진행성 질환 환자의 심리적 고통에 대한 경두개 자기 자극

질병이 진행된 환자는 종종 우울감과 불안감, 자율성과 관계의 상실, 절망감, 삶의 의미와 목적의 결여로 어려움을 겪는다고 보고합니다. 이러한 감정은 "실존적 고통"으로 기술되었으며, 약물 순응도 감소, 삶의 질 감소, 급사에 대한 욕구 증가, 자살률 증가 등 좋지 않은 결과와 관련이 있습니다. 임종에 가까운 암 환자의 최대 19%에서 발생하는 것으로 추정되는 실존적 고통은 개인이 MAiD(의료적 임종 지원)를 추구하는 주요 원인으로 확인되었으며, 실존적 및 심리적 고통이 삶에 미치는 영향을 강조합니다. 임종을 앞둔 환자들.

완화 치료(PC) 인구에서 심리적 또는 실존적 고통을 치료하기 위한 옵션은 거의 없습니다. 약리학적 접근은 우울증과 불안의 증상을 감소시킬 수 있지만 항우울제와 불안 완화제의 효능을 뒷받침하는 증거는 압도적입니다. 항우울제 및 항불안제 또한 효능을 나타내는 데 시간이 걸릴 수 있으며 낙상 및 착란과 같은 심각한 부작용을 일으킬 수 있습니다. 지연된 효과와 부작용 가능성은 많은 환자들에게 실질적인 억지력이 될 수 있습니다. 심리치료적 개입은 진행성 질병 환자의 심리적 고통을 줄이는 데 사용할 수 있지만 무작위 통제 시험 결과는 제한된 효능을 보여주었습니다. 정신 요법은 시간이 오래 걸리고 작업 속도가 느릴 수 있으므로 기대 수명이 제한된 환자에게는 적합하지 않습니다. PC 제공자가 따라가는 환자들 사이의 실존적 고통의 부담을 감안할 때 임종에 가까운 환자의 실존적 고통을 줄일 수 있는 확장 가능하고 간단하며 신속하게 효과적인 치료 방법을 개발할 필요가 있습니다.

반복적 경두개자기자극(rTMS)은 주요 우울증, 외상 후 스트레스 장애, 기타 기분 및 불안 장애를 치료하는 데 사용되는 캐나다 보건부 및 FDA 승인 안전하고 비침습적인 뇌 자극 개입입니다. 이 기술은 인지 및 감정 조절을 담당하는 전두엽 회로의 활동 변화를 유도하기 위해 두피에 배치된 휴대용 인덕터를 통해 적용되는 강력하고 집중된 자기 펄스의 기차를 사용합니다. 가장 일반적인 자극 프로토콜은 왼쪽 DLPFC에 고주파(10-20Hz)를 사용하거나 오른쪽 DLPFC에 저주파(1Hz)를 사용하거나 둘 모두를 사용하여 배외측 전두엽 피질(DLPFC)을 대상으로 합니다. 치료용 rTMS를 사용하면 지속적인 증상 개선을 달성하기 위해 매일 20-30번의 방문에 걸쳐 여러 세션의 치료가 제공됩니다. 임상 연구에 따르면 rTMS는 환자의 절반에서 반응(>50% 증상 감소)을 달성할 수 있고 우울증이 2가지 이상의 약물에 반응하지 않는 환자의 약 1/3에서 지속적인 관해율을 달성할 수 있는 것으로 나타났습니다.

rTMS는 일반적으로 매우 적은 합병증으로 내약성이 우수합니다. 약 95%의 환자가 전체 치료 과정을 완료할 수 있습니다. 그러나 말단 인구에서 전통적인 rTMS를 사용하는 데에는 분명한 장벽이 있습니다. 첫째, 4-6주 동안 매일 60분 세션을 위해 rTMS 클리닉을 방문해야 하는 필요성은 임종에 가까운 대부분의 환자에게 너무 많은 시간을 할애하는 것입니다. 둘째, rTMS는 최근에야 많은 캐나다 지방에서 공적 자금 지원을 위해 승인되어 지금까지 rTMS의 가용성을 연구 설정 및 개인 클리닉으로 제한했습니다. 셋째, rTMS 장치는 역사적으로 비용이 많이 들고 운반하기 어려웠기 때문에 입원 환자 PC 시설에서 rTMS 장치를 구입하거나 근처의 정신과 클리닉과 공유하는 것이 불가능했습니다. 이러한 모든 요소는 지난 몇 년 동안 변경되었습니다. 패턴화된 rTMS의 새로운 프로토콜은 치료 세션을 단축하면서도 효능을 유지합니다. 다른 "가속 rTMS" 프로토콜은 하루에 최대 10개의 세션을 제공했으며 단 2-5일 만에 증상 완화를 보였습니다. 이러한 장치의 비용도 최근 몇 년 동안 극적으로 감소했으며(~$25,000 CAN) 휴대성과 가용성도 향상되어 이제 완화 환경에서 사용할 수 있습니다.

