Transkraniaalinen magneettistimulaatio psyykkiseen ahdistukseen potilailla, joilla on pitkälle edennyt sairaus

Potilaat, joilla on pitkälle edennyt sairaus, kertovat usein tuntevansa masennusta ja ahdistusta, kamppailevansa autonomian ja ihmissuhteiden menettämisen, toivottomuuden tunteen sekä elämän tarkoituksen ja tarkoituksen puutteen kanssa. Näitä tunteita on kuvattu "eksistentiaaliseksi ahdistukseksi", ja ne liittyvät huonoihin tuloksiin, mukaan lukien heikentynyt lääkityksen noudattaminen, heikentynyt elämänlaatu, lisääntynyt halu nopeaan kuolemaan ja lisääntynyt itsemurhien määrä. Eksistentiaalinen ahdistus, jonka arvioidaan esiintyvän jopa 19 prosentilla syöpäpotilaista, jotka ovat lähellä eliniän loppua, on tunnistettu ensisijaiseksi syyksi siihen, miksi ihmiset hakevat lääketieteellistä apua kuolemaan (MAiD), mikä korostaa eksistentiaalisen ja psykologisen kärsimyksen vaikutusta potilaat elämänsä lopussa.

Psyykkisen tai eksistentiaalisen kärsimyksen hoitoon palliatiivisen hoidon (PC) väestössä on vain vähän vaihtoehtoja. Farmakologiset lähestymistavat voivat vähentää masennuksen ja ahdistuneisuuden oireita, mutta todisteet masennuslääkkeiden ja anksiolyyttien tehosta ovat riittämättömiä. Masennuslääkkeiden ja anksiolyyttisten lääkkeiden tehokkuus saattaa myös kestää jonkin aikaa, ja ne voivat aiheuttaa vakavia sivuvaikutuksia, kuten kaatumista ja hämmennystä. Viivästynyt tehokkuus ja sivuvaikutusten mahdollisuus voivat olla merkittäviä pelotteita monille potilaille. Psykoterapeuttisia toimenpiteitä voidaan käyttää vähentämään psyykkistä kärsimystä potilailla, joilla on pitkälle edennyt sairaus, mutta satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten tulokset ovat osoittaneet rajallista tehoa. Psykoterapia voi olla aikaa vievää ja hidasta toimia, mikä ei ole ihanteellinen potilaille, joilla on rajoitettu elinajanodote. Kun otetaan huomioon potilaiden eksistentiaalisen ahdistuksen taakka, jota PC-toimittajat seuraavat, on tarpeen kehittää skaalautuvia, lyhyitä ja nopeasti tehokkaita terapeuttisia lähestymistapoja, jotka voivat vähentää eksistentiaalista kärsimystä potilailla, jotka ovat lähellä eliniän loppua.

Toistuva transkraniaalinen magneettistimulaatio (rTMS) on Kanadan ja FDA:n hyväksymä turvallinen ja ei-invasiivinen aivostimulaatiointerventio, jota käytetään vakavan masennuksen, posttraumaattisen stressihäiriön ja muiden mieliala- ja ahdistuneisuushäiriöiden hoitoon, kun lääkitys on ollut tehoton. Tekniikka käyttää voimakkaita, kohdistettuja magneettipulsseja, joita käytetään päänahkaa vasten sijoitetun kädessä pidettävän induktorin kautta, indusoimaan muutoksia kognition ja tunteiden säätelystä vastaavien etulohkon piirien toiminnassa. Yleisimmät stimulaatioprotokollat ​​kohdistuvat dorsolateraaliseen prefrontaaliseen aivokuoreen (DLPFC) käyttämällä korkeataajuutta (10-20 Hz) vasemmalle DLPFC:lle tai matalataajuutta (1 Hz) oikealle DLPFC:lle tai molempia. Terapeuttisella rTMS:llä useita hoitokertoja annetaan päivittäin 20–30 käynnin aikana, jotta saavutetaan kestävä oireenmukainen parannus. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että rTMS voi saavuttaa vasteen (yli 50 %:n oireiden väheneminen) puolella potilaista ja jatkuvan remission noin 1/3 potilaista, joiden masennus on kestänyt kahta tai useampaa lääkettä.

