Przezczaszkowa stymulacja magnetyczna w przypadku dystresu psychicznego u pacjentów z zaawansowaną chorobą

Pacjenci z zaawansowaną chorobą często zgłaszają uczucie depresji i lęku, zmaganie się z utratą autonomii i relacji, poczucie beznadziejności, braku sensu i celu w życiu. Uczucia te zostały opisane jako „stres egzystencjalny” i wiążą się ze złymi wynikami, w tym zmniejszonym przestrzeganiem zaleceń lekarskich, obniżoną jakością życia, zwiększonym pragnieniem przyspieszonej śmierci i zwiększonym odsetkiem samobójstw. Cierpienie egzystencjalne, które, jak się szacuje, występuje nawet u 19% pacjentów z chorobą nowotworową zbliżającą się do końca życia, zostało zidentyfikowane jako główny powód, dla którego ludzie szukają pomocy medycznej w umieraniu (MAiD), podkreślając wpływ cierpienia egzystencjalnego i psychicznego na pacjentów u schyłku życia.

Istnieje niewiele opcji leczenia cierpienia psychicznego lub egzystencjalnego w populacji objętej opieką paliatywną (PC). Podejścia farmakologiczne mogą zmniejszać objawy depresji i lęku, ale dowody potwierdzające skuteczność leków przeciwdepresyjnych i anksjolitycznych są rozczarowujące. Skuteczność leków przeciwdepresyjnych i przeciwlękowych może zająć trochę czasu i może powodować poważne skutki uboczne, takie jak upadki i dezorientacja. Opóźniona skuteczność i potencjalne skutki uboczne mogą być istotnym czynnikiem odstraszającym dla wielu pacjentów. Interwencje psychoterapeutyczne mogą być stosowane w celu zmniejszenia cierpienia psychicznego u pacjentów z zaawansowaną chorobą, ale wyniki badań z randomizacją wykazały ograniczoną skuteczność. Psychoterapia może być czasochłonna i powolna, co nie jest idealne dla pacjentów o ograniczonej oczekiwanej długości życia. Biorąc pod uwagę ciężar cierpienia egzystencjalnego wśród pacjentów, za którym podążają dostawcy komputerów osobistych, istnieje potrzeba opracowania skalowalnych, krótkich i szybko skutecznych podejść terapeutycznych, które mogą zmniejszyć cierpienie egzystencjalne u pacjentów zbliżających się do końca życia.

Powtarzalna przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (rTMS) to zatwierdzona przez Health Canada i FDA bezpieczna i nieinwazyjna interwencja stymulacji mózgu, stosowana w leczeniu dużej depresji, zespołu stresu pourazowego oraz innych zaburzeń nastroju i lęku, w których leki były nieskuteczne. Technika wykorzystuje ciągi silnych, skupionych impulsów magnetycznych, przykładanych za pomocą ręcznego induktora umieszczonego na skórze głowy, w celu wywołania zmian w aktywności obwodów płata czołowego odpowiedzialnych za regulację funkcji poznawczych i emocji. Najpopularniejsze protokoły stymulacji są ukierunkowane na grzbietowo-boczną korę przedczołową (DLPFC), wykorzystując wysoką częstotliwość (10-20 Hz) do lewego DLPFC lub niską częstotliwość (1 Hz) do prawego DLPFC lub oba. Dzięki terapeutycznemu rTMS codziennie przeprowadza się wiele sesji terapeutycznych podczas 20-30 wizyt, aby osiągnąć trwałą poprawę objawową. Badania kliniczne wykazały, że rTMS może osiągnąć odpowiedź (> 50% redukcję objawów) u połowy pacjentów i utrzymujące się wskaźniki remisji u około 1/3 pacjentów, u których depresja była oporna na 2 lub więcej leków.

