Estimulación magnética transcraneal para el sufrimiento psicológico en pacientes con enfermedad avanzada

Los pacientes con enfermedad avanzada a menudo reportan sentimientos de depresión y ansiedad, luchando con la pérdida de autonomía y relaciones, una sensación de desesperanza y falta de significado y propósito en la vida. Estos sentimientos se han descrito como "angustia existencial" y se asocian con resultados deficientes, incluida la disminución de la adherencia a la medicación, la disminución de la calidad de vida, el aumento del deseo de muerte acelerada y el aumento de las tasas de suicidio. La angustia existencial, que se estima que ocurre en hasta el 19 % de los pacientes con cáncer que se acercan al final de la vida, se ha identificado como la razón principal por la que las personas buscan asistencia médica para morir (MAiD), lo que destaca el impacto que tiene el sufrimiento existencial y psicológico en pacientes al final de la vida.

Existen pocas opciones para tratar el sufrimiento psicológico o existencial en una población en cuidados paliativos (CP). Los enfoques farmacológicos pueden reducir los síntomas de depresión y ansiedad, pero la evidencia que respalda la eficacia de los antidepresivos y los ansiolíticos es decepcionante. Los medicamentos antidepresivos y ansiolíticos también pueden tardar algún tiempo en mostrar su eficacia y pueden causar efectos secundarios graves, como caídas y confusión. La efectividad tardía y la posibilidad de efectos secundarios pueden ser disuasivos sustanciales para muchos pacientes. Las intervenciones psicoterapéuticas se pueden utilizar para reducir el sufrimiento psicológico en pacientes con enfermedad avanzada, pero los resultados de los ensayos controlados aleatorios han mostrado una eficacia limitada. La psicoterapia puede llevar mucho tiempo y su funcionamiento es lento, lo que no es ideal para pacientes con una esperanza de vida limitada. Dada la carga de angustia existencial entre los pacientes seguidos por proveedores de AP, existe la necesidad de desarrollar enfoques terapéuticos escalables, breves y rápidamente efectivos que puedan reducir la angustia existencial en pacientes que se acercan al final de la vida.

La estimulación magnética transcraneal repetitiva (rTMS) es una intervención de estimulación cerebral segura y no invasiva aprobada por Health-Canada y la FDA que se utiliza para tratar la depresión mayor, el trastorno de estrés postraumático y otros trastornos del estado de ánimo y de ansiedad en los que la medicación ha sido ineficaz. La técnica utiliza trenes de potentes pulsos magnéticos enfocados, aplicados a través de un inductor manual colocado contra el cuero cabelludo, para inducir cambios en la actividad de los circuitos del lóbulo frontal responsables de regular la cognición y la emoción. Los protocolos de estimulación más comunes se dirigen a la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC), usando alta frecuencia (10-20 Hz) para la DLPFC izquierda o baja frecuencia (1 Hz) para la DLPFC derecha, o ambas. Con la rTMS terapéutica, se administran múltiples sesiones de tratamiento diariamente durante 20 a 30 visitas, para lograr mejoras sintomáticas duraderas. Los estudios clínicos han demostrado que la rTMS puede lograr una respuesta (>50 % de reducción de los síntomas) en la mitad de los pacientes y tasas de remisión sostenidas en aproximadamente 1/3 de los pacientes cuya depresión ha sido refractaria a 2 o más medicamentos.

La rTMS generalmente se tolera bien con muy pocas complicaciones; alrededor del 95% de los pacientes pueden completar un curso completo de tratamiento. Sin embargo, existen barreras obvias para usar la rTMS tradicional en la población terminal. Primero, la necesidad de acudir a una clínica de rTMS para una sesión de 60 minutos diarios durante 4 a 6 semanas es un compromiso de tiempo demasiado grande para la mayoría de los pacientes que se acercan al final de la vida. En segundo lugar, la rTMS se aprobó recientemente para financiamiento público en muchas provincias canadienses, lo que limita la disponibilidad de la rTMS a entornos de investigación y clínicas privadas hasta ahora. En tercer lugar, los dispositivos rTMS históricamente han sido costosos y difíciles de transportar, lo que hace que sea inviable que los centros de PC para pacientes hospitalizados compren un dispositivo rTMS o compartan uno con una clínica psiquiátrica cercana. Todos estos factores han cambiado en los últimos dos años. Los nuevos protocolos de rTMS modelada han acortado las sesiones de tratamiento pero conservan la eficacia. Otros protocolos de "EMTr acelerada" han dado hasta 10 sesiones por día y han mostrado una remisión de los síntomas en solo 2 a 5 días. El costo de estos dispositivos también ha disminuido drásticamente en los últimos años (~$25,000 CAN), mientras que la portabilidad y disponibilidad también han mejorado, hasta el punto de que ahora es factible usarlos en entornos paliativos.

