Transkranielle Magnetstimulation bei psychischer Belastung bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung

Patienten mit fortgeschrittener Krankheit berichten oft von Depressionen und Angstzuständen, kämpfen mit dem Verlust von Autonomie und Beziehungen, einem Gefühl der Hoffnungslosigkeit und dem Mangel an Sinn und Zweck im Leben. Diese Gefühle wurden als „existenzielle Not“ beschrieben und sind mit schlechten Ergebnissen verbunden, einschließlich einer verringerten Einhaltung der Medikamente, einer verringerten Lebensqualität, einem erhöhten Wunsch nach beschleunigtem Tod und erhöhten Selbstmordraten. Existenzielle Not, die schätzungsweise bei bis zu 19 % der Patienten mit Krebs am Lebensende auftritt, wurde als Hauptgrund identifiziert, warum Menschen medizinische Hilfe im Sterben (MAiD) in Anspruch nehmen, was die Auswirkungen von existenziellem und psychischem Leiden unterstreicht Patienten am Lebensende.

Es gibt nur wenige Möglichkeiten, psychisches oder existentielles Leiden in einer Palliativversorgungspopulation (PC) zu behandeln. Pharmakologische Ansätze können die Symptome von Depressionen und Angstzuständen reduzieren, aber die Beweise für die Wirksamkeit von Antidepressiva und Anxiolytika sind nicht überzeugend. Antidepressiva und angstlösende Medikamente können ebenfalls einige Zeit brauchen, um ihre Wirksamkeit zu zeigen, und können schwerwiegende Nebenwirkungen wie Stürze und Verwirrtheit verursachen. Die verzögerte Wirksamkeit und das Potenzial für Nebenwirkungen können für viele Patienten eine erhebliche Abschreckung darstellen. Psychotherapeutische Interventionen können zur Verringerung des psychischen Leidens bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung eingesetzt werden, Ergebnisse aus randomisierten kontrollierten Studien haben jedoch eine begrenzte Wirksamkeit gezeigt. Psychotherapie kann zeitaufwändig und langsam wirken, was für Patienten mit begrenzter Lebenserwartung nicht ideal ist. Angesichts der Belastung durch existenzielle Not bei Patienten, die von PC-Anbietern betreut werden, besteht die Notwendigkeit, skalierbare, kurze und schnell wirksame therapeutische Ansätze zu entwickeln, die die existenzielle Not bei Patienten am Lebensende verringern können.

Die repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) ist eine von Health-Canada und der FDA zugelassene sichere und nicht-invasive Intervention zur Hirnstimulation zur Behandlung von schweren Depressionen, posttraumatischen Belastungsstörungen und anderen Stimmungs- und Angststörungen, bei denen Medikamente unwirksam waren. Die Technik verwendet starke, fokussierte Magnetimpulszüge, die über einen Handinduktor an der Kopfhaut angelegt werden, um Veränderungen in der Aktivität der Schaltkreise des Frontallappens zu induzieren, die für die Regulierung von Kognition und Emotion verantwortlich sind. Die gebräuchlichsten Stimulationsprotokolle zielen auf den dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) ab, wobei Hochfrequenz (10–20 Hz) zum linken DLPFC oder Niederfrequenz (1 Hz) zum rechten DLPFC oder beides verwendet wird. Bei der therapeutischen rTMS werden täglich mehrere Behandlungssitzungen über 20-30 Besuche durchgeführt, um dauerhafte symptomatische Verbesserungen zu erzielen. Klinische Studien haben gezeigt, dass rTMS bei der Hälfte der Patienten ein Ansprechen (>50 % Symptomreduktion) und anhaltende Remissionsraten bei etwa 1/3 der Patienten erreichen kann, deren Depression auf 2 oder mehr Medikamente refraktär war.

