, Dniu 7, Dniu 14 (opcjonalnie), Dniu 28 , Dzień 31 i Dzień 34 wśród włączonych pacjentów Pv przy użyciu metody Hemocue, wymagających 60 ul z próbki krwi pobranej z palca.

   5.3. Ocena bezpieczeństwa Bezpieczeństwo zostanie ocenione poprzez odnotowanie charakteru i częstości występowania zdarzeń niepożądanych oraz poważnych zdarzeń niepożądanych. Zdarzenia niepożądane zostaną ocenione poprzez bezpośrednie przesłuchanie. Zdarzenie niepożądane definiuje się jako każdy niekorzystny, niezamierzony objaw, objaw, zespół lub chorobę, która rozwija się lub nasila w trakcie stosowania produktu leczniczego, niezależnie od tego, czy jest związana z produktem leczniczym. Wszystkie zdarzenia niepożądane muszą być odnotowane w formularzu opisu przypadku.

6. OCENY BADANIA 6.1. Procedury skriningowe i rekrutacyjne Wszyscy pacjenci spełniający podstawowe kryteria kwalifikacyjne (wiek, gorączka lub historia gorączki, obecność objawów malarii, brak objawów ciężkiej malarii, brak ciężkiego niedożywienia, ciąża itp.) kolejnych numerów badań przesiewowych i oceniane bardziej szczegółowo przez personel kliniczny. Szczególna uwaga zostanie zwrócona na wykrycie obecności lub wczesnych objawów chorób przebiegających z gorączką innych niż malaria, ponieważ prawdopodobnie będą one wymagały wykluczenia pacjenta z oceny. Wśród populacji pediatrycznych najczęstszym stanem zakłócającym są infekcje dolnych dróg oddechowych: kaszel lub trudności w oddychaniu wraz z przyspieszonym oddechem są wskaźnikiem identyfikacji i wykluczenia pacjentów cierpiących na takie schorzenia. Szybki oddech definiuje się jako częstość oddechów >50/min u niemowląt do 12 miesiąca życia i >40/min u dzieci w wieku 12-59 miesięcy. Inne stosunkowo częste stany gorączkowe to zapalenie ucha środkowego, zapalenie migdałków, odra i ropnie. Pacjenci z tymi schorzeniami nie będą zapisani, ale oczywiście muszą być leczeni zarówno na malarię (jeśli mają parazytemię), jak i inne infekcje, jeśli to właściwe. Pacjenci zostaną poddani badaniom przesiewowym i zapisani do Rural Health Unit i zobowiązani do powrotu na wizyty kontrolne.

   6.2. Procedura kontrolna Pacjenci spełniający wszystkie kryteria włączenia otrzymają osobisty numer identyfikacyjny i zostaną poddani leczeniu dopiero po pełnym wyjaśnieniu badania i wyrażeniu świadomej zgody. Każda osoba, która zdecyduje się nie brać udziału w badaniu, zostanie zbadana i potraktowana przez personel placówki medycznej w zwykły sposób. Będą oni leczeni i obserwowani zgodnie ze standardami opieki ustalonymi przez Ministerstwo Zdrowia.

   Dzień, w którym pacjent zostaje zapisany i otrzymuje pierwszą dawkę leków, jest określany jako „dzień 0”. Całe leczenie przeciwmalaryczne będzie prowadzone przez członka zespołu badawczego pod nadzorem. Zakwalifikowani pacjenci będą obserwowani przez co najmniej 30 minut po leczeniu, aby upewnić się, że nie zwymiotują leku. Jeśli wymioty wystąpią w ciągu 30 minut od podania leku, pełna dawka lecznicza zostanie powtórzona. Może być wymagane leczenie pomocnicze, takie jak leki przeciwgorączkowe, które zostanie zapewnione pacjentom przez zespół badawczy i udokumentowane w CRF. Pacjenci z uporczywymi wymiotami (tj. wymagających więcej niż jednej dawki powtórzonej) zostaną wykluczeni z badania i natychmiast skierowani do personelu placówki medycznej w celu odpowiedniego postępowania.