rTMS jest na ogół dobrze tolerowany z bardzo niewielką liczbą powikłań; około 95% pacjentów jest w stanie ukończyć pełny cykl leczenia. Istnieją jednak oczywiste bariery w stosowaniu tradycyjnego rTMS w populacji terminalnej. Po pierwsze, konieczność przychodzenia do kliniki rTMS na 60-minutową sesję codziennie przez 4-6 tygodni jest zbyt dużym zaangażowaniem czasowym dla większości pacjentów zbliżających się do końca życia. Po drugie, rTMS został dopiero niedawno zatwierdzony do finansowania publicznego w wielu kanadyjskich prowincjach, co do tej pory ogranicza dostępność rTMS do placówek badawczych i prywatnych klinik. Po trzecie, urządzenia rTMS były w przeszłości kosztowne i trudne w transporcie, co sprawiało, że szpitalne placówki komputerowe nie mogły kupować urządzenia rTMS ani dzielić się nim z pobliską kliniką psychiatryczną. Wszystkie te czynniki zmieniły się w ciągu ostatnich kilku lat. Nowe protokoły wzorcowego rTMS skróciły sesje leczenia, zachowując jednocześnie skuteczność. Inne protokoły „przyspieszonego rTMS” dały do ​​10 sesji dziennie i wykazały remisję objawów w ciągu zaledwie 2-5 dni. Koszt tych urządzeń również drastycznie spadł w ostatnich latach (~25 000 USD CAN), podczas gdy przenośność i dostępność również uległy poprawie, do tego stopnia, że ​​​​teraz można ich używać w warunkach paliatywnych.

Aktualna literatura przedstawiona powyżej badała skuteczność rTMS u pacjentów z depresją oporną na leczenie i innymi chorobami psychicznymi. Zasadniczo obecne protokoły leczenia zostały zaprojektowane tak, aby były skuteczne w populacjach, które są najtrudniejsze do leczenia klinicznego. W związku z tym nie ma dowodów na to, czy pacjenci z klinicznie mniej poważnym stresem psychicznym (depresją i lękiem) wymagaliby takiej samej intensywności i czasu trwania leczenia, aby osiągnąć klinicznie istotny efekt terapeutyczny.

Cele

Wśród pacjentów z zaawansowaną chorobą, za którymi podąża dostawca PC:

1. Zidentyfikuj najniższą i zakres terapeutycznej dawki rTMS, aby złagodzić stres psychiczny, w tym analizę klinicznych predyktorów odpowiedzi.
2. Przetestuj wykonalność i wstępną skuteczność przyspieszonego rTMS w leczeniu dystresu psychicznego, w tym: 1) łatwość rekrutacji; 2) zakończenie działań następczych; 3) oszacowania wielkości efektu i wariancji leczenia dla wyników pierwotnych i drugorzędowych; oraz 4) zadowolenie pacjenta z leczenia.

Projekt próbny

Badanie jest otwartym badaniem klinicznym fazy 2a mającym na celu ustalenie dawki, po którym następuje prospektywne badanie fazy 2b, pozorowana kontrola lub pozorowane badanie krzyżowe, w zależności od dawki terapeutycznej określonej w fazie 2a.

Interwencja i kontrola

Interwencja rTMS zostanie przeprowadzona w dedykowanej sali pacjenta rTMS na stacjonarnym komputerze PC, gdzie pacjent może pozostać w łóżku w pozycji siedzącej pod kątem 45 stopni lub w wygodnej pozycji siedzącej na krześle.