rTMS wird im Allgemeinen mit sehr wenigen Komplikationen gut vertragen; etwa 95 % der Patienten sind in der Lage, eine vollständige Behandlung abzuschließen. Es gibt jedoch offensichtliche Hindernisse für die Verwendung von herkömmlichem rTMS in der Terminalpopulation. Erstens ist die Notwendigkeit, 4-6 Wochen lang täglich für eine 60-minütige Sitzung in eine rTMS-Klinik zu kommen, für die meisten Patienten, die sich dem Lebensende nähern, ein zu großer Zeitaufwand. Zweitens wurde rTMS erst kürzlich in vielen kanadischen Provinzen zur öffentlichen Finanzierung zugelassen, was die Verfügbarkeit von rTMS bisher auf Forschungseinrichtungen und Privatkliniken beschränkt. Drittens waren rTMS-Geräte in der Vergangenheit kostspielig und schwierig zu transportieren, was es für stationäre PC-Einrichtungen unmöglich machte, ein rTMS-Gerät zu kaufen oder eines mit einer psychiatrischen Klinik in der Nähe zu teilen. All diese Faktoren haben sich in den letzten Jahren geändert. Neue Protokolle der gemusterten rTMS haben die Behandlungssitzungen verkürzt, aber die Wirksamkeit bewahrt. Andere "beschleunigte rTMS"-Protokolle haben bis zu 10 Sitzungen pro Tag ergeben und eine Symptomremission in nur 2-5 Tagen gezeigt. Die Kosten dieser Geräte sind in den letzten Jahren ebenfalls dramatisch gesunken (~$25.000 CAN), während sich die Tragbarkeit und Verfügbarkeit ebenfalls verbessert haben, so dass es nun möglich ist, sie in palliativen Umgebungen zu verwenden.

Die oben dargestellte aktuelle Literatur hat die Wirksamkeit von rTMS bei Patienten mit behandlungsresistenter Depression und anderen psychischen Erkrankungen untersucht. Im Wesentlichen wurden die aktuellen Behandlungsprotokolle so konzipiert, dass sie bei Populationen wirksam sind, die klinisch am schwierigsten zu behandeln sind. Daher gibt es keine Hinweise darauf, ob Patienten mit klinisch weniger schweren psychischen Belastungen (Depression und Angst) die gleiche Intensität und Dauer der Behandlung benötigen würden, um eine klinisch relevante therapeutische Wirkung zu erzielen.

Ziele

Bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, gefolgt von einem PC-Anbieter:

1. Identifizieren Sie die niedrigste und die Bandbreite der therapeutischen rTMS-Dosis zur Linderung psychischer Belastungen, einschließlich einer Analyse klinischer Prädiktoren für das Ansprechen.
2. Testen Sie die Durchführbarkeit und vorläufige Wirksamkeit der beschleunigten rTMS für die Behandlung von psychischer Belastung, einschließlich: 1) einfacher Rekrutierung; 2) Abschluss der Nachsorge; 3) Effektgröße und Varianzschätzungen der Behandlung für primäre und sekundäre Ergebnisse; und 4) Patientenzufriedenheit mit der Behandlung.

Versuchsdesign

Die Studie ist eine offene klinische Phase-2a-Dosisfindungsstudie, gefolgt von einer prospektiven Phase-2b-Schein-Kontroll- oder Schein-Crossover-Studie, abhängig von der in Phase 2a identifizierten therapeutischen Dosis.

Intervention und Kontrolle

Der rTMS-Eingriff wird in einem speziellen rTMS-Patientenzimmer auf einer stationären PC-Einheit durchgeführt, wo der Patient in einem 45-Grad-Winkel nach oben sitzend in seinem Bett bleiben oder bequem auf einem Stuhl sitzen kann.

Die Stimulationsintensität für die Behandlung wird bestimmt, indem die Ruhe- und aktive motorische Schwelle (rMT und aMT) unter Verwendung von Einzelimpuls-TMS über dem motorischen Kortex unter Verwendung von Standardtechniken wie in früheren Studien gemessen werden. Die Ermittler werden die linksseitige intermittierende Theta-Burst-Stimulation (iTBS) verwenden, da sie offenbar eine stärkere Verringerung depressiver Symptome und Selbstmordgedanken erzielt. Das geschulte Teammitglied wird den linken DLPFC mit der BeamF3-Technik lokalisieren, die keine Neuroimaging erfordert und eine vergleichbar genaue Positionierung erreicht. Für die offene Dosisfindungsstudie der Phase 2a wird diese Region intermittierend mit 3 TMS-Impulsen alle 200 Millisekunden für 2 Sekunden (d. h. 30 Stimulationen) stimuliert. Dieses Verfahren wird alle 10 Sekunden für 3 Minuten wiederholt, während denen insgesamt 600 Impulse abgegeben werden. Die Teilnehmer erhalten täglich bis zu 8 3-Minuten-Sitzungen in 45-Minuten-Intervallen für 5 Tage (nacheinander oder bei Bedarf in einem Sieben-Tages-Fenster).

