Transkraniell magnetisk stimulering for psykiske plager hos pasienter med avansert sykdom

Pasienter med avansert sykdom rapporterer ofte om følelse av depresjon og angst, sliter med tap av autonomi og relasjoner, en følelse av håpløshet og mangel på mening og mening med livet. Disse følelsene har blitt beskrevet som "eksistensiell nød", og er assosiert med dårlige utfall inkludert redusert medisinoverholdelse, redusert livskvalitet, økt ønske om fremskyndet død og økte selvmordsrater. Eksistensiell nød, anslått å forekomme hos opptil 19 % av pasienter med kreft som nærmer seg slutten av livet, har blitt identifisert som den primære årsaken til at individer søker medisinsk hjelp ved å dø (MAiD), og fremhever virkningen eksistensiell og psykologisk lidelse har på pasienter ved livets slutt.

Det er få alternativer for å behandle psykologisk eller eksistensiell lidelse i en palliativ behandling (PC)-populasjon. Farmakologiske tilnærminger kan redusere symptomer på depresjon og angst, men bevis for å støtte effekten av antidepressiva og anxiolytika er underveldende. Antidepressiva og angstdempende medisiner kan også ta litt tid å vise effekt, og kan forårsake alvorlige bivirkninger som fall og forvirring. Den forsinkede effektiviteten og potensialet for bivirkninger kan være betydelig avskrekkende for mange pasienter. Psykoterapeutiske intervensjoner kan brukes for å redusere psykologisk lidelse hos pasienter med avansert sykdom, men resultater fra randomiserte kontrollerte studier har vist begrenset effekt. Psykoterapi kan være tidkrevende og treg å virke, noe som ikke er ideelt for pasienter med begrenset forventet levealder. Gitt byrden av eksistensiell nød blant pasienter fulgt av PC-leverandører, er det behov for å utvikle skalerbare, korte og raskt effektive terapeutiske tilnærminger som kan redusere eksistensiell nød hos pasienter som nærmer seg slutten av livet.

Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS) er en helse-Canada- og FDA-godkjent sikker og ikke-invasiv hjernestimuleringsintervensjon som brukes til å behandle alvorlig depresjon, posttraumatisk stresslidelse og andre humør- og angstlidelser der medisinering har vært ineffektiv. Teknikken bruker tog av kraftige, fokuserte magnetiske pulser, påført via en håndholdt induktor plassert mot hodebunnen, for å indusere endringer i aktiviteten til frontallappens kretser som er ansvarlige for å regulere kognisjon og følelser. De vanligste stimuleringsprotokollene retter seg mot den dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC), ved å bruke høyfrekvent (10-20 Hz) til venstre DLPFC eller lavfrekvent (1 Hz) til høyre DLPFC, eller begge deler. Med terapeutisk rTMS leveres flere behandlingsøkter daglig over 20-30 besøk, for å oppnå varige symptomatiske forbedringer. Kliniske studier har vist at rTMS kan oppnå en respons (>50 % symptomreduksjon) hos halvparten av pasientene og vedvarende remisjonsrater hos omtrent 1/3 av pasientene hvis depresjon har vært motstandsdyktig mot 2 eller flere medisiner.

rTMS tolereres generelt godt med svært få komplikasjoner; ca. 95 % av pasientene er i stand til å fullføre et fullstendig behandlingsforløp. Det er imidlertid åpenbare barrierer for å bruke tradisjonell rTMS i terminalpopulasjonen. For det første er behovet for å komme til en rTMS-klinikk for en 60-minutters økt daglig i 4-6 uker en for stor tidsforpliktelse for de fleste pasienter som nærmer seg slutten av livet. For det andre ble rTMS først nylig godkjent for offentlig finansiering i mange kanadiske provinser, noe som begrenser tilgjengeligheten av rTMS til forskningsmiljøer og private klinikker til nå. For det tredje har rTMS-enheter vært historisk kostbare og vanskelige å transportere, noe som gjør det umulig for stasjonære PC-fasiliteter å kjøpe en rTMS-enhet eller dele en med en psykiatrisk klinikk i nærheten. Alle disse faktorene har endret seg de siste par årene. Nye protokoller for mønstret rTMS har forkortet behandlingsøkter, men samtidig bevarer effekten. Andre "akselererte rTMS"-protokoller har gitt opptil 10 økter per dag og vist symptomremisjon på bare 2-5 dager. Kostnaden for disse enhetene har også redusert dramatisk de siste årene (~$25 000 CAN), mens portabiliteten og tilgjengeligheten også har blitt forbedret, til det punktet at det nå er mulig å bruke dem i palliative omgivelser.

Den nåværende litteraturen presentert ovenfor har studert effektiviteten av rTMS hos pasienter med behandlingsrefraktær depresjon og andre psykiske lidelser. I hovedsak er de nåværende behandlingsprotokollene designet for å være effektive i populasjoner som er vanskeligst å behandle klinisk. Som sådan er det ingen bevis for hvorvidt pasienter med klinisk mindre alvorlige psykiske plager (depresjon og angst) vil kreