Transkraniel magnetisk stimulering til psykisk lidelse hos patienter med avanceret sygdom

Patienter med fremskreden sygdom rapporterer ofte om følelse af depression og angst, kæmper med tab af autonomi og relationer, en følelse af håbløshed og mangel på mening og mening med livet. Disse følelser er blevet beskrevet som "eksistentiel nød", og er forbundet med dårlige resultater, herunder nedsat medicinadhærens, nedsat livskvalitet, øget ønske om fremskyndet død og øget selvmordsrate. Eksistentiel nød, der skønnes at forekomme hos op til 19 % af patienter med kræft, der nærmer sig slutningen af ​​livet, er blevet identificeret som den primære årsag til, at individer søger lægehjælp til at dø (MAiD), hvilket fremhæver den indvirkning, eksistentiel og psykologisk lidelse har på patienter i slutningen af ​​livet.

Der er få muligheder for at behandle psykologisk eller eksistentiel lidelse i en palliativ pleje (PC)-population. Farmakologiske tilgange kan reducere symptomer på depression og angst, men beviser for at understøtte effektiviteten af ​​antidepressiva og anxiolytika er undervældende. Antidepressiv og angstdæmpende medicin kan også tage lidt tid at vise effekt og kan forårsage alvorlige bivirkninger såsom fald og forvirring. Den forsinkede effektivitet og potentiale for bivirkninger kan være væsentlige afskrækkende midler for mange patienter. Psykoterapeutiske interventioner kan bruges til at reducere psykologisk lidelse hos patienter med fremskreden sygdom, men resultater fra randomiserede kontrollerede forsøg har vist begrænset effekt. Psykoterapi kan være tidskrævende og langsomt til at virke, hvilket ikke er ideelt for patienter med begrænset forventet levetid. I betragtning af byrden af ​​eksistentiel nød blandt patienter efterfulgt af pc-udbydere, er der behov for at udvikle skalerbare, korte og hurtigt effektive terapeutiske tilgange, der kan reducere eksistentiel nød hos patienter, der nærmer sig livets afslutning.

Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS) er en sundheds-Canada- og FDA-godkendt sikker og ikke-invasiv hjernestimuleringsintervention, der bruges til at behandle svær depression, posttraumatisk stresslidelse og andre humør- og angstlidelser, hvor medicin har været ineffektiv. Teknikken bruger tog af kraftfulde, fokuserede magnetiske impulser, påført via en håndholdt induktor placeret mod hovedbunden, for at fremkalde ændringer i aktiviteten af ​​frontallappens kredsløb, der er ansvarlige for at regulere kognition og følelser. De mest almindelige stimuleringsprotokoller retter sig mod den dorsolaterale præfrontale cortex (DLPFC), ved hjælp af højfrekvent (10-20 Hz) til venstre DLPFC eller lavfrekvent (1 Hz) til højre DLPFC, eller begge dele. Med terapeutisk rTMS leveres flere behandlingssessioner dagligt over 20-30 besøg for at opnå varige symptomatiske forbedringer. Kliniske undersøgelser har vist, at rTMS kan opnå en respons (>50 % symptomreduktion) hos halvdelen af ​​patienterne og vedvarende remissionsrater hos ca. 1/3 af patienterne, hvis depression har været refraktær over for 2 eller flere medicin.

rTMS tolereres generelt godt med meget få komplikationer; omkring 95 % af patienterne er i stand til at gennemføre et fuldt behandlingsforløb. Der er dog åbenlyse barrierer for at bruge traditionel rTMS i terminalpopulationen. For det første er behovet for at komme til en rTMS-klinik for en 60-minutters session dagligt i 4-6 uger en for stor tidsforpligtelse for de fleste patienter, der nærmer sig livets afslutning. For det andet blev rTMS først for nylig godkendt til offentlig finansiering i mange canadiske provinser, hvilket begrænsede tilgængeligheden af ​​rTMS til forskningsmiljøer og private klinikker indtil nu. For det tredje har rTMS-enheder været historisk dyre og vanskelige at transportere, hvilket gør det umuligt for stationære pc-faciliteter at købe en rTMS-enhed eller dele en med en psykiatrisk klinik i nærheden. Alle disse faktorer har ændret sig i de seneste par år. Nye protokoller for mønstret rTMS har forkortet behandlingssessioner, men bevarer samtidig effektiviteten. Andre "accelererede rTMS"-protokoller har givet op til 10 sessioner om dagen og vist symptomremission på kun 2-5 dage. Prisen på disse enheder er også faldet dramatisk i de seneste år (~$25.000 CAN), mens portabiliteten og tilgængeligheden også er blevet forbedret, til det punkt, at det nu er muligt at bruge dem i palliative omgivelser.

