Transcraniële magnetische stimulatie voor psychologische problemen bij patiënten met gevorderde ziekte

Patiënten met een gevorderde ziekte melden vaak een gevoel van depressie en angst, worstelen met verlies van autonomie en relaties, een gevoel van hopeloosheid en gebrek aan zin en doel in het leven. Deze gevoelens zijn beschreven als "existentiële nood", en worden in verband gebracht met slechte resultaten, waaronder verminderde therapietrouw, verminderde kwaliteit van leven, toegenomen verlangen naar een versnelde dood en verhoogde zelfmoordcijfers. Existentiële nood, die naar schatting voorkomt bij tot 19% van de patiënten met kanker die het levenseinde nadert, is geïdentificeerd als de belangrijkste reden waarom individuen medische hulp bij het sterven zoeken (MAiD), wat de impact benadrukt die existentieel en psychisch lijden heeft op patiënten aan het einde van hun leven.

Er zijn weinig mogelijkheden om psychisch of existentieel lijden te behandelen in een palliatieve zorg (PC) populatie. Farmacologische benaderingen kunnen de symptomen van depressie en angst verminderen, maar het bewijs voor de werkzaamheid van antidepressiva en anxiolytica is teleurstellend. Antidepressiva en anxiolytica kunnen ook enige tijd nodig hebben om hun werkzaamheid aan te tonen en kunnen ernstige bijwerkingen veroorzaken, zoals vallen en verwardheid. De vertraagde effectiviteit en de kans op bijwerkingen kunnen voor veel patiënten een aanzienlijk afschrikmiddel zijn. Psychotherapeutische interventies kunnen worden gebruikt om psychisch lijden bij patiënten met gevorderde ziekte te verminderen, maar de resultaten van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken hebben een beperkte werkzaamheid aangetoond. Psychotherapie kan tijdrovend zijn en langzaam werken, wat niet ideaal is voor patiënten met een beperkte levensverwachting. Gezien de last van existentiële stress bij patiënten die worden gevolgd door pc-aanbieders, is er behoefte aan schaalbare, korte en snel effectieve therapeutische benaderingen die existentiële stress kunnen verminderen bij patiënten die het levenseinde naderen.

Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS) is een door Health-Canada en FDA goedgekeurde veilige en niet-invasieve hersenstimulatie-interventie die wordt gebruikt voor de behandeling van ernstige depressies, posttraumatische stressstoornis en andere stemmings- en angststoornissen waarbij medicatie niet effectief is geweest. De techniek maakt gebruik van treinen van krachtige, gefocuste magnetische pulsen, toegepast via een draagbare inductor die tegen de hoofdhuid is geplaatst, om veranderingen teweeg te brengen in de activiteit van frontale kwabcircuits die verantwoordelijk zijn voor het reguleren van cognitie en emotie. De meest gebruikelijke stimulatieprotocollen richten zich op de dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC), met behulp van hoogfrequente (10-20 Hz) naar links DLPFC of laagfrequente (1 Hz) naar rechts DLPFC, of ​​beide. Met therapeutische rTMS worden dagelijks meerdere behandelingssessies gegeven gedurende 20-30 bezoeken, om blijvende symptomatische verbeteringen te bereiken. Klinische studies hebben aangetoond dat rTMS een respons kan bereiken (>50% symptoomreductie) bij de helft van de patiënten en aanhoudende remissiepercentages bij ongeveer 1/3 van de patiënten bij wie de depressie refractair was voor 2 of meer medicijnen.

rTMS wordt over het algemeen goed verdragen met zeer weinig complicaties; ongeveer 95% van de patiënten kan een volledige kuur afmaken. Er zijn echter duidelijke belemmeringen voor het gebruik van traditionele rTMS in de terminale populatie. Ten eerste is de noodzaak om gedurende 4-6 weken dagelijks naar een rTMS-kliniek te komen voor een sessie van 60 minuten een te grote tijdsbesteding voor de meeste patiënten die het levenseinde naderen. Ten tweede werd rTMS pas onlangs in veel Canadese provincies goedgekeurd voor overheidsfinanciering, waardoor de beschikbaarheid van rTMS tot nu toe beperkt was tot onderzoeksinstellingen en privéklinieken. Ten derde zijn rTMS-apparaten van oudsher kostbaar en moeilijk te vervoeren, waardoor het voor intramurale pc-faciliteiten niet haalbaar is om een ​​rTMS-apparaat aan te schaffen of te delen met een psychiatrische kliniek in de buurt. Al deze factoren zijn de afgelopen jaren veranderd. Nieuwe protocollen van rTMS met patroon hebben de behandelingssessies verkort en toch de werkzaamheid behouden. Andere "versnelde rTMS"-protocollen hebben tot 10 sessies per dag gegeven en vertoonden symptoomremissie in slechts 2-5 dagen. De kosten van deze apparaten zijn de afgelopen jaren ook dramatisch gedaald (~ $ 25.000 CAN), terwijl de draagbaarheid en beschikbaarheid ook zijn verbeterd, tot het punt dat het nu haalbaar is om ze in palliatieve omgevingen te gebruiken.