rTMS on yleensä hyvin siedetty ja siihen liittyy hyvin vähän komplikaatioita; noin 95 % potilaista pystyy suorittamaan täyden hoitojakson. Perinteisen rTMS:n käytölle terminaaliväestössä on kuitenkin ilmeisiä esteitä. Ensinnäkin tarve tulla rTMS-klinikalle 60 minuutin istuntoon päivittäin 4–6 viikon ajan on liian suuri aikasitoumus useimmille potilaille, jotka ovat lähellä eliniän loppua. Toiseksi rTMS hyväksyttiin vasta äskettäin julkiseen rahoitukseen monissa Kanadan maakunnissa, mikä rajoitti rTMS:n saatavuuden tutkimuslaitoksiin ja yksityisiin klinikoihin tähän asti. Kolmanneksi rTMS-laitteet ovat olleet historiallisesti kalliita ja vaikeita kuljettaa, minkä vuoksi sairaalahoidossa olevien PC-tilojen ei ole mahdollista ostaa rTMS-laitetta tai jakaa sitä läheisen psykiatrisen klinikan kanssa. Kaikki nämä tekijät ovat muuttuneet viimeisen parin vuoden aikana. Uudet kuviollisen rTMS-protokollat ​​ovat lyhentäneet hoitojaksoja, mutta säilyttäneet tehokkuuden. Muut "kiihdytetyt rTMS"-protokollat ​​ovat antaneet jopa 10 istuntoa päivässä ja osoittaneet oireiden lieventymistä vain 2-5 päivässä. Näiden laitteiden kustannukset ovat myös laskeneet dramaattisesti viime vuosina (~25 000 CAN), samalla kun siirrettävyys ja saatavuus ovat myös parantuneet siihen pisteeseen, että niitä on nyt mahdollista käyttää palliatiivisissa olosuhteissa.

Yllä esitetyssä nykyisessä kirjallisuudessa on tutkittu rTMS:n tehokkuutta potilailla, joilla on hoitoon reagoimaton masennus ja muita mielenterveysongelmia. Pohjimmiltaan nykyiset hoitoprotokollat ​​on suunniteltu olemaan tehokkaita populaatioissa, joita on kliinisesti vaikeimmin hoitaa. Sellaisenaan ei ole näyttöä siitä, tarvitsisivatko potilaat, joilla on kliinisesti vähemmän vakava psyykkinen ahdistus (masennus ja ahdistus), saman intensiteetin ja saman hoidon keston saavuttaakseen kliinisesti merkityksellisen terapeuttisen vaikutuksen.

Tavoitteet

Potilaiden joukossa, joilla on pitkälle edennyt sairaus, jota seuraa PC-toimittaja:

1. Tunnista pienin ja vaihteleva terapeuttinen rTMS-annos psykologisen ahdistuksen lievittämiseksi, mukaan lukien analyysi vasteen kliinisistä ennustajista.
2. Testaa nopeutetun rTMS:n toteutettavuutta ja alustavaa tehokkuutta psykologisen ahdistuksen hoitoon, mukaan lukien: 1) rekrytoinnin helppous; 2) seurannan loppuun saattaminen; 3) primaaristen ja toissijaisten tulosten hoidon vaikutuskoko- ja varianssiarviot; ja 4) potilastyytyväisyys hoitoon.

Kokeilusuunnittelu

Tutkimus on vaiheen 2a annoksen löytävä avoin kliininen tutkimus, jota seuraa vaiheen 2b prospektiivinen, valekontrolli- tai vale-crossover-tutkimus, riippuen vaiheessa 2a määritetystä terapeuttisesta annoksesta.

Interventio ja valvonta

RTMS-interventio suoritetaan erillisessä rTMS-potilashuoneessa PC-yksikössä, jossa potilas voi jäädä sängylleen istumaan ylöspäin 45 asteen kulmassa tai istua mukavasti tuolissa.