7. ZARZĄDZANIE DANYMI Główny badacz zapewni ścisłe przestrzeganie protokołu badania oraz prawidłowe gromadzenie i zapisywanie wszystkich danych w CRF. Dane laboratoryjne i kliniczne będą rejestrowane codziennie w CRF przeznaczonym do badania. Dane pochodzące z dokumentów źródłowych powinny być zgodne z dokumentami źródłowymi lub wyjaśnić rozbieżności. Wszelkie zmiany lub poprawki w CRF powinny być opatrzone datą i wyjaśnione oraz nie powinny zasłaniać oryginalnego wpisu. Wszystkie CRF zostaną sprawdzone pod kątem kompletności.

   Po zakończeniu badania dane zostaną wprowadzone do bazy danych metodą podwójnego, niezależnego wprowadzania danych. Dane będą przechowywane w komputerowej bazie danych z zachowaniem poufności zgodnie z krajowymi przepisami dotyczącymi danych.

   Główny badacz jest odpowiedzialny za przechowywanie wszystkich formularzy przesiewowych, CRF i wypełnionej listy kodów identyfikacyjnych uczestników w bezpiecznym miejscu.

8. METODY STATYSTYCZNE 8.1. Minimalna wielkość próby Niepowodzenie leczenia AL w zakresie 0-5%, przyjęto 5% jako szacowany wskaźnik niepowodzenia terapeutycznego leku. Przy poziomie ufności 95% i dokładności około 10% potrzebnych będzie 18 pacjentów. Przy wzroście o 20%, aby umożliwić utratę obserwacji i wycofanie w ciągu 28-dniowego okresu obserwacji, należy uwzględnić 22 pacjentów. Jednak aby próbka była reprezentatywna, należy uwzględnić co najmniej 50 pacjentów z P. falciparum i 50 z P. vivax, a maksymalnie 75 pacjentów z P. falciparum i P. vivax zostanie włączonych.

   8.2. Analiza danych Do wprowadzania danych, zarządzania i analizy. Dane zostaną przeanalizowane dwiema metodami: metodą Kaplana-Meiera oraz analizą per-protocol (w tym tych, które zostały wycofane z badania lub utracone z obserwacji). Oprócz powodów wycofania wymienionych w punkcie 3.8, pacjenci zostaną uznani za wycofanych z analizy, jeśli wyniki PCR są niesklasyfikowane lub jeśli wyniki PCR wskazują, że niepowodzenie jest spowodowane ponowną infekcją P. falciparum.

   Ostateczna analiza obejmie:

   Opis wszystkich przebadanych pacjentów oraz rozkład przyczyn niewłączenia do badania Opis wszystkich pacjentów włączonych do badania Odsetek i/lub odsetek zdarzeń niepożądanych i poważnych zdarzeń niepożądanych u wszystkich włączonych pacjentów w badaniu Odsetek i/lub odsetek pacjentów, którzy nie zostali poddani obserwacji lub zostali wycofani z obserwacji z 95% przedziałami ufności i listą przyczyn wykluczenia Odsetek i/lub odsetek wczesnych niepowodzeń leczenia (ETF), późnych niepowodzeń klinicznych ( LCF) i późne niepowodzenie parazytologiczne (LPF) oraz adekwatne kliniczne niepowodzenie parazytologiczne (ACPR) w dniu 28 z 95% przedziałem ufności przy użyciu obu metod analizy Wytyczne dotyczące obliczania skumulowanego wskaźnika powodzenia lub niepowodzenia, proporcji odpowiedniej klinicznej i parazytologicznej odpowiedzi oraz leczenia awarii podano w załączniku 9.

   8.3. Rozpowszechnianie wyników Na zakończenie badania główny badacz przedstawi raport na temat badania i głównego wyniku. Raport ten zostanie udostępniony Narodowemu Programowi Malaria Departamentu Zdrowia na Filipinach i pozwoli na sformułowanie zaleceń i umożliwi podjęcie świadomej decyzji o tym, czy obecne krajowe wytyczne dotyczące leczenia przeciwmalarycznego powinny zostać zaktualizowane.