De huidige hoeveelheid literatuur die hierboven is gepresenteerd, heeft de effectiviteit van rTMS bestudeerd bij patiënten met therapieresistente depressie en andere psychische aandoeningen. In wezen zijn de huidige behandelprotocollen ontworpen om effectief te zijn bij populaties die klinisch het moeilijkst te behandelen zijn. Als zodanig is er geen bewijs dat patiënten met klinisch minder ernstige psychische problemen (depressie en angst) al dan niet dezelfde intensiteit en duur van de behandeling nodig zouden hebben om een ​​klinisch relevant therapeutisch effect te bereiken.

Doelstellingen

Onder patiënten met gevorderde ziekte gevolgd door een pc-aanbieder:

1. Identificeer de laagste en bereik van therapeutische rTMS-dosis om psychologische problemen te verlichten, inclusief een analyse van klinische voorspellers van respons.
2. Test de haalbaarheid en voorlopige werkzaamheid van versnelde rTMS voor de behandeling van psychische problemen, waaronder: 1) gemakkelijke rekrutering; 2) voltooiing van de follow-up; 3) schattingen van effectgrootte en variantie van behandeling voor primaire en secundaire uitkomsten; en 4) patiënttevredenheid met de behandeling.

Proefontwerp

De studie is een fase 2a dosisbepalende open-label klinische studie, gevolgd door een fase 2b prospectieve, sham-control of sham-crossover studie, afhankelijk van de therapeutische dosis geïdentificeerd in fase 2a.

Interventie en controle

De rTMS-interventie wordt uitgevoerd in een speciale rTMS-patiëntenkamer op een intramurale pc-eenheid, waar de patiënt rechtop in een hoek van 45 graden in bed kan blijven zitten of comfortabel in een stoel kan zitten.

De stimulatie-intensiteit voor de behandeling zal worden bepaald door de rust- en actieve motordrempel (rMT en aMT) te meten met TMS met enkele puls over de motorcortex met behulp van standaardtechnieken zoals in eerdere onderzoeken. Onderzoekers zullen linkszijdige intermitterende theta-burst-stimulatie (iTBS) gebruiken omdat het lijkt te leiden tot een grotere vermindering van depressieve symptomen en zelfmoordgedachten. Het getrainde teamlid lokaliseert de linker DLPFC met behulp van de BeamF3-techniek, waarvoor geen neuroimaging nodig is en een vergelijkbaar nauwkeurige positionering wordt bereikt. Voor de fase 2a open-label dosisbepalingsstudie zal dit gebied intermitterend worden gestimuleerd met 3 TMS-pulsen elke 200 milliseconden gedurende 2 seconden (d.w.z. 30 stimulaties). Deze procedure wordt gedurende 3 minuten elke 10 seconden herhaald, gedurende welke in totaal 600 pulsen worden afgegeven. Deelnemers krijgen maximaal 8 sessies van 3 minuten per dag met tussenpozen van 45 minuten gedurende 5 dagen (opeenvolgend of in een zevendaags venster indien nodig).

De resultaten van dit dosisbepalende onderzoek zullen de juiste therapeutische dosis bepalen die moet worden verstrekt aan deelnemers aan de behandelingsgroep in de fase 2b-haalbaarheids- en voorlopige werkzaamheidsstudie. Als de dosisbepalingsstudie bijvoorbeeld aantoont dat patiënten een klinische respons hebben na slechts 3 dagen behandeling of 24 totale doses, wordt dit het nieuwe behandelingsprotocol voor de fase 2b-haalbaarheidsstudie.

Voor de schijninterventie in de haalbaarheids- en voorlopige werkzaamheidsstudie van fase 2b, zal de actieve spoel worden vervangen door een "schijn"-spoel, die een vergelijkbaar geluid en hoofdhuidsensaties produceert als de actieve spoelen, maar geen effectieve corticale stimulatie levert.

Als de resultaten van het dosisbepalende onderzoek een lage dosis aantonen en er minimale tijd nodig is om therapeutisch effect te bereiken (bijv. of schijninterventie eerst, gevolgd door een wash-outperiode van 4 dagen, waarna ze ofwel de behandeling ofwel de schijninterventie zullen krijgen (afhankelijk van wat ze de eerste ronde niet hebben gekregen). Elke patiënt dient dus als zijn eigen controle. Als de resultaten een hoge dosis en tijdsbesteding aantonen (bijv. 40 sessies gedurende 5 dagen) nodig is om een ​​therapeutisch effect te bereiken, gaan de onderzoekers verder met een schijncontroleontwerp waarbij elke patiënt willekeurig wordt verdeeld om alleen rTMS of alleen de schijncontrole te krijgen. Deze beslissing is gebaseerd op de grondgedachte dat het te omslachtig zou zijn om patiënten te vragen minimaal 2 volledige weken te besteden (5 dagen behandeling of schijnvertoning, gevolgd door een wash-outperiode van 4 dagen, gevolgd door nog eens 5 dagen behandeling of schijnvertoning). aan deze studie, aangezien deze personen een gevorderde ziekte ervaren.

Steekproefgrootte

Om het vinden van een dosis in de open-label fase 2a-studie te vergemakkelijken, zullen onderzoekers patiënten inschrijven totdat een duidelijke drempel voor therapeutisch effect is geïdentificeerd, tot een maximum van 15 patiënten.

Voor de haalbaarheids- en werkzaamheidsstudie van fase 2b streven de onderzoekers ernaar 25 patiënten te rekruteren voor het schijn-crossover-ontwerp, of 40 patiënten (n=20 behandeling en n=20 controle) voor het schijn-controleontwerp.

Werving

Elke patiënt die op de PC-afdeling wordt opgenomen, wordt automatisch gescreend op geschiktheid door een onderzoeksmedewerker en de behandelend PCU-arts. Onderzoekspersoneel zal kijken naar de Edmonton Symptom Assessment System (ESAS)-score van elke nieuw opgenomen patiënt in de medische kaart. Een score van 7 of hoger op de subschaal Depressie, Angst of Welzijn van de ESAS zal onderzoekspersoneel ertoe aanzetten de arts van de patiënt te benaderen om te verzekeren dat de patiënt naar verwachting >1 maand te leven heeft en in staat is (fysiek en cognitief) om deel te nemen in de studie. Zowel toekomstige deelnemers als hun arts zullen een screeningvragenlijst invullen om er zeker van te zijn dat er geen contra-indicaties zijn voor rTMS-behandeling.

Potentiële deelnemers uit de gemeenschap zullen worden geïdentificeerd door een lid van hun regionaal palliatief zorgteam (RPCT). Een score van 7 of hoger op de subschaal Depressie, Angst of Welzijn van de ESAS en de verwachting dat de patiënt naar verwachting >1 maand te leven heeft terwijl hij (fysiek en cognitief) in staat is om aan het onderzoek deel te nemen, zal een RPCT activeren lid om de patiënt te benaderen om te bepalen of deze geïnteresseerd is in het onderzoek. Zowel potentiële deelnemers als hun zorgverlener zullen een screeningvragenlijst invullen om er zeker van te zijn dat er geen contra-indicaties zijn voor rTMS-behandeling.

Voor de haalbaarheids- en voorlopige werkzaamheidsstudie van fase 2b zullen controles op dezelfde manier worden gerekruteerd.

Toewijzing en blindering

Onderzoekers zullen een generator voor willekeurige volgorde gebruiken voor klinische onderzoeken. Informatie over de toewijzingsvolgorde is alleen beschikbaar voor de getrainde onderzoeksmedewerker die de rTMS beheert.

Tijdens de fase 2b haalbaarheids- en voorlopige klinische studie naar werkzaamheid, zullen de deelnemers worden gerandomiseerd naar behandeling versus sham (de volgorde van behandeling versus sham wordt gerandomiseerd in een sham-crossover, of de ontvangst van behandeling of sham wordt gerandomiseerd in een sham-control design. ). Deelnemers worden niet op de hoogte gebracht van hun randomisatiestatus en behandelingstoewijzing (d.w.z. deelnemer blindering).

Studieonderzoekers zullen ook blind zijn voor de toewijzing van interventies. De enige persoon die kennis heeft van de interventietoewijzing van de deelnemer is de getrainde rTMS-operator die de interventie zal uitvoeren.

Statistische methoden

Analyse van onderzoeksresultaten voor het dosisbepalende onderzoek zal beschrijvend en correlatief zijn. Onderzoekers zullen beschrijvende statistieken gebruiken om de kenmerken te onderzoeken van deelnemers die positief reageerden op rTMS/het snelst reageerden in vergelijking met de kenmerken van deelnemers die niet reageerden op rTMS-behandeling/een langzamere respons hadden. We zullen ook beschrijvende maatstaven gebruiken (gemiddelde, mediaan en respectieve betrouwbaarheidsschattingen) om de dosis te evalueren wanneer bijvoorbeeld 50% van de deelnemers een verbetering van de symptomen ervoer.

De belangrijkste analyses voor de haalbaarheidsresultaten in zowel de dosisbepalende als de fase 2b-studie zullen de berekening van de resultaten omvatten met behulp van beschrijvende statistieken met 95% betrouwbaarheidsintervallen. Aangezien het hoofddoel schattingen is in plaats van hypothesetesten, zullen variantieschattingen en effectgroottes met 95% betrouwbaarheidsintervallen worden berekend voor primaire en secundaire werkzaamheidsmetingen ten gunste van significantietesten.

Analyse voor de fase 2b-studie zal met name een 'intent-to-treat'-benadering aannemen. Bij de beoordeling van een cross-overeffect als we een sham-crossover-ontwerp gebruiken, wordt een statistische analyse gebruikt waarbij de verandering in symptomen van vóór tot na de behandeling bij elke patiënt gedurende de sham-periode wordt vergeleken met de actieve periode. Beoordeling voor een verschil tussen groepen zal worden uitgevoerd als een schijncontroleontwerp wordt gebruikt.