Transkraniell magnetisk stimulering för psykisk ångest hos patienter med avancerad sjukdom

Patienter med avancerad sjukdom rapporterar ofta känsla av depression och ångest, kämpar med förlust av autonomi och relationer, en känsla av hopplöshet och brist på mening och mening med livet. Dessa känslor har beskrivits som "existentiell ångest" och är förknippade med dåliga resultat inklusive minskad medicinering, minskad livskvalitet, ökad önskan om påskyndad död och ökad självmordsfrekvens. Existentiell nöd, som uppskattas förekomma hos upp till 19 % av patienterna med cancer som närmar sig livets slut, har identifierats som den främsta anledningen till att individer söker medicinsk hjälp vid döende (MAiD), vilket belyser den inverkan existentiellt och psykiskt lidande har på patienter i slutet av livet.

Det finns få alternativ för att behandla psykiskt eller existentiellt lidande i en palliativ vård (PC)-population. Farmakologiska tillvägagångssätt kan minska symtom på depression och ångest, men bevis för att stödja effekten av antidepressiva och ångestdämpande medel är överväldigande. Antidepressiva och ångestdämpande läkemedel kan också ta lite tid att visa effekt och kan orsaka allvarliga biverkningar som fall och förvirring. Den försenade effektiviteten och potentialen för biverkningar kan vara avsevärda avskräckande medel för många patienter. Psykoterapeutiska insatser kan användas för att minska psykiskt lidande hos patienter med avancerad sjukdom, men resultat från randomiserade kontrollerade studier har visat begränsad effekt. Psykoterapi kan vara tidskrävande och långsam att fungera, vilket inte är idealiskt för patienter med begränsad förväntad livslängd. Med tanke på bördan av existentiell nöd bland patienter följt av PC-leverantörer, finns det ett behov av att utveckla skalbara, korta och snabbt effektiva terapeutiska metoder som kan minska existentiell nöd hos patienter som närmar sig livets slut.

Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS) är en hälso-Kanada- och FDA-godkänd säker och icke-invasiv hjärnstimuleringsinsats som används för att behandla allvarlig depression, posttraumatisk stressyndrom och andra humör- och ångeststörningar där medicinering har varit ineffektiv. Tekniken använder tåg av kraftfulla, fokuserade magnetiska pulser, applicerade via en handhållen induktor placerad mot hårbotten, för att inducera förändringar i aktiviteten hos frontallobskretsar som ansvarar för att reglera kognition och känslor. De vanligaste stimuleringsprotokollen riktar sig till den dorsolaterala prefrontala cortex (DLPFC), med högfrekvent (10-20 Hz) till vänster DLPFC eller lågfrekvent (1 Hz) till höger DLPFC, eller båda. Med terapeutisk rTMS levereras flera behandlingssessioner dagligen över 20-30 besök, för att uppnå varaktiga symtomatiska förbättringar. Kliniska studier har visat att rTMS kan ge ett svar (>50 % symtomminskning) hos hälften av patienterna och bibehållna remissionsfrekvenser hos cirka 1/3 av patienterna vars depression har varit motståndskraftig mot 2 eller fler mediciner.

rTMS tolereras i allmänhet väl med mycket få komplikationer; cirka 95 % av patienterna kan fullfölja en hel behandlingskur. Det finns dock uppenbara hinder för att använda traditionell rTMS i terminalpopulationen. För det första är behovet av att komma till en rTMS-klinik för en 60-minuters session dagligen i 4-6 veckor ett för stort tidsåtgång för de flesta patienter som närmar sig livets slut. För det andra godkändes rTMS först nyligen för offentlig finansiering i många kanadensiska provinser, vilket begränsar tillgängligheten av rTMS till forskningsmiljöer och privata kliniker tills nu. För det tredje har rTMS-enheter varit historiskt dyra och svåra att transportera, vilket gör det omöjligt för slutenvårdsenheter att köpa en rTMS-enhet eller dela en med en psykiatrisk klinik i närheten. Alla dessa faktorer har förändrats under de senaste åren. Nya protokoll för mönstrat rTMS har förkortat behandlingssessioner men bevarar ändå effekten. Andra "accelererade rTMS"-protokoll har gett upp till 10 sessioner per dag och visat symtomremission på bara 2-5 dagar. Kostnaden för dessa enheter har också minskat dramatiskt de senaste åren (~25 000 USD CAN), samtidigt som portabiliteten och tillgängligheten också har förbättrats, till den grad att det nu är möjligt att använda dem i palliativa miljöer.

