Stimulation magnétique transcrânienne pour la détresse psychologique chez les patients atteints d'une maladie avancée

Les patients atteints d'une maladie avancée signalent souvent un sentiment de dépression et d'anxiété, une perte d'autonomie et de relations, un sentiment de désespoir et un manque de sens et de but dans la vie. Ces sentiments ont été décrits comme une «détresse existentielle» et sont associés à de mauvais résultats, notamment une diminution de l'adhésion aux médicaments, une diminution de la qualité de vie, un désir accru de mort accélérée et une augmentation des taux de suicide. La détresse existentielle, que l'on estime toucher jusqu'à 19 % des patients atteints d'un cancer en fin de vie, a été identifiée comme la principale raison pour laquelle les individus demandent l'aide médicale à mourir (AMM), soulignant l'impact de la souffrance existentielle et psychologique sur patients en fin de vie.

Il existe peu d'options pour traiter la souffrance psychologique ou existentielle dans une population en soins palliatifs (PC). Les approches pharmacologiques peuvent réduire les symptômes de dépression et d'anxiété, mais les preuves à l'appui de l'efficacité des antidépresseurs et des anxiolytiques sont décevantes. Les médicaments antidépresseurs et anxiolytiques peuvent également mettre un certain temps à montrer leur efficacité et peuvent provoquer des effets secondaires graves tels que des chutes et de la confusion. L'efficacité retardée et le potentiel d'effets secondaires peuvent être des éléments dissuasifs importants pour de nombreux patients. Les interventions psychothérapeutiques peuvent être utilisées pour réduire la souffrance psychologique chez les patients atteints d'une maladie avancée, mais les résultats d'essais contrôlés randomisés ont montré une efficacité limitée. La psychothérapie peut prendre du temps et être lente à agir, ce qui n'est pas idéal pour les patients dont l'espérance de vie est limitée. Compte tenu du fardeau de la détresse existentielle chez les patients suivis par les prestataires de soins primaires, il est nécessaire de développer des approches thérapeutiques évolutives, brèves et rapidement efficaces qui peuvent réduire la détresse existentielle chez les patients en fin de vie.

La stimulation magnétique transcrânienne répétitive (rTMS) est une intervention de stimulation cérébrale sûre et non invasive approuvée par Santé Canada et la FDA, utilisée pour traiter la dépression majeure, le trouble de stress post-traumatique et d'autres troubles de l'humeur et anxieux où les médicaments ont été inefficaces. La technique utilise des trains d'impulsions magnétiques puissantes et focalisées, appliquées via un inducteur portable placé contre le cuir chevelu, pour induire des changements dans l'activité des circuits du lobe frontal responsables de la régulation de la cognition et des émotions. Les protocoles de stimulation les plus courants ciblent le cortex préfrontal dorsolatéral (DLPFC), en utilisant une haute fréquence (10-20 Hz) vers le DLPFC gauche ou une basse fréquence (1 Hz) vers le DLPFC droit, ou les deux. Avec la SMTr thérapeutique, plusieurs séances de traitement sont administrées quotidiennement sur 20 à 30 visites, pour obtenir des améliorations symptomatiques durables. Des études cliniques ont montré que la SMTr peut obtenir une réponse (> 50 % de réduction des symptômes) chez la moitié des patients et des taux de rémission soutenus chez environ 1/3 des patients dont la dépression a été réfractaire à 2 médicaments ou plus.

La SMTr est généralement bien tolérée avec très peu de complications ; environ 95% des patients sont en mesure de suivre un traitement complet. Cependant, il existe des obstacles évidents à l'utilisation de la SMTr traditionnelle dans la population en phase terminale. Premièrement, la nécessité de se rendre dans une clinique de SMTr pour une séance de 60 minutes par jour pendant 4 à 6 semaines est un engagement de temps trop important pour la plupart des patients en fin de vie. Deuxièmement, la SMTr n'a été approuvée que récemment pour un financement public dans de nombreuses provinces canadiennes, limitant jusqu'à présent la disponibilité de la SMTr aux milieux de recherche et aux cliniques privées. Troisièmement, les appareils rTMS ont toujours été coûteux et difficiles à transporter, ce qui rend impossible pour les établissements de PC pour patients hospitalisés d'acheter un appareil rTMS ou d'en partager un avec une clinique psychiatrique à proximité. Tous ces facteurs ont changé au cours des deux dernières années. De nouveaux protocoles de SMTr à motifs ont raccourci les séances de traitement tout en préservant l'efficacité. D'autres protocoles de "SMTr accélérée" ont donné jusqu'à 10 séances par jour et montré une rémission des symptômes en seulement 2 à 5 jours. Le coût de ces appareils a également diminué de façon spectaculaire au cours des dernières années (~ 25 000 $ CAN), tandis que la portabilité et la disponibilité se sont également améliorées, au point qu'il est maintenant possible de les utiliser en milieu palliatif.