위에 제시된 현재의 문헌 본문은 치료 불응성 우울증 및 기타 정신 질환 환자에서 rTMS의 효과를 연구했습니다. 본질적으로, 현재의 치료 프로토콜은 임상적으로 치료하기 가장 어려운 집단에서 효과적이도록 설계되었습니다. 따라서 임상적으로 덜 심각한 심리적 고통(우울증 및 불안)이 있는 환자가 임상적으로 관련된 치료 효과를 달성하기 위해 동일한 강도 및 기간의 치료가 필요한지 여부에 대한 증거는 없습니다.

목표

진행성 질병을 앓고 있는 환자 중 PC 제공자가 다음을 수행합니다.

1. 반응의 임상적 예측 인자 분석을 포함하여 심리적 고통을 완화하기 위한 치료 rTMS 용량의 최저 및 범위를 식별합니다.
2. 다음을 포함한 심리적 고통의 치료를 위한 가속화된 rTMS의 타당성 및 예비 효능 테스트: 1) 모집 용이성; 2) 후속 조치 완료 3) 1차 및 2차 결과에 대한 치료의 효과 크기 및 분산 추정치; 및 4) 치료에 대한 환자 만족도.

시험 설계

이 연구는 2a상에서 확인된 치료 용량에 따라 2a상 용량 발견 오픈 라벨 임상 시험에 이어 2b상 전향적, sham-control 또는 sham-crossover 연구입니다.

개입 및 통제

rTMS 개입은 입원 환자 PC 장치의 전용 rTMS 환자실에서 수행되며, 여기에서 환자는 침대에서 45도 각도로 위쪽으로 앉거나 의자에 편안하게 앉을 수 있습니다.

치료를 위한 자극 강도는 이전 시도에서와 같이 표준 기술을 사용하여 운동 피질에 대한 단일 펄스 TMS를 ​​사용하여 휴식 및 활성 운동 역치(rMT 및 aMT)를 측정하여 결정됩니다. 수사관은 우울 증상과 자살 충동을 더 많이 감소시키는 것으로 보이기 때문에 좌측 간헐적 세타 파열 자극(iTBS)을 사용할 것입니다. 훈련된 팀원은 BeamF3 기술을 사용하여 왼쪽 DLPFC를 찾습니다. 이 기술은 신경 영상이 필요하지 않고 비교적 정확한 위치 지정을 달성합니다. 2a상 오픈 라벨 용량 발견 연구의 경우, 이 영역은 2초 동안 200밀리초마다 3개의 TMS 펄스로 간헐적으로 자극됩니다(즉, 30회 자극). 이 절차는 총 600개의 펄스가 전달되는 동안 3분 동안 10초마다 반복됩니다. 참가자는 5일 동안(연속적으로 또는 필요한 경우 7일 창에서) 45분 간격으로 매일 최대 8개의 3분 세션을 받게 됩니다.

이 용량 찾기 연구의 결과는 2b상 타당성 및 예비 효능 시험에서 치료군 참가자에게 제공될 적절한 치료 용량을 알려줄 것입니다. 예를 들어, 용량 탐색 연구에서 환자가 단 3일의 치료 또는 총 24회 투여 후 임상 반응을 보였다면 이것이 2b상 타당성 연구를 위한 새로운 치료 프로토콜이 될 것입니다.

2b상 타당성 및 예비 효능 시험에서 가짜 개입의 경우 활성 코일은 활성 코일과 유사한 소리 및 두피 감각을 생성하지만 효과적인 피질 자극을 전달하지 않는 "가짜" 코일로 대체됩니다.

용량 찾기 연구의 결과가 치료 효과를 달성하는 데 저용량 및 최소 시간이 필요한 것으로 입증되는 경우(예: 3일 동안 15회 세션) 조사관은 각 환자가 치료를 받는 가짜 교차 연구를 진행합니다. 또는 가짜 개입을 먼저 한 다음 4일 휴약 기간을 거친 후 치료 또는 가짜 개입(둘 중 첫 번째 라운드를 받지 않은 것)을 받게 됩니다. 따라서 각 환자는 자신의 컨트롤 역할을 합니다. 또는 결과가 고용량 및 시간 투입을 입증해야 합니다(예: 5일 동안 40회) 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 경우 조사자는 각 환자가 rTMS만 받거나 가짜 대조군만 받도록 무작위 배정되는 가짜 대조군 설계를 진행할 것입니다. 이 결정은 환자에게 최소 2주(5일의 치료 또는 가짜 치료, 4일의 휴약 기간, 그 후 또 다른 5일의 치료 또는 가짜 치료)를 바치도록 요청하는 것이 너무 번거롭다는 근거에 근거합니다. 이 연구에 이러한 개인이 진행된 질병을 경험하고 있다는 점을 감안할 때.