Den aktuelle litteratur præsenteret ovenfor har undersøgt effektiviteten af ​​rTMS hos patienter med behandlingsrefraktær depression og anden psykisk sygdom. Grundlæggende er de nuværende behandlingsprotokoller designet til at være effektive i populationer, der er de sværeste at behandle klinisk. Som sådan er der ingen evidens for, hvorvidt patienter med klinisk mindre alvorlige psykiske lidelser (depression og angst) ville kræve samme intensitet og varighed af behandlingen for at opnå en klinisk relevant terapeutisk effekt.

Mål

Blandt patienter med fremskreden sygdom efterfulgt af en pc-udbyder:

1. Identificer den laveste og rækkevidde af terapeutisk rTMS-dosis for at lindre psykologisk lidelse, herunder en analyse af kliniske forudsigelser for respons.
2. Test gennemførligheden og den foreløbige effektivitet af accelereret rTMS til behandling af psykiske lidelser, herunder: 1) nem rekruttering; 2) afslutning af opfølgning; 3) effektstørrelse og variansestimater af behandling for primære og sekundære resultater; og 4) patienttilfredshed med behandlingen.

Prøvedesign

Studiet er et fase 2a dosisfindende åbent klinisk forsøg, efterfulgt af et fase 2b prospektivt, sham-kontrol- eller sham-crossover-studie, afhængigt af den terapeutiske dosis identificeret i fase 2a.

Intervention og kontrol

rTMS-interventionen vil blive udført i et dedikeret rTMS-patientværelse på en stationær pc-enhed, hvor patienten kan forblive i sengen siddende opad i en vinkel på 45 grader eller siddende komfortabelt i en stol.

Stimuleringsintensiteten for behandlingen vil blive bestemt ved at måle den hvilende og aktive motoriske tærskel (rMT og aMT) ved hjælp af enkeltpuls TMS over den motoriske cortex ved brug af standardteknikker som i tidligere forsøg. Efterforskere vil bruge venstresidig intermitterende theta burst stimulation (iTBS), fordi det ser ud til at opnå større reduktioner i depressive symptomer og selvmordstanker. Det trænede teammedlem vil lokalisere venstre DLPFC ved hjælp af BeamF3-teknikken, som ikke kræver neuroimaging og opnår en sammenlignelig nøjagtig positionering. Til fase 2a open-label dosisfindende undersøgelse vil denne region blive stimuleret intermitterende ved 3 TMS-impulser hver 200 millisekunder i 2 sekunder (dvs. 30 stimulationer). Denne procedure gentages hvert 10. sekund i 3 minutter, hvor der i alt afgives 600 impulser. Deltagerne vil modtage op til 8 3-minutters sessioner dagligt med 45 minutters intervaller i 5 dage (fortløbende eller i et syv-dages vindue, hvis det er nødvendigt).

Resultaterne af denne dosisfindende undersøgelse vil informere om den passende terapeutiske dosis, der skal gives til behandlingsgruppedeltagere i fase 2b-gennemførligheds- og foreløbige effektivitetsforsøg. For eksempel, hvis det dosisfindende studie viser, at patienter har et klinisk respons efter blot 3 dages behandling eller 24 samlede doser, vil dette være den nye behandlingsprotokol for fase 2b-gennemførlighedsstudiet.

Til den falske intervention i fase 2b-gennemførligheds- og foreløbige effektivitetsforsøg vil den aktive spole blive erstattet af en "sham"-spiral, som producerer lignende lyd- og hovedbundsfornemmelser som de aktive spiraler, men som ikke giver nogen effektiv kortikal stimulation.

Hvis resultaterne af dosisfindingsstudiet viser en lav dosis, og der kræves minimal tid for at opnå terapeutisk effekt (f.eks. 15 sessioner over 3 dage), vil efterforskerne fortsætte med en sham-crossover undersøgelse, hvor hver patient vil modtage enten behandlingen eller sham-intervention først, efterfulgt af en 4-dages udvaskningsperiode, hvorefter de vil modtage enten behandlingen eller sham-interventionen (alt efter hvad de ikke fik den første runde). Hver patient fungerer således som deres egen kontrol. Hvis resultaterne alternativt viser en høj dosis og tidsforpligtelse (f.eks. 40 sessioner over 5 dage) er påkrævet for at opnå terapeutisk effekt, vil efterforskerne fortsætte med et sham-kontroldesign, hvor hver patient vil blive randomiseret til at modtage enten kun rTMS eller kun sham-kontrollen. Denne beslutning er baseret på begrundelsen om, at det ville være for besværligt at bede patienter om at dedikere mindst 2 hele uger (5 dages behandling eller sham, efterfulgt af en 4 dages udvaskningsperiode, efterfulgt af yderligere 5 dages behandling eller sham) til denne undersøgelse, da disse personer oplever fremskreden sygdom.