Intensywność stymulacji do leczenia zostanie określona poprzez pomiar spoczynkowego i aktywnego progu motorycznego (rMT i aMT) za pomocą pojedynczego impulsu TMS nad korą ruchową przy użyciu standardowych technik, jak w poprzednich badaniach. Badacze zastosują lewostronną przerywaną stymulację theta burst (iTBS), ponieważ wydaje się, że osiąga ona większe zmniejszenie objawów depresyjnych i myśli samobójczych. Przeszkolony członek zespołu zlokalizuje lewy DLPFC za pomocą techniki BeamF3, która nie wymaga neuroobrazowania i zapewnia porównywalnie dokładne pozycjonowanie. W otwartym badaniu fazy 2a dotyczącym ustalania dawki region ten będzie stymulowany w sposób przerywany 3 impulsami TMS co 200 milisekund przez 2 sekundy (tj. 30 stymulacji). Ta procedura jest powtarzana co 10 sekund przez 3 minuty, podczas których dostarczanych jest łącznie 600 impulsów. Uczestnicy otrzymają do 8 3-minutowych sesji dziennie w 45-minutowych odstępach przez 5 dni (kolejno lub w siedmiodniowym oknie, jeśli zajdzie taka potrzeba).

Wyniki tego badania mającego na celu ustalenie dawki poinformują o odpowiedniej dawce terapeutycznej, którą należy podać uczestnikom grupy terapeutycznej w fazie 2b wykonalności i wstępnej próbie skuteczności. Na przykład, jeśli badanie mające na celu ustalenie dawki wykaże, że pacjenci wykazują odpowiedź kliniczną już po 3 dniach leczenia lub 24 całkowitych dawkach, będzie to nowy protokół leczenia dla studium wykonalności fazy 2b.

W przypadku pozorowanej interwencji w fazie 2b wykonalności i wstępnej próby skuteczności cewka aktywna zostanie zastąpiona cewką „pozorowaną”, która wytwarza podobne odczucia dźwiękowe i na skórze głowy jak cewki aktywne, ale nie zapewnia skutecznej stymulacji korowej.

Jeżeli wyniki badania mającego na celu określenie dawki wykażą, że dawka jest niska, a do osiągnięcia efektu terapeutycznego wymagany jest minimalny czas (np. 15 sesji w ciągu 3 dni), badacze przeprowadzą pozorowane badanie krzyżowe, w którym każdy pacjent otrzyma albo leczenie lub pozorowana interwencja, po której następuje 4-dniowy okres wymywania, po którym otrzymają leczenie lub pozorowaną interwencję (w zależności od tego, czego nie otrzymali w pierwszej rundzie). Każdy pacjent służy zatem jako jego własna kontrola. Alternatywnie, jeśli wyniki wykażą zaangażowanie w dużą dawkę i czas (np. 40 sesji w ciągu 5 dni) jest wymagane do osiągnięcia efektu terapeutycznego, badacze przeprowadzą projekt kontroli pozorowanej, w której każdy pacjent zostanie losowo przydzielony do grupy otrzymującej tylko rTMS lub tylko kontrolę pozorowaną. Decyzja ta opiera się na przesłance, że zbyt uciążliwe byłoby wymaganie od pacjentów poświęcenia co najmniej 2 pełnych tygodni (5 dni leczenia lub pozorowanego, po których następuje 4-dniowy okres wymywania, a następnie kolejne 5 dni leczenia lub pozorowanego) do tego badania, biorąc pod uwagę, że osoby te doświadczają zaawansowanej choroby.

Wielkość próbki

Aby ułatwić ustalenie dawki w otwartym badaniu fazy 2a, badacze będą włączać pacjentów do momentu określenia wyraźnego progu efektu terapeutycznego, maksymalnie do 15 pacjentów.

W przypadku badania wykonalności i skuteczności fazy 2b badacze będą dążyć do rekrutacji 25 pacjentów do projektu pozorowanego krzyżowania lub 40 pacjentów (leczenie n=20 i n=20 kontrola) do projektu pozorowanej kontroli.