Den aktuella samlingen av litteratur som presenteras ovan har studerat effektiviteten av rTMS hos patienter med behandlingsrefraktär depression och andra psykiska sjukdomar. I huvudsak har de nuvarande behandlingsprotokollen utformats för att vara effektiva i populationer som är svårast att behandla kliniskt. Som sådan finns det inga bevis för huruvida patienter med kliniskt mindre allvarliga psykiska besvär (depression och ångest) skulle behöva samma intensitet och varaktighet av behandlingen för att uppnå en kliniskt relevant terapeutisk effekt.

Mål

Bland patienter med avancerad sjukdom följt av en PC-leverantör:

1. Identifiera den lägsta och omfånget av terapeutisk rTMS-dos för att lindra psykologisk besvär, inklusive en analys av kliniska prediktorer för svar.
2. Testa genomförbarheten och den preliminära effektiviteten av accelererad rTMS för behandling av psykisk ångest inklusive: 1) enkel rekrytering; 2) slutförande av uppföljning; 3) effektstorlek och variansuppskattningar av behandling för primära och sekundära resultat; och 4) patientnöjdhet med behandlingen.

Testdesign

Studien är en fas 2a dos-finnande öppen klinisk prövning, följt av en fas 2b prospektiv, skenkontroll eller sken-crossover-studie, beroende på den terapeutiska dosen identifierad i fas 2a.

Intervention och kontroll

rTMS-interventionen kommer att utföras i ett dedikerat rTMS-patientrum på en slutenvårds-PC-enhet, där patienten kan förbli i sin säng sittande uppåt i en 45 graders vinkel, eller sittande bekvämt i en stol.

Stimuleringsintensiteten för behandlingen kommer att bestämmas genom att mäta vilo- och aktivmotortröskeln (rMT och aMT) med enkelpuls-TMS över den motoriska cortex med standardtekniker som i tidigare försök. Utredarna kommer att använda vänstersidig intermittent theta burst-stimulering (iTBS) eftersom det verkar uppnå större minskningar av depressiva symtom och självmordstankar. Den utbildade teammedlemmen kommer att lokalisera vänster DLPFC med hjälp av BeamF3-tekniken, som inte kräver neuroimaging och uppnår en jämförbar exakt positionering. För fas 2a öppen dossökningsstudie kommer denna region att stimuleras intermittent med 3 TMS-pulser var 200:e millisekund under 2 sekunder (dvs. 30 stimuleringar). Denna procedur upprepas var 10:e sekund under 3 minuter under vilken 600 totala pulser avges. Deltagarna kommer att få upp till 8 3-minuterssessioner dagligen med 45 minuters intervall i 5 dagar (i följd eller i ett sjudagarsfönster om det behövs).

Resultaten av denna dos-finnande studie kommer att informera om den lämpliga terapeutiska dosen som ska ges till behandlingsgruppsdeltagare i fas 2b genomförbarhets- och preliminära effektprövning. Till exempel, om den dosfinnande studien visar att patienter har ett kliniskt svar efter bara 3 dagars behandling eller 24 totala doser, kommer detta att vara det nya behandlingsprotokollet för fas 2b genomförbarhetsstudien.

För skeninterventionen i fas 2b genomförbarhets- och preliminära effektförsök kommer den aktiva spolen att ersättas av en "skenspiral", som producerar liknande ljud och hårbottensensationer som de aktiva spolarna, men ger ingen effektiv kortikal stimulering.

Om resultaten av den dosfinnande studien visar en låg dos och minimal tid krävs för att uppnå terapeutisk effekt (t.ex. 15 sessioner under 3 dagar), kommer utredarna att fortsätta med en sken-crossover-studie där varje patient kommer att få antingen behandlingen eller skenintervention först, följt av en 4-dagars tvättperiod, varefter de får antingen behandlingen eller skeninterventionen (beroende på vilken de inte fick den första omgången). Varje patient fungerar alltså som sin egen kontroll. Alternativt, om resultaten skulle visa på en hög dos och tidsåtgång (t.ex. 40 sessioner under 5 dagar) krävs för att uppnå terapeutisk effekt, utredarna kommer att fortsätta med en skenkontrolldesign där varje patient kommer att randomiseras till att antingen få enbart rTMS eller endast skenkontroll. Detta beslut är baserat på motiveringen att det skulle vara för besvärligt att be patienterna att ägna minst 2 hela veckor (5 dagars behandling eller sken, följt av en 4 dagars tvättperiod, följt av ytterligare 5 dagars behandling eller sken) till denna studie, med tanke på att dessa individer upplever avancerad sjukdom.