Hoidon stimulaation intensiteetti määritetään mittaamalla lepo- ja aktiivinen motorinen kynnys (rMT ja aMT) käyttämällä yhden pulssin TMS:ää motorisen aivokuoren yli käyttäen standarditekniikoita kuten aikaisemmissa kokeissa. Tutkijat käyttävät vasemmanpuoleista ajoittaista theta-purkausstimulaatiota (iTBS), koska se näyttää vähentävän enemmän masennusoireita ja itsemurha-ajatuksia. Koulutettu tiimin jäsen paikantaa vasemman DLPFC:n BeamF3-tekniikalla, joka ei vaadi hermokuvausta ja saavuttaa verrattain tarkan paikantamisen. Vaiheen 2a avoimessa annoksenmääritystutkimuksessa tätä aluetta stimuloidaan ajoittain 3 TMS-pulssilla 200 millisekunnin välein 2 sekunnin ajan (eli 30 stimulaatiota). Tämä toimenpide toistetaan 10 sekunnin välein 3 minuutin ajan, jonka aikana annetaan yhteensä 600 pulssia. Osallistujat saavat enintään 8 3 minuutin istuntoa päivittäin 45 minuutin välein 5 päivän ajan (peräkkäin tai tarvittaessa seitsemän päivän ikkunassa).

Tämän annoksenmääritystutkimuksen tulokset kertovat sopivasta terapeuttisesta annoksesta, joka annetaan hoitoryhmän osallistujille vaiheen 2b toteutettavuus- ja alustavassa tehokkuustutkimuksessa. Jos esimerkiksi annoksenmääritystutkimus osoittaa, että potilailla on kliininen vaste vain 3 päivän hoidon tai 24 kokonaisannoksen jälkeen, tämä on uusi hoitoprotokolla vaiheen 2b toteutettavuustutkimukselle.

Vaiheen 2b toteutettavuus- ja alustavassa tehokkuustutkimuksessa tapahtuvaa valeinterventiota varten aktiivinen kela korvataan "huijauskelalla", joka tuottaa samanlaisia ​​ääni- ja päänahan tuntemuksia kuin aktiiviset kelat, mutta ei tuota tehokasta aivokuoren stimulaatiota.

Jos annoksenmääritystutkimuksen tulokset osoittavat pienen annoksen ja terapeuttisen vaikutuksen saavuttamiseen tarvitaan vain vähän aikaa (esim. 15 hoitokertaa 3 päivän aikana), tutkijat jatkavat vale-crossover-tutkimuksella, jossa jokainen potilas saa joko hoidon tai näennäinen interventio ensin, jonka jälkeen 4 päivän pesujakso, jonka jälkeen he saavat joko hoidon tai valeintervention (kumpaa he eivät saaneet ensimmäisellä kierroksella). Jokainen potilas toimii siis omana kontrollinaan. Vaihtoehtoisesti, jos tulokset osoittavat suuren annoksen ja ajan sitoutumisen (esim. 40 hoitokertaa 5 päivän aikana) tarvitaan terapeuttisen vaikutuksen saavuttamiseksi, tutkijat jatkavat valekontrollisuunnitelmaa, jossa jokainen potilas satunnaistetaan saamaan joko vain rTMS:ää tai vain valekontrollia. Tämä päätös perustuu siihen, että olisi liian vaivalloista pyytää potilaita omistamaan vähintään 2 täyttä viikkoa (5 päivää hoitoa tai näennäishoitoa, jota seuraa 4 päivän pesujakso, jota seuraa vielä 5 päivää hoitoa tai valehoitoa). tähän tutkimukseen, koska nämä henkilöt kärsivät pitkälle edenneestä sairaudesta.

Otoskoko

Annoksen löytämisen helpottamiseksi vaiheen 2a avoimessa tutkimuksessa tutkijat rekisteröivät potilaita, kunnes terapeuttiselle vaikutukselle on tunnistettu selkeä kynnys, enintään 15 potilasta.

Vaiheen 2b toteutettavuus- ja tehokkuustutkimuksessa tutkijat pyrkivät rekrytoimaan 25 potilasta vale-crossover-malliin tai 40 potilasta (n = 20 hoitoa ja n = 20 kontrollia) valekontrollimalliin.

