Estimulação magnética transcraniana para sofrimento psicológico em pacientes com doença avançada

Pacientes com doença avançada geralmente relatam sentimentos de depressão e ansiedade, lutando contra a perda de autonomia e relacionamentos, uma sensação de desesperança e falta de significado e propósito na vida. Esses sentimentos foram descritos como "sofrimento existencial" e estão associados a resultados ruins, incluindo diminuição da adesão à medicação, diminuição da qualidade de vida, aumento do desejo de morte acelerada e aumento das taxas de suicídio. O sofrimento existencial, estimado em até 19% dos pacientes com câncer próximo ao fim da vida, foi identificado como a principal razão pela qual os indivíduos buscam assistência médica na morte (MAiD), destacando o impacto que o sofrimento existencial e psicológico tem sobre pacientes em fim de vida.

Existem poucas opções para tratar o sofrimento psicológico ou existencial em uma população de cuidados paliativos (CP). As abordagens farmacológicas podem reduzir os sintomas de depressão e ansiedade, mas as evidências para apoiar a eficácia dos antidepressivos e ansiolíticos são insatisfatórias. Medicamentos antidepressivos e ansiolíticos também podem levar algum tempo para mostrar eficácia e podem causar efeitos colaterais graves, como quedas e confusão. A eficácia tardia e o potencial de efeitos colaterais podem ser impedimentos substanciais para muitos pacientes. As intervenções psicoterapêuticas podem ser usadas para reduzir o sofrimento psicológico em pacientes com doença avançada, mas os resultados de ensaios clínicos randomizados mostraram eficácia limitada. A psicoterapia pode ser demorada e lenta para funcionar, o que não é ideal para pacientes com expectativa de vida limitada. Dada a carga de angústia existencial entre pacientes acompanhados por provedores de CP, há uma necessidade de desenvolver abordagens terapêuticas escalonáveis, breves e rapidamente eficazes que possam reduzir a angústia existencial em pacientes próximos ao fim da vida.

A Estimulação Magnética Transcraniana Repetitiva (rTMS) é uma intervenção de estimulação cerebral segura e não invasiva aprovada pela Health-Canada e pela FDA usada para tratar depressão maior, transtorno de estresse pós-traumático e outros transtornos de humor e ansiedade em que a medicação foi ineficaz. A técnica usa trens de pulsos magnéticos poderosos e focados, aplicados por meio de um indutor portátil colocado contra o couro cabeludo, para induzir mudanças na atividade dos circuitos do lobo frontal responsáveis ​​pela regulação da cognição e emoção. Os protocolos de estimulação mais comuns visam o córtex pré-frontal dorsolateral (DLPFC), usando alta frequência (10-20 Hz) para o DLPFC esquerdo ou baixa frequência (1 Hz) para o DLPFC direito, ou ambos. Com a rTMS terapêutica, várias sessões de tratamento são realizadas diariamente em 20 a 30 visitas, para alcançar melhorias sintomáticas duradouras. Estudos clínicos demonstraram que a rTMS pode alcançar uma resposta (>50% de redução dos sintomas) em metade dos pacientes e taxas de remissão sustentada em aproximadamente 1/3 dos pacientes cuja depressão foi refratária a 2 ou mais medicamentos.

rTMS é geralmente bem tolerado com muito poucas complicações; cerca de 95% dos pacientes são capazes de completar um curso completo de tratamento. No entanto, existem barreiras óbvias ao uso do rTMS tradicional na população terminal. Em primeiro lugar, a necessidade de ir a uma clínica de rTMS para uma sessão diária de 60 minutos durante 4-6 semanas é um compromisso de tempo muito grande para a maioria dos pacientes que se aproximam do fim da vida. Em segundo lugar, o rTMS foi aprovado recentemente para financiamento público em muitas províncias canadenses, limitando a disponibilidade do rTMS para ambientes de pesquisa e clínicas privadas até agora. Em terceiro lugar, os dispositivos rTMS têm sido historicamente caros e difíceis de transportar, tornando inviável para as instalações de CP para internação comprar um dispositivo rTMS ou compartilhar um com uma clínica psiquiátrica próxima. Todos esses fatores mudaram nos últimos dois anos. Novos protocolos de rTMS padronizados encurtaram as sessões de tratamento, mas preservam a eficácia. Outros protocolos de "rTMS acelerado" deram até 10 sessões por dia e mostraram remissão dos sintomas em apenas 2-5 dias. O custo desses dispositivos também diminuiu drasticamente nos últimos anos (~ $ 25.000 CAN), enquanto a portabilidade e a disponibilidade também melhoraram, a ponto de agora ser viável usá-los em ambientes paliativos.