Rekrutacja

Każdy pacjent przyjęty na oddział PCU zostanie automatycznie przebadany pod kątem kwalifikacji przez członka personelu badawczego i lekarza prowadzącego PCU. Personel naukowy przyjrzy się każdemu nowo przyjętemu pacjentowi punktacji systemu oceny objawów Edmonton (ESAS) w karcie medycznej. Wynik 7 lub wyższy w podskali Depresja, Lęk lub Dobre samopoczucie ESAS skłoni personel badawczy do skontaktowania się z lekarzem pacjenta w celu upewnienia się, że pacjent ma ponad miesiąc życia i jest zdolny (fizycznie i poznawczo) do uczestniczenia W badaniu. Zarówno potencjalni uczestnicy, jak i ich lekarz wypełnią kwestionariusz przesiewowy, aby upewnić się, że nie ma przeciwwskazań do leczenia rTMS.

Potencjalni uczestnicy ze społeczności zostaną zidentyfikowani przez członka ich regionalnego zespołu opieki paliatywnej (RPCT). Wynik 7 lub wyższy w podskali Depresja, Lęk lub Dobre samopoczucie kwestionariusza ESAS oraz oczekiwanie, że pacjent ma przed sobą >1 miesiąc życia i będzie zdolny (fizycznie i poznawczo) do udziału w badaniu, uruchomi RPCT członka, aby zbliżył się do pacjenta w celu ustalenia, czy jest on zainteresowany badaniem. Zarówno potencjalni uczestnicy, jak i ich lekarz wypełnią kwestionariusz przesiewowy, aby upewnić się, że nie ma przeciwwskazań do leczenia rTMS.

W przypadku fazy 2b wykonalności i wstępnej próby skuteczności kontrole będą rekrutowane w ten sam sposób.

Alokacja i zaślepienie

Badacze będą używać generatora sekwencji losowych do badań klinicznych. Informacje o kolejności alokacji będą dostępne tylko dla przeszkolonego członka personelu badawczego, który administruje rTMS.

Podczas fazy 2b badania wykonalności i wstępnej skuteczności uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do grupy leczenia lub terapii pozorowanej (kolejność leczenia vs. faza pozorowana jest randomizowana w pozorowanym skrzyżowaniu lub otrzymanie leczenia lub leczenia pozorowanego jest randomizowane w projekcie pozorowanej kontroli ). Uczestnicy nie zostaną poinformowani o swoim statusie randomizacji i przydziale do leczenia (tj. zaślepienie uczestnika).

Badacze będą również ślepi na alokację interwencji. Jedyną osobą, która będzie posiadała wiedzę na temat alokacji interwencji uczestnika, jest przeszkolony operator rTMS, który będzie przeprowadzał interwencję.

Metody statystyczne

Analiza wyników badań w ramach badania ustalania dawki będzie miała charakter opisowy i korelacyjny. Badacze wykorzystają statystyki opisowe do zbadania cech uczestników, którzy pozytywnie zareagowali na rTMS/odpowiedzieli najszybciej, w porównaniu z cechami uczestników, którzy nie zareagowali na leczenie rTMS/reagowali wolniej. Zastosujemy również miary opisowe (średnia, mediana i odpowiednie oszacowania ufności), aby ocenić dawkę, gdy na przykład 50% uczestników doświadczyło poprawy objawów.

Główne analizy wyników wykonalności zarówno w badaniu próbnym mającym na celu ustalenie dawki, jak i badaniu fazy 2b będą obejmować obliczenie wyników przy użyciu statystyk opisowych z 95% przedziałami ufności. Ponieważ głównym celem jest oszacowanie, a nie testowanie hipotez, oszacowania wariancji i wielkości efektu z 95% przedziałami ufności zostaną obliczone dla pierwszorzędowych i drugorzędowych miar skuteczności na rzecz testowania istotności.

Analiza badania fazy 2b w szczególności przyjmie podejście zgodne z zamiarem leczenia. Ocena efektu krzyżowego, gdybyśmy zastosowali projekt pozorowanego krzyżowania, będzie wykorzystywać analizę statystyczną porównującą zmianę objawów przed i po leczeniu u każdego pacjenta w okresie pozorowanym w porównaniu z okresem aktywnym. Ocena różnic między grupami zostanie przeprowadzona w przypadku zastosowania schematu kontroli pozorowanej.