El cuerpo de literatura actual presentado anteriormente ha estudiado la efectividad de la rTMS en pacientes con depresión refractaria al tratamiento y otras enfermedades mentales. Esencialmente, los protocolos de tratamiento actuales han sido diseñados para ser efectivos en poblaciones que son las más difíciles de tratar clínicamente. Como tal, no hay pruebas de si los pacientes con malestar psicológico clínicamente menos grave (depresión y ansiedad) requerirían o no la misma intensidad y duración del tratamiento para lograr un efecto terapéutico clínicamente relevante.

Objetivos

Entre los pacientes con enfermedad avanzada seguidos por un proveedor de AP:

1. Identifique la dosis más baja y el rango de dosis terapéuticas de rTMS para aliviar la angustia psicológica, incluido un análisis de predictores clínicos de respuesta.
2. Probar la viabilidad y la eficacia preliminar de la rTMS acelerada para el tratamiento de la angustia psicológica, lo que incluye: 1) facilidad de reclutamiento; 2) finalización del seguimiento; 3) tamaño del efecto y estimaciones de la varianza del tratamiento para los resultados primarios y secundarios; y 4) satisfacción del paciente con el tratamiento.

Diseño de prueba

El estudio es un ensayo clínico abierto de búsqueda de dosis de fase 2a, seguido de un estudio prospectivo de fase 2b, de control simulado o cruzado simulado, según la dosis terapéutica identificada en la fase 2a.

Intervención y Control

La intervención de rTMS se realizará en una sala de pacientes dedicada a rTMS en una unidad de PC para pacientes hospitalizados, donde el paciente puede permanecer en su cama sentado hacia arriba en un ángulo de 45 grados, o sentado cómodamente en una silla.

La intensidad de la estimulación para el tratamiento se determinará midiendo el umbral motor en reposo y activo (rMT y aMT) usando TMS de pulso único sobre la corteza motora usando técnicas estándar como en ensayos anteriores. Los investigadores utilizarán la estimulación intermitente theta burst del lado izquierdo (iTBS) porque parece lograr mayores reducciones en los síntomas depresivos y los pensamientos suicidas. El miembro capacitado del equipo ubicará la DLPFC izquierda utilizando la técnica BeamF3, que no requiere neuroimágenes y logra un posicionamiento comparablemente preciso. Para el estudio abierto de búsqueda de dosis de fase 2a, esta región se estimulará de manera intermitente a 3 pulsos de TMS cada 200 milisegundos durante 2 segundos (es decir, 30 estimulaciones). Este procedimiento se repite cada 10 segundos durante 3 minutos durante los cuales se administran 600 pulsos en total. Los participantes recibirán hasta 8 sesiones diarias de 3 minutos en intervalos de 45 minutos durante 5 días (consecutivamente o en una ventana de siete días si es necesario).

Los resultados de este estudio de búsqueda de dosis informarán la dosis terapéutica adecuada que se administrará a los participantes del grupo de tratamiento en el ensayo de viabilidad y eficacia preliminar de fase 2b. Por ejemplo, si el estudio de búsqueda de dosis demuestra que los pacientes tienen una respuesta clínica después de solo 3 días de tratamiento o 24 dosis totales, este será el nuevo protocolo de tratamiento para el estudio de factibilidad de fase 2b.

Para la intervención simulada en el ensayo preliminar de viabilidad y eficacia de la fase 2b, la bobina activa se reemplazará por una bobina "simulada", que produce un sonido y unas sensaciones en el cuero cabelludo similares a las de las bobinas activas, pero no proporciona una estimulación cortical eficaz.

Si los resultados del estudio de búsqueda de dosis demuestran que se requiere una dosis baja y un tiempo mínimo para lograr el efecto terapéutico (p. ej., 15 sesiones durante 3 días), los investigadores procederán con un estudio cruzado simulado en el que cada paciente recibirá el tratamiento o intervención simulada primero, seguida de un período de lavado de 4 días, después del cual recibirán el tratamiento o la intervención simulada (lo que no hayan recibido en la primera ronda). Cada paciente sirve así como su propio control. Alternativamente, si los resultados demuestran una dosis alta y un compromiso de tiempo (p. 40 sesiones durante 5 días) para lograr el efecto terapéutico, los investigadores procederán con un diseño de control simulado en el que cada paciente será aleatorizado para recibir solo rTMS o solo el control simulado. Esta decisión se basa en la lógica de que sería demasiado engorroso pedir a los pacientes que dediquen un mínimo de 2 semanas completas (5 días de tratamiento o simulado, seguidos de un período de lavado de 4 días, seguido de otros 5 días de tratamiento o simulado) a este estudio, dado que estas personas están experimentando una enfermedad avanzada.