O atual corpo de literatura apresentado acima estudou a eficácia da rTMS em pacientes com depressão refratária ao tratamento e outras doenças mentais. Essencialmente, os protocolos de tratamento atuais foram projetados para serem eficazes em populações que são as mais difíceis de tratar clinicamente. Como tal, não há evidências de que pacientes com sofrimento psicológico clinicamente menos grave (depressão e ansiedade) precisariam ou não da mesma intensidade e duração de tratamento para obter um efeito terapêutico clinicamente relevante.

Objetivos

Entre os pacientes com doença avançada acompanhados por um provedor de CP:

1. Identifique a menor e a faixa de dose terapêutica de rTMS para aliviar o sofrimento psicológico, incluindo uma análise de preditores clínicos de resposta.
2. Testar a viabilidade e eficácia preliminar do rTMS acelerado para o tratamento de sofrimento psicológico, incluindo: 1) facilidade de recrutamento; 2) finalização do seguimento; 3) tamanho do efeito e estimativas de variância do tratamento para desfechos primários e secundários; e 4) satisfação do paciente com o tratamento.

Projeto de teste

O estudo é um ensaio clínico aberto de determinação de dose de fase 2a, seguido por um estudo prospectivo de fase 2b, controle simulado ou estudo cruzado simulado, dependendo da dose terapêutica identificada na fase 2a.

Intervenção e Controle

A intervenção rTMS será realizada em um quarto dedicado ao paciente rTMS em uma unidade de PC de internação, onde o paciente pode permanecer em sua cama sentado em um ângulo de 45 graus ou sentado confortavelmente em uma cadeira.

A intensidade de estimulação para o tratamento será determinada medindo o limiar motor ativo e em repouso (rMT e aMT) usando TMS de pulso único sobre o córtex motor usando técnicas padrão como em testes anteriores. Os investigadores usarão a estimulação theta burst intermitente do lado esquerdo (iTBS) porque parece alcançar maiores reduções nos sintomas depressivos e pensamentos suicidas. O membro da equipe treinada localizará o DLPFC esquerdo usando a técnica BeamF3, que não requer neuroimagem e obtém um posicionamento comparativamente preciso. Para o estudo aberto de determinação de dose de fase 2a, esta região será estimulada intermitentemente em 3 pulsos de TMS a cada 200 milissegundos por 2 segundos (ou seja, 30 estimulações). Este procedimento é repetido a cada 10 segundos por 3 minutos durante os quais 600 pulsos totais são entregues. Os participantes receberão até 8 sessões de 3 minutos diariamente em intervalos de 45 minutos por 5 dias (consecutivamente ou em uma janela de sete dias, se necessário).

Os resultados deste estudo de determinação de dose informarão a dose terapêutica apropriada a ser fornecida aos participantes do grupo de tratamento no estudo de viabilidade e eficácia preliminar de fase 2b. Por exemplo, se o estudo de determinação de dose demonstrar que os pacientes têm uma resposta clínica após apenas 3 dias de tratamento ou 24 doses totais, este será o novo protocolo de tratamento para o estudo de viabilidade de fase 2b.

Para a intervenção simulada no ensaio de viabilidade e eficácia preliminar da fase 2b, a bobina ativa será substituída por uma bobina "simulada", que produz sons e sensações no couro cabeludo semelhantes às bobinas ativas, mas não fornece estimulação cortical eficaz.

Caso os resultados do estudo de determinação de dose demonstrem uma dose baixa e um tempo mínimo necessário para atingir o efeito terapêutico (por exemplo, 15 sessões em 3 dias), os investigadores prosseguirão com um estudo cruzado simulado no qual cada paciente receberá o tratamento ou intervenção simulada primeiro, seguida por um período de washout de 4 dias, após o qual eles receberão o tratamento ou a intervenção simulada (o que não recebeu na primeira rodada). Cada paciente, portanto, serve como seu próprio controle. Alternativamente, se os resultados demonstrarem uma alta dose e compromisso de tempo (por exemplo, 40 sessões em 5 dias) para alcançar o efeito terapêutico, os investigadores prosseguirão com um projeto de controle simulado no qual cada paciente será randomizado para receber apenas rTMS ou apenas o controle simulado. Esta decisão é baseada na lógica de que seria muito complicado pedir aos pacientes que dedicassem um mínimo de 2 semanas completas (5 dias de tratamento ou simulação, seguidos de um período de washout de 4 dias, seguidos de outros 5 dias de tratamento ou simulação) a este estudo, visto que esses indivíduos estão passando por uma doença avançada.