Die Ergebnisse dieser Dosisfindungsstudie werden über die geeignete therapeutische Dosis informieren, die den Teilnehmern der Behandlungsgruppe in der Machbarkeits- und vorläufigen Wirksamkeitsstudie der Phase 2b verabreicht werden soll. Wenn beispielsweise die Dosisfindungsstudie zeigt, dass Patienten nach nur 3 Behandlungstagen oder 24 Gesamtdosen ein klinisches Ansprechen zeigen, wird dies das neue Behandlungsprotokoll für die Machbarkeitsstudie der Phase 2b sein.

Für die Scheinintervention in der Machbarkeits- und vorläufigen Wirksamkeitsstudie der Phase 2b wird die aktive Spule durch eine „Schein“-Spule ersetzt, die ähnliche Geräusche und Kopfhautempfindungen wie die aktiven Spulen erzeugt, aber keine wirksame kortikale Stimulation liefert.

Sollten die Ergebnisse der Dosisfindungsstudie eine niedrige Dosis zeigen und eine minimale Zeit erforderlich sein, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen (z. B. 15 Sitzungen über 3 Tage), werden die Prüfärzte mit einer Schein-Crossover-Studie fortfahren, in der jeder Patient eine der beiden Behandlungen erhält oder Scheinintervention, gefolgt von einer 4-tägigen Auswaschphase, nach der sie entweder die Behandlung oder die Scheinintervention erhalten (je nachdem, was sie in der ersten Runde nicht erhalten haben). Jeder Patient dient somit als seine eigene Kontrolle. Sollten die Ergebnisse alternativ einen hohen Dosis- und Zeitaufwand zeigen (z. 40 Sitzungen über 5 Tage) erforderlich ist, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen, werden die Prüfärzte mit einem Schein-Kontroll-Design fortfahren, bei dem jeder Patient randomisiert wird, um entweder nur rTMS oder nur die Schein-Kontrolle zu erhalten. Diese Entscheidung basiert auf der Begründung, dass es zu umständlich wäre, Patienten zu bitten, sich mindestens 2 volle Wochen (5 Tage Behandlung oder Scheinbehandlung, gefolgt von einer 4-tägigen Auswaschphase, gefolgt von weiteren 5 Tagen Behandlung oder Scheinbehandlung) zu widmen. zu dieser Studie, da diese Personen an einer fortgeschrittenen Krankheit leiden.

Probengröße

Um die Dosisfindung in der offenen Phase-2a-Studie zu erleichtern, werden die Prüfärzte Patienten aufnehmen, bis ein klarer Schwellenwert für die therapeutische Wirkung identifiziert ist, bis zu maximal 15 Patienten.

Für die Machbarkeits- und Wirksamkeitsstudie der Phase 2b streben die Forscher an, 25 Patienten für das Schein-Crossover-Design oder 40 Patienten (n = 20 Behandlung und n = 20 Kontrolle) für das Schein-Kontroll-Design zu rekrutieren.

Rekrutierung

Jeder Patient, der in die PC-Einheit aufgenommen wird, wird automatisch von einem Forschungsmitarbeiter und dem behandelnden PCU-Arzt auf Eignung überprüft. Das Forschungspersonal wird sich die Punktzahl des Edmonton Symptom Assessment System (ESAS) jedes neu aufgenommenen Patienten in der Krankenakte ansehen. Eine Punktzahl von 7 oder höher auf der Subskala Depression, Angst oder Wohlbefinden der ESAS veranlasst das Forschungspersonal, sich an den Arzt des Patienten zu wenden, um sicherzustellen, dass der Patient voraussichtlich > 1 Monat zu leben hat und (körperlich und kognitiv) zur Teilnahme fähig ist in der Studie. Sowohl potenzielle Teilnehmer als auch ihr Arzt werden einen Screening-Fragebogen ausfüllen, um sicherzustellen, dass keine Kontraindikationen für die rTMS-Behandlung bestehen.