La littérature actuelle présentée ci-dessus a étudié l'efficacité de la SMTr chez les patients souffrant de dépression réfractaire au traitement et d'autres maladies mentales. Essentiellement, les protocoles de traitement actuels ont été conçus pour être efficaces dans les populations les plus difficiles à traiter cliniquement. En tant que tel, il n'existe aucune preuve permettant de savoir si les patients présentant une détresse psychologique cliniquement moins sévère (dépression et anxiété) auraient besoin ou non de la même intensité et de la même durée de traitement pour obtenir un effet thérapeutique cliniquement pertinent.

Objectifs

Parmi les patients atteints d'une maladie avancée suivis par un fournisseur de PC :

1. Identifier la dose la plus faible et la gamme de doses thérapeutiques de SMTr pour soulager la détresse psychologique, y compris une analyse des prédicteurs cliniques de la réponse.
2. Tester la faisabilité et l'efficacité préliminaire de la SMTr accélérée pour le traitement de la détresse psychologique, notamment : 1) la facilité de recrutement ; 2) achèvement du suivi ; 3) estimations de la taille de l'effet et de la variance du traitement pour les résultats primaires et secondaires ; et 4) la satisfaction des patients à l'égard du traitement.

Conception d'essai

L'étude est un essai clinique ouvert de recherche de dose de phase 2a, suivi d'une étude de phase 2b prospective, témoin simulée ou croisée simulée, en fonction de la dose thérapeutique identifiée en phase 2a.

Intervention et contrôle

L'intervention rTMS sera effectuée dans une chambre patient rTMS dédiée sur une unité PC pour patients hospitalisés, où le patient peut rester dans son lit assis vers le haut à un angle de 45 degrés, ou assis confortablement dans une chaise.

L'intensité de stimulation pour le traitement sera déterminée en mesurant le seuil moteur au repos et actif (rMT et aMT) en utilisant une seule impulsion TMS sur le cortex moteur en utilisant des techniques standard comme dans les essais précédents. Les enquêteurs utiliseront la stimulation thêta intermittente du côté gauche (iTBS) car elle semble permettre une réduction plus importante des symptômes dépressifs et des pensées suicidaires. Le membre de l'équipe formé localisera le DLPFC gauche à l'aide de la technique BeamF3, qui ne nécessite pas de neuroimagerie et permet un positionnement d'une précision comparable. Pour l'étude de recherche de dose en ouvert de phase 2a, cette région sera stimulée par intermittence à 3 impulsions TMS toutes les 200 millisecondes pendant 2 secondes (soit 30 stimulations). Cette procédure est répétée toutes les 10 secondes pendant 3 minutes au cours desquelles 600 impulsions au total sont délivrées. Les participants recevront jusqu'à 8 séances de 3 minutes par jour à 45 minutes d'intervalle pendant 5 jours (consécutivement ou dans une fenêtre de sept jours si nécessaire).

Les résultats de cette étude de recherche de dose éclaireront la dose thérapeutique appropriée à fournir aux participants du groupe de traitement dans l'essai de faisabilité de phase 2b et l'essai d'efficacité préliminaire. Par exemple, si l'étude de recherche de dose démontre que les patients ont une réponse clinique après seulement 3 jours de traitement ou 24 doses totales, ce sera le nouveau protocole de traitement pour l'étude de faisabilité de phase 2b.

Pour l'intervention simulée dans l'essai de faisabilité et d'efficacité préliminaire de phase 2b, la bobine active sera remplacée par une bobine "fictive", qui produit des sensations sonores et du cuir chevelu similaires à celles des bobines actives, mais ne délivre aucune stimulation corticale efficace.

Si les résultats de l'étude de recherche de dose démontrent qu'une faible dose et un temps minimal sont nécessaires pour obtenir un effet thérapeutique (par exemple, 15 séances sur 3 jours), les investigateurs procéderont à une étude croisée simulée dans laquelle chaque patient recevra soit le traitement ou intervention fictive en premier, suivie d'une période de sevrage de 4 jours, après quoi ils recevront soit le traitement, soit l'intervention fictive (selon ce qu'ils n'ont pas reçu au premier tour). Chaque patient sert ainsi de son propre témoin. Alternativement, si les résultats démontrent un engagement de dose et de temps élevé (par ex. 40 séances sur 5 jours) est nécessaire pour obtenir un effet thérapeutique, les chercheurs procéderont à une conception de contrôle fictif dans laquelle chaque patient sera randomisé pour recevoir soit la SMTr uniquement, soit le contrôle fictif uniquement. Cette décision est basée sur le raisonnement qu'il serait trop lourd de demander aux patients de consacrer un minimum de 2 semaines complètes (5 jours de traitement ou de simulation, suivis d'une période de sevrage de 4 jours, suivis de 5 autres jours de traitement ou de simulation) à cette étude, étant donné que ces personnes souffrent d'une maladie avancée.