표본의 크기

2a상 공개 라벨 시험에서 용량 찾기를 용이하게 하기 위해 조사관은 치료 효과에 대한 명확한 역치가 확인될 때까지 최대 15명의 환자를 등록할 것입니다.

2b상 타당성 및 효능 시험의 경우 조사관은 가짜 교차 설계를 위해 25명의 환자를 모집하거나 가짜 대조 설계를 위해 40명의 환자(n=20 치료 및 n=20 대조군)를 모집하는 것을 목표로 할 것입니다.

신병 모집

PC 장치에 입원한 각 환자는 자동으로 연구 직원과 치료 PCU 의사에 의해 적격성 심사를 받게 됩니다. 연구진은 의료 차트에서 새로 입원한 각 환자의 ESAS(Edmonton Symptom Assessment System) 점수를 볼 것입니다. ESAS의 우울, 불안 또는 웰빙 하위 척도에서 7점 이상인 경우 연구원은 환자가 1개월 이상 살 수 있고 (신체적 및 인지적으로) 참여할 수 있는지 확인하기 위해 환자의 의사에게 접근하도록 합니다. 연구에서. 예비 참가자와 의사 모두 rTMS 치료에 금기 사항이 없는지 확인하기 위해 스크리닝 설문지를 작성합니다.

커뮤니티의 잠재적 참가자는 지역 완화 치료 팀(RPCT)의 구성원이 식별합니다. ESAS의 우울증, 불안 또는 웰빙 하위 척도에서 7점 이상 및 환자가 연구에 참여할 수 있는(신체적 및 인지적으로) 능력이 있는 동안 1개월 이상 살 것으로 예상되는 경우 RPCT를 트리거합니다. 회원이 환자에게 접근하여 연구에 관심이 있는지 확인합니다. 예비 참가자와 의료 제공자 모두 rTMS 치료에 금기 사항이 없는지 확인하기 위해 스크리닝 설문지를 작성합니다.

2b상 타당성 및 예비 효능 시험의 경우 동일한 방식으로 대조군을 모집합니다.

할당 및 블라인드

조사관은 임상 시험을 위해 무작위 시퀀스 생성기를 사용합니다. 할당 순서에 대한 정보는 rTMS를 관리하는 숙련된 연구 직원만 사용할 수 있습니다.

2b상 타당성 및 예비 효능 임상 시험 동안 참가자는 치료 대 가짜로 무작위 배정됩니다(치료 대 가짜의 순서는 가짜 크로스오버에서 무작위로 지정되거나 치료 또는 가짜의 수신은 가짜 제어 설계에서 무작위로 지정됨) ). 참가자는 자신의 무작위 배정 상태 및 치료 할당(즉, 참가자 눈 멀게).

연구 조사관도 개입 할당에 대해 눈이 멀게 됩니다. 참가자의 개입 할당에 대한 지식을 갖게 될 유일한 개인은 개입을 제공할 훈련된 rTMS 운영자입니다.

통계적 방법

용량 발견 연구를 위한 연구 결과의 분석은 기술적이고 상관적일 것이다. 조사관은 rTMS 치료에 반응하지 않거나 느린 반응을 보인 참가자의 특성과 비교하여 rTMS에 긍정적인 반응을 보인/가장 빠른 반응을 보인 참가자의 특성을 조사하기 위해 기술 통계를 사용할 것입니다. 예를 들어 참가자의 50%가 증상 개선을 경험했을 때 용량을 평가하기 위해 설명적 측정(평균, 중앙값 및 각각의 신뢰 추정치)을 사용할 것입니다.

용량 찾기 및 2b상 시험 연구 모두에서 타당성 결과에 대한 주요 분석에는 95% 신뢰 구간의 기술 통계를 사용한 결과 계산이 포함됩니다. 주요 목표는 가설 검정이 아닌 추정이므로 유의성 검정을 위해 1차 및 2차 효능 측정에 대해 95% 신뢰 구간을 갖는 분산 추정 및 효과 크기가 계산됩니다.

2b상 시험에 대한 분석은 구체적으로 접근 방식을 치료할 의도를 채택할 것입니다. 가짜 교차 설계를 사용해야 하는 교차 효과에 대한 평가는 가짜 기간 대 활성 기간에 걸쳐 각 환자의 치료 전에서 치료 후로의 증상 변화를 비교하는 통계 분석을 사용할 것입니다. 그룹 간 차이에 대한 평가는 가짜 제어 설계를 사용하는 경우 수행됩니다.