Provstorlek

För att underlätta dossökning i den öppna fas 2a-studien kommer utredarna att registrera patienter tills en tydlig tröskel för terapeutisk effekt har identifierats, upp till maximalt 15 patienter.

För fas 2b genomförbarhets- och effektstudien kommer utredarna att sträva efter att rekrytera 25 patienter för sken-crossover-designen, eller 40 patienter (n=20 behandlingar och n=20 kontroll) för skenkontrolldesignen.

Rekrytering

Varje patient som tas in på PC-enheten kommer automatiskt att screenas för behörighet av en forskningspersonal och den behandlande PCU-läkaren. Forskningspersonal kommer att titta på varje nyligen inlagd patients Edmonton Symptom Assessment System (ESAS) poäng i det medicinska diagrammet. En poäng på 7 eller högre på underskalan Depression, ångest eller välbefinnande i ESAS kommer att få forskarpersonal att kontakta patientens läkare för att säkerställa att patienten har en förväntad >1 månad kvar att leva och är kapabel (fysiskt och kognitivt) att delta i studien. Både presumtiva deltagare och deras läkare kommer att fylla i ett screeningformulär för att säkerställa att inga kontraindikationer för rTMS-behandling finns.

Potentiella deltagare från samhället kommer att identifieras av en medlem av deras regionala palliativa vårdteam (RPCT). En poäng på 7 eller högre på subskalan Depression, ångest eller välbefinnande i ESAS och en förväntan om att patienten har en förväntad >1 månad kvar att leva samtidigt som han kan (fysiskt och kognitivt) delta i studien kommer att utlösa en RPCT medlem att närma sig patienten för att avgöra om de är intresserade av studien. Både presumtiva deltagare och deras vårdgivare kommer att fylla i ett screeningsformulär för att säkerställa att inga kontraindikationer för rTMS-behandling finns.

För fas 2b genomförbarhets- och preliminär effektprövning kommer kontroller att rekryteras på samma sätt.

Tilldelning och Blindning

Utredarna kommer att använda en slumpmässig sekvensgenerator för kliniska prövningar. Information om tilldelningssekvens kommer endast att vara tillgänglig för den utbildade forskarpersonalen som administrerar rTMS.

Under fas 2b genomförbarhet och preliminär effekt klinisk prövning, kommer deltagarna att randomiseras till behandling kontra bluff (antingen ordning av behandling kontra bluff randomiseras i en sken-crossover, eller mottagandet av behandling eller sken är randomiserad i en skenkontrolldesign ). Deltagarna kommer inte att göras medvetna om sin randomiseringsstatus och behandlingstilldelning (dvs. deltagare blindning).

Studieutredare kommer också att bli blinda för tilldelning av interventioner. Den enda individen som kommer att ha kunskap om deltagarens interventionstilldelning är den utbildade rTMS-operatören som kommer att leverera interventionen.

Statistiska metoder

Analys av studieresultaten för den dosfinnande studien kommer att vara beskrivande och korrelerande. Utredarna kommer att använda beskrivande statistik för att undersöka egenskaperna hos deltagare som hade ett positivt svar på rTMS/svarade snabbast jämfört med egenskaperna hos deltagare som inte svarade på rTMS-behandling/hade ett långsammare svar. Vi kommer också att använda beskrivande mått (medelvärde, median och respektive konfidensuppskattningar) för att utvärdera dosen när 50 % av deltagarna till exempel upplevde en förbättring av symtomen.

Huvudanalyserna för genomförbarhetsresultaten i både dos- och fas 2b studien kommer att inkludera beräkning av utfall med hjälp av beskrivande statistik med 95 % konfidensintervall. Eftersom huvudsyftet är en uppskattning snarare än hypotestestning, kommer variansskattningar och effektstorlekar med 95 % konfidensintervall att beräknas för primära och sekundära effektmått till förmån för signifikanstestning.

Analys för fas 2b-studien kommer specifikt att anta en intention to treat-metod. Bedömning av en crossover-effekt om vi använder en sken-crossover-design kommer att använda en statistisk analys som jämför förändringen i symtom från före till efter behandling hos varje patient under skenperioden kontra den aktiva perioden. Bedömning för en skillnad mellan grupper kommer att göras om en skenkontrolldesign används.