Taille de l'échantillon

Pour faciliter la détermination de la dose dans l'essai ouvert de phase 2a, les chercheurs recruteront des patients jusqu'à ce qu'un seuil clair d'effet thérapeutique soit identifié, jusqu'à un maximum de 15 patients.

Pour l'essai de faisabilité et d'efficacité de phase 2b, les chercheurs viseront à recruter 25 patients pour la conception du croisement fictif, ou 40 patients (n = 20 traitement et n = 20 contrôle) pour la conception du contrôle fictif.

Recrutement

Chaque patient admis à l'unité PC sera automatiquement examiné pour son éligibilité par un membre du personnel de recherche et le médecin traitant de l'UCP. Le personnel de recherche examinera le score du système d'évaluation des symptômes d'Edmonton (ESAS) de chaque patient nouvellement admis dans le dossier médical. Un score de 7 ou plus sur la sous-échelle de dépression, d'anxiété ou de bien-être de l'ESAS incitera le personnel de recherche à contacter le médecin du patient pour s'assurer que le patient a plus d'un mois à vivre et qu'il est capable (physiquement et cognitivement) de participer dans l'étude. Les participants potentiels et leur médecin rempliront un questionnaire de dépistage pour s'assurer qu'il n'y a pas de contre-indications au traitement par SMTr.

Les participants potentiels de la communauté seront identifiés par un membre de leur équipe régionale de soins palliatifs (RPCT). Un score de 7 ou plus sur la sous-échelle de dépression, d'anxiété ou de bien-être de l'ESAS et une attente que le patient ait plus d'un mois à vivre tout en étant capable (physiquement et cognitivement) de participer à l'étude déclenchera un RPCT membre d'approcher le patient pour déterminer s'il est intéressé par l'étude. Les participants potentiels et leur fournisseur de soins de santé rempliront un questionnaire de dépistage pour s'assurer qu'il n'y a pas de contre-indications au traitement SMTr.

Pour l'essai de faisabilité et d'efficacité préliminaire de phase 2b, les témoins seront recrutés de la même manière.

Attribution et insu

Les chercheurs utiliseront un générateur de séquences aléatoires pour les essais cliniques. Les informations sur la séquence d'attribution ne seront disponibles que pour le membre du personnel de recherche formé qui administre la SMTr.

Au cours de l'essai clinique de faisabilité et d'efficacité préliminaire de phase 2b, les participants seront randomisés entre traitement et simulation (soit l'ordre du traitement par rapport à la simulation est randomisé dans un croisement simulé, soit la réception du traitement ou la simulation est randomisée dans une conception de contrôle fictif ). Les participants ne seront pas informés de leur statut de randomisation et de l'attribution du traitement (c'est-à-dire aveugle des participants).

Les investigateurs de l'étude seront également aveuglés à l'attribution des interventions. La seule personne qui aura connaissance de l'attribution de l'intervention du participant est l'opérateur rTMS formé qui effectuera l'intervention.

Méthodes statistiques

L'analyse des résultats de l'étude de recherche de dose sera descriptive et corrélationnelle. Les enquêteurs utiliseront des statistiques descriptives pour examiner les caractéristiques des participants qui ont eu une réponse positive à la SMTr/ont répondu le plus rapidement par rapport aux caractéristiques des participants qui n'ont pas répondu au traitement de la SMTr/ont eu une réponse plus lente. Nous utiliserons également des mesures descriptives (moyenne, médiane et estimations de confiance respectives) pour évaluer la dose lorsque 50 % des participants, par exemple, ont ressenti une amélioration des symptômes.

Les principales analyses des résultats de faisabilité dans l'étude de recherche de dose et l'étude de phase 2b comprendront le calcul des résultats à l'aide de statistiques descriptives avec des intervalles de confiance à 95 %. Comme l'objectif principal est l'estimation plutôt que le test d'hypothèses, les estimations de la variance et les tailles d'effet avec des intervalles de confiance à 95 % seront calculées pour les mesures d'efficacité primaires et secondaires en faveur des tests de signification.

L'analyse de l'essai de phase 2b adoptera spécifiquement une approche en intention de traiter. L'évaluation d'un effet croisé si nous utilisions une conception de croisement simulé utilisera une analyse statistique comparant le changement des symptômes d'avant à après le traitement chez chaque patient au cours de la période fictive par rapport à la période active. L'évaluation d'une différence entre les groupes sera effectuée si une conception de contrôle factice est utilisée.