Potenzielle Teilnehmer aus der Gemeinde werden von einem Mitglied ihres regionalen Palliativversorgungsteams (RPCT) identifiziert. Eine Punktzahl von 7 oder höher auf der Subskala Depression, Angst oder Wohlbefinden der ESAS und die Erwartung, dass der Patient voraussichtlich > 1 Monat zu leben hat, während er (körperlich und kognitiv) in der Lage ist, an der Studie teilzunehmen, löst einen RPCT aus Mitglied, sich an den Patienten zu wenden, um festzustellen, ob er an der Studie interessiert ist. Sowohl potenzielle Teilnehmer als auch ihr Gesundheitsdienstleister füllen einen Screening-Fragebogen aus, um sicherzustellen, dass keine Kontraindikationen für die rTMS-Behandlung bestehen.

Für die Machbarkeits- und vorläufige Wirksamkeitsstudie der Phase 2b werden die Kontrollen auf die gleiche Weise rekrutiert.

Allokation und Verblindung

Die Ermittler verwenden einen Zufallssequenzgenerator für klinische Studien. Informationen über die Zuordnungsreihenfolge stehen nur dem geschulten Forschungsmitarbeiter zur Verfügung, der die rTMS verwaltet.

Während der klinischen Machbarkeits- und vorläufigen Wirksamkeitsstudie der Phase 2b werden die Teilnehmer zwischen Behandlung und Schein randomisiert (entweder die Reihenfolge Behandlung vs. Schein wird in einem Schein-Crossover randomisiert, oder der Erhalt der Behandlung oder Schein wird in einem Schein-Kontroll-Design randomisiert). ). Die Teilnehmer werden nicht über ihren Randomisierungsstatus und ihre Behandlungszuteilung informiert (d. h. Teilnehmerverblindung).

Studienprüfer werden auch bezüglich der Interventionszuteilung verblindet. Die einzige Person, die Kenntnis von der Interventionszuordnung des Teilnehmers hat, ist der geschulte rTMS-Operator, der die Intervention durchführt.

Statistische Methoden

Die Analyse der Studienergebnisse für die Dosisfindungsstudie wird deskriptiv und korrelierend sein. Die Forscher werden deskriptive Statistiken verwenden, um die Merkmale von Teilnehmern zu untersuchen, die auf rTMS positiv ansprachen/am schnellsten ansprachen, im Vergleich zu den Merkmalen von Teilnehmern, die auf die rTMS-Behandlung nicht ansprachen/langsamer ansprachen. Wir werden auch deskriptive Maße (Mittelwert, Median und entsprechende Konfidenzschätzungen) verwenden, um die Dosis zu bewerten, wenn beispielsweise 50 % der Teilnehmer eine Verbesserung der Symptome erfahren.

Die Hauptanalysen für die Machbarkeitsergebnisse sowohl in der Dosisfindungs- als auch in der Phase-2b-Studie umfassen die Berechnung der Ergebnisse unter Verwendung deskriptiver Statistiken mit 95-%-Konfidenzintervallen. Da das Hauptziel eher eine Schätzung als ein Hypothesentest ist, werden Varianzschätzungen und Effektgrößen mit 95%-Konfidenzintervallen für primäre und sekundäre Wirksamkeitsmaße zugunsten von Signifikanztests berechnet.

Die Analyse für die Phase-2b-Studie wird speziell einen Intention-to-Treat-Ansatz verfolgen. Die Bewertung eines Crossover-Effekts, falls wir ein Schein-Crossover-Design verwenden, wird eine statistische Analyse verwenden, die die Veränderung der Symptome von vor bis nach der Behandlung bei jedem Patienten während der Scheinperiode mit der aktiven Periode vergleicht. Eine Bewertung für einen Unterschied zwischen den Gruppen wird durchgeführt, falls ein Schein-Kontroll-Design verwendet wird.