Tamanho da amostra

Para facilitar a determinação da dose no ensaio aberto de fase 2a, os investigadores inscreverão os pacientes até que um limiar claro para o efeito terapêutico seja identificado, até um máximo de 15 pacientes.

Para o estudo de viabilidade e eficácia de fase 2b, os investigadores terão como objetivo recrutar 25 pacientes para o projeto de simulação de crossover ou 40 pacientes (n = 20 tratamentos e n = 20 controles) para o projeto de controle simulado.

Recrutamento

Cada paciente admitido na unidade de CP será automaticamente examinado quanto à elegibilidade por um membro da equipe de pesquisa e pelo médico responsável pela UCP. A equipe de pesquisa examinará a pontuação do Edmonton Symptom Assessment System (ESAS) de cada paciente recém-admitido no prontuário médico. Uma pontuação de 7 ou mais na subescala Depressão, Ansiedade ou Bem-estar da ESAS fará com que a equipe de pesquisa aborde o médico do paciente para garantir que o paciente tenha uma expectativa de vida > 1 mês e seja capaz (física e cognitivamente) de participar no estudo. Os participantes em potencial e seus médicos preencherão um questionário de triagem para garantir que não haja contra-indicações ao tratamento com rTMS.

Os participantes em potencial da comunidade serão identificados por um membro de sua equipe regional de cuidados paliativos (RPCT). Uma pontuação de 7 ou mais na subescala Depressão, Ansiedade ou Bem-estar da ESAS e uma expectativa de que o paciente tenha uma expectativa de vida > 1 mês enquanto for capaz (física e cognitivamente) de participar do estudo desencadeará um RPCT membro para abordar o paciente para determinar se eles estão interessados ​​no estudo. Ambos os participantes em potencial e seus profissionais de saúde preencherão um questionário de triagem para garantir que não haja contra-indicações ao tratamento com EMTr.

Para o estudo de viabilidade e eficácia preliminar de fase 2b, os controles serão recrutados da mesma maneira.

Alocação e Cegueira

Os investigadores usarão um gerador de sequência aleatória para ensaios clínicos. As informações sobre a sequência de alocação estarão disponíveis apenas para o membro da equipe de pesquisa treinado que está administrando o rTMS.

Durante o ensaio clínico de viabilidade e eficácia preliminar de fase 2b, os participantes serão randomizados para tratamento versus simulação (a ordem de tratamento versus simulação é randomizada em um crossover simulado ou o recebimento de tratamento ou simulação é randomizado em um projeto de controle simulado ). Os participantes não serão informados sobre seu status de randomização e alocação de tratamento (ou seja, cegamento do participante).

Os investigadores do estudo também estarão cegos quanto à alocação da intervenção. O único indivíduo que terá conhecimento da alocação da intervenção do participante é o operador de rTMS treinado que fará a intervenção.

Métodos estatísticos

A análise dos resultados do estudo para o estudo de determinação da dose será descritiva e correlacional. Os investigadores usarão estatísticas descritivas para examinar as características dos participantes que tiveram uma resposta positiva ao rTMS/responderam mais rapidamente em comparação com as características dos participantes que não responderam ao tratamento com rTMS/tiveram uma resposta mais lenta. Também usaremos medidas descritivas (média, mediana e respectivas estimativas de confiança) para avaliar a dose quando 50% dos participantes, por exemplo, tiveram melhora dos sintomas.

As análises principais para os resultados de viabilidade tanto no estudo de descoberta de dose quanto no estudo de fase 2b incluirão o cálculo dos resultados usando estatísticas descritivas com intervalos de confiança de 95%. Como o objetivo principal é estimar e não testar hipóteses, estimativas de variância e tamanhos de efeito com intervalos de confiança de 95% serão calculados para medidas de eficácia primária e secundária em favor do teste de significância.

A análise para o estudo de fase 2b especificamente adotará uma abordagem de intenção de tratar. A avaliação de um efeito cruzado, caso usemos um projeto falso de cruzamento, empregará uma análise estatística comparando a mudança nos sintomas antes e depois do tratamento em cada paciente durante o período falso versus o período ativo. A avaliação de uma diferença entre os grupos será feita se um projeto de controle simulado for empregado.