Prøvestørrelse

For at lette dosis-finding i fase 2a åbent-label forsøget vil efterforskere indskrive patienter, indtil der er identificeret en klar tærskel for terapeutisk effekt, op til et maksimum på 15 patienter.

Til fase 2b-gennemførligheds- og effektivitetsforsøget vil efterforskerne sigte mod at rekruttere 25 patienter til sham-crossover-designet eller 40 patienter (n=20 behandlinger og n=20 kontrol) til sham-kontroldesignet.

Rekruttering

Hver patient, der indlægges i PC-enheden, vil automatisk blive screenet for berettigelse af en forskningsmedarbejder og den behandlende PCU-læge. Forskningspersonale vil se på hver nyligt indlagt patients Edmonton Symptom Assessment System (ESAS)-score i det medicinske diagram. En score på 7 eller derover på depression, angst eller velvære underskalaen af ​​ESAS vil få forskningspersonalet til at henvende sig til patientens læge for at sikre, at patienten har en forventet >1 måned at leve og er i stand (fysisk og kognitivt) til at deltage i undersøgelsen. Både potentielle deltagere og deres læge vil udfylde et screeningsspørgeskema for at sikre, at der ikke er kontraindikationer for rTMS-behandling.

Potentielle deltagere fra lokalsamfundet vil blive identificeret af et medlem af deres regionale palliative plejeteam (RPCT). En score på 7 eller højere på Depression, Angst eller Velvære underskalaen af ​​ESAS og en forventning om, at patienten har en forventet >1 måned at leve, mens han er i stand (fysisk og kognitivt) til at deltage i undersøgelsen, vil udløse en RPCT medlem til at henvende sig til patienten for at afgøre, om de er interesserede i undersøgelsen. Både potentielle deltagere og deres sundhedsplejerske vil udfylde et screeningsspørgeskema for at sikre, at der ikke er kontraindikationer for rTMS-behandling.

Til fase 2b gennemførligheds- og foreløbige effektivitetsforsøg vil kontroller blive rekrutteret på samme måde.

Tildeling og blinding

Efterforskere vil bruge en tilfældig sekvensgenerator til kliniske forsøg. Oplysninger om tildelingssekvens vil kun være tilgængelig for den uddannede forskningsmedarbejder, der administrerer rTMS.

Under fase 2b gennemførligheden og det foreløbige kliniske effektivitetsforsøg vil deltagerne blive randomiseret til behandling versus sham (enten rækkefølge af behandling vs. sham er randomiseret i en sham-crossover, eller modtagelsen af ​​behandling eller sham er randomiseret i et sham-kontrol design ). Deltagerne vil ikke blive gjort opmærksomme på deres randomiseringsstatus og behandlingstildeling (dvs. deltagerblænding).

Undersøgelsesforskere vil også blive blindet over for interventionsallokering. Den eneste person, der vil have kendskab til deltagerens interventionsallokering, er den uddannede rTMS-operatør, der skal levere interventionen.

Statistiske metoder

Analyse af undersøgelsesresultater for dosisfindende undersøgelse vil være beskrivende og korrelationel. Undersøgere vil bruge beskrivende statistik til at undersøge karakteristika for deltagere, der havde en positiv respons på rTMS/reagerede hurtigst sammenlignet med karakteristika for deltagere, der ikke reagerede på rTMS-behandling/havde en langsommere respons. Vi vil også bruge beskrivende mål (middelværdi, median og respektive konfidensestimater) til at evaluere dosis, når 50 % af deltagerne f.eks. oplevede en forbedring af symptomerne.

Hovedanalyser for feasibility-resultaterne i både dosisfindende og fase 2b-studiestudiet vil omfatte beregning af resultater ved hjælp af beskrivende statistik med 95 % konfidensintervaller. Da hovedformålet er estimering snarere end hypotesetestning, vil variansestimater og effektstørrelser med 95 % konfidensintervaller blive beregnet for primære og sekundære effektmål til fordel for signifikanstestning.

Analyse for fase 2b-forsøget vil specifikt vedtage en intention to treat-tilgang. Vurdering for en crossover-effekt, hvis vi bruger et sham-crossover-design, vil anvende en statistisk analyse, der sammenligner ændringen i symptomer fra før til efter behandling hos hver patient over sham-perioden versus den aktive periode. Vurdering for en forskel mellem grupperne vil blive udført, hvis der anvendes et sham-control design.