   Dane pacjenta zostaną włączone do globalnej bazy danych. Wyniki zostaną również zaprezentowane podczas spotkania naukowego, a także zostaną rozesłane do ośrodków badawczych.

   8.4. Zmiany w protokole Przed badaniem zostanie uzyskana oficjalna zgoda na przeprowadzenie badania od instytucjonalnej komisji rewizyjnej RITM. Po zaakceptowaniu protokołu nie można wprowadzać żadnych zmian bez zgody głównego badacza, sponsora (sponsorów) oraz Institutional Review Board (IRB).

9. WZGLĘDY ETYCZNE 9.1. Zatwierdzenie przez krajową komisję etyczną Przed badaniem zostanie uzyskana oficjalna zgoda na przeprowadzenie badania przez Instytucjonalną i Etyczną Komisję Rewizyjną Instytutu Badań nad Medycyną Tropikalną.

9.2. Karta informacyjna pacjenta i świadoma zgoda Włączenie do badania nastąpi tylko wtedy, gdy pacjent lub rodzic/opiekun dziecka wyrazi świadomą zgodę i świadomą zgodę każdego nieletniego uczestnika w wieku 12-17 lat. Prośba o zgodę, dostępna w języku angielskim i tagalskim, zostanie odczytana w całości pacjentowi lub rodzicom/opiekunom. Zostanie wyjaśniona karta informacyjna pacjenta, dostępna w języku angielskim i tagalskim, przedstawiająca szczegóły dotyczące badania oraz jego korzyści i potencjalne ryzyko, a po udzieleniu odpowiedzi na ewentualne pytania zostanie poproszony o podpis na dokumencie (załącznik 10). Jeśli pacjent jest analfabetą, musi podpisać się świadek piśmienny (jeśli to możliwe, osoba ta zostanie wybrana przez uczestnika i nie będzie miała związku z zespołem badawczym). Główny badacz musi również uzyskać zgodę dzieci w wieku powyżej 12 lat, ale ich zgoda powinna zwykle być uzupełniona o zgodę rodzica lub opiekuna.

9.3. Poufność Wszystkie informacje dotyczące pacjentów pozostaną poufne w ramach zespołu badawczego. Niepowtarzalne identyfikatory numeryczne będą wykorzystywane do komputerowego wprowadzania danych i pobierania próbek krwi. We wszystkich przypadkach główny badacz będzie dążył do tego, aby formularze przesiewowe, CRF i wypełniona lista kodów identyfikacyjnych uczestników były przechowywane w zamkniętych aktach.

9.4. Świadczenia zdrowotne Bezpłatna opieka zdrowotna w okresie obserwacji choroby związanej z malarią będzie zapewniona badanym pacjentom niezależnie od wyniku leczenia; obejmuje to wszelkie niezbędne wydatki związane z przyjęciem do szpitala i ewentualnymi działaniami niepożądanymi leków.

W przypadku stwierdzenia u potencjalnych lub rzeczywistych pacjentów chorób niezwiązanych z malarią główny badacz powinien doradzić im uzyskanie lub skierowanie ich do opieki medycznej.

Każdy podmiot, który zrezygnuje z udziału lub nie będzie mógł zostać włączony do badania z powodu niespełnienia kryteriów, zostanie skierowany do personelu placówki. Zostaną poddani leczeniu i obserwacji zgodnie ze standardami opieki ustalonymi przez Ministerstwo Zdrowia. Główny badacz musi zapewnić dostępność tego leku przeciwmalarycznego w ośrodku zdrowia. Jeżeli pacjent zostanie wycofany z badania przed zakończeniem pełnego cyklu leczenia, lekarz musi poczynić wszelkie niezbędne przygotowania, aby zapewnić pacjentowi pełną dawkę aktualnie badanego leku lub pełny cykl chininy 10 mg/kg mc. 8 godzin przez 7 dni, zgodnie z zaleceniami polityki krajowej.