Rekrytointi

Tutkimushenkilöstön jäsen ja hoitava PCU-lääkäri tarkastelevat automaattisesti jokaisen PC-yksikköön tulleen potilaan kelpoisuuden. Tutkimushenkilöstö tarkastelee jokaisen vasta vastaanotetun potilaan Edmonton Symptom Assessment System (ESAS) -pistemäärää lääketieteellisestä kaaviosta. Jos ESAS:n masennus-, ahdistuneisuus- tai hyvinvointi-ala-asteikolla on vähintään 7 pistettä, tutkimushenkilökunta kääntyy potilaan lääkärin puoleen varmistaakseen, että potilaalla on odotettavissa oleva elinikä yli 1 kuukausi ja että hän pystyy (fyysisesti ja kognitiivisesti) osallistumaan. Tutkimuksessa. Sekä mahdolliset osallistujat että heidän lääkärinsä täyttävät seulontakyselyn varmistaakseen, ettei rTMS-hoidolle ole vasta-aiheita.

Alueellisen palliatiivisen hoitoryhmän (RPCT) jäsen tunnistaa mahdolliset osallistujat yhteisöstä. RPCT:n laukaisee pistemäärä 7 tai enemmän ESAS:n masennus-, ahdistuneisuus- tai hyvinvointi-ala-asteikolla ja odotus, että potilaalla on odotettavissa oleva elinikä yli 1 kuukausi, kun hän kykenee (fyysisesti ja kognitiivisesti) osallistumaan tutkimukseen. jäsenen tulee lähestyä potilasta selvittääkseen, ovatko he kiinnostuneita tutkimuksesta. Sekä mahdolliset osallistujat että heidän terveydenhuollon tarjoajansa täyttävät seulontakyselyn varmistaakseen, ettei rTMS-hoidolle ole vasta-aiheita.

Vaiheen 2b toteutettavuus- ja alustavassa tehokkuuskokeessa kontrollit rekrytoidaan samalla tavalla.

Jakaminen ja sokaisu

Tutkijat käyttävät kliinisissä kokeissa satunnaissekvenssigeneraattoria. Tiedot allokointijaksosta ovat vain rTMS:ää hallinnoivan koulutetun tutkimushenkilöstön saatavilla.

Vaiheen 2b toteutettavuus- ja alustavan kliinisen tehotutkimuksen aikana osallistujat satunnaistetaan hoitoon vs. huijaus (joko hoidon järjestys vs. huijaus satunnaistetaan näennäisristittelyssä tai hoidon tai huijauksen saaminen satunnaistetaan valekontrollisuunnitelmassa ). Osallistujia ei kerrota heidän satunnaistustilanteestaan ​​ja hoidon allokaatiostaan ​​(ts. osallistujan sokeuttaminen).

Tutkimustutkijat ovat myös sokeita interventioiden jakamisesta. Ainoa henkilö, joka tietää osallistujan interventioiden jakamisesta, on koulutettu rTMS-operaattori, joka toimittaa interventiota.

Tilastolliset menetelmät

Annosmääritystutkimuksen tutkimustulosten analyysi on kuvailevaa ja korrelaatiota. Tutkijat käyttävät kuvailevia tilastoja tutkiakseen niiden osallistujien ominaisuuksia, joilla oli positiivinen vaste rTMS:ään / vastasivat nopeimmin verrattuna niiden osallistujien ominaisuuksiin, jotka eivät reagoineet rTMS-hoitoon / joilla oli hitaampi vaste. Käytämme myös kuvaavia mittareita (keskiarvo, mediaani ja vastaavat luottamusarviot) arvioidaksemme annosta, kun esimerkiksi 50 % osallistujista koki oireiden paranemista.

Tärkeimmät analyysit toteutettavuustuloksista sekä annoksen etsintätutkimuksessa että vaiheen 2b koetutkimuksessa sisältävät tulosten laskemisen käyttämällä kuvaavia tilastoja 95 %:n luottamusvälillä. Koska päätavoitteena on pikemminkin estimointi kuin hypoteesitestaus, primaarisille ja toissijaisille tehokkuusmittauksille lasketaan varianssiestimaatit ja vaikutuskoot 95 %:n luottamusvälillä merkitsevyystestauksen hyväksi.

Erityisesti vaiheen 2b kokeen analyysi omaksuu aikomusta käsitellä lähestymistapaa. Arvioinnissa risteytysvaikutuksesta, jos käytämme vale-crossover -mallia, käytetään tilastollista analyysiä, jossa verrataan oireiden muutosta ennen hoitoa ja sen jälkeen kullakin potilaalla valejakson aikana verrattuna aktiiviseen ajanjaksoon. Ryhmien välisten erojen arviointi tehdään, jos käytetään valekontrollisuunnitelmaa.