Tamaño de la muestra

Para facilitar la búsqueda de dosis en el ensayo abierto de fase 2a, los investigadores reclutarán pacientes hasta que se identifique un umbral claro para el efecto terapéutico, hasta un máximo de 15 pacientes.

Para el ensayo de viabilidad y eficacia de fase 2b, los investigadores tratarán de reclutar 25 pacientes para el diseño cruzado simulado, o 40 pacientes (n=20 de tratamiento y n=20 de control) para el diseño de control simulado.

Reclutamiento

Un miembro del personal de investigación y el médico tratante de la PCU evaluarán automáticamente la elegibilidad de cada paciente ingresado en la unidad de PC. El personal de investigación observará la puntuación del Sistema de Evaluación de Síntomas de Edmonton (ESAS) de cada paciente recién admitido en la historia clínica. Una puntuación de 7 o más en la subescala de Depresión, Ansiedad o Bienestar de ESAS hará que el personal de investigación se acerque al médico del paciente para asegurarse de que el paciente tiene una expectativa de vida de > 1 mes y es capaz (física y cognitivamente) de participar. en el estudio. Tanto los posibles participantes como su médico completarán un cuestionario de detección para asegurarse de que no haya contraindicaciones para el tratamiento con rTMS.

Los participantes potenciales de la comunidad serán identificados por un miembro de su equipo regional de cuidados paliativos (RPCT). Una puntuación de 7 o más en la subescala de Depresión, Ansiedad o Bienestar de la ESAS y una expectativa de que el paciente tiene una expectativa de vida >1 mes mientras es capaz (física y cognitivamente) de participar en el estudio desencadenará un RPCT miembro se acerque al paciente para determinar si está interesado en el estudio. Tanto los posibles participantes como su proveedor de atención médica completarán un cuestionario de detección para garantizar que no haya contraindicaciones para el tratamiento con rTMS.

Para el ensayo de viabilidad y eficacia preliminar de fase 2b, los controles se reclutarán de la misma manera.

Asignación y cegamiento

Los investigadores utilizarán un generador de secuencias aleatorias para los ensayos clínicos. La información sobre la secuencia de asignación solo estará disponible para el miembro del personal de investigación capacitado que está administrando el rTMS.

Durante el ensayo clínico de fase 2b de factibilidad y eficacia preliminar, los participantes serán asignados al azar a tratamiento versus simulado (cualquier orden de tratamiento versus simulado se aleatoriza en un cruce simulado, o la recepción del tratamiento o el simulacro se aleatoriza en un diseño de control simulado ). No se informará a los participantes sobre su estado de aleatorización y asignación de tratamiento (es decir, cegamiento de los participantes).

Los investigadores del estudio también estarán cegados a la asignación de la intervención. La única persona que tendrá conocimiento de la asignación de intervención del participante es el operador de rTMS capacitado que administrará la intervención.

Métodos de estadística

El análisis de los resultados del estudio para el estudio de búsqueda de dosis será descriptivo y correlacional. Los investigadores utilizarán estadísticas descriptivas para examinar las características de los participantes que tuvieron una respuesta positiva a la rTMS/respondieron más rápido en comparación con las características de los participantes que no respondieron al tratamiento con rTMS/tuvieron una respuesta más lenta. También utilizaremos medidas descriptivas (media, mediana y estimaciones de confianza respectivas) para evaluar la dosis cuando el 50 % de los participantes, por ejemplo, experimentaron una mejoría en los síntomas.

Los principales análisis de los resultados de viabilidad tanto en el estudio de búsqueda de dosis como en el ensayo de fase 2b incluirán el cálculo de los resultados mediante estadísticas descriptivas con intervalos de confianza del 95 %. Dado que el objetivo principal es la estimación en lugar de la prueba de hipótesis, se calcularán las estimaciones de la varianza y los tamaños del efecto con intervalos de confianza del 95% para las medidas de eficacia primaria y secundaria a favor de la prueba de significancia.

El análisis para el ensayo de fase 2b adoptará específicamente un enfoque de intención de tratar. La evaluación de un efecto cruzado en caso de que usemos un diseño cruzado simulado empleará un análisis estadístico que compare el cambio en los síntomas antes y después del tratamiento en cada paciente durante el período simulado versus el período activo. Se realizará una evaluación de la diferencia entre grupos si se emplea un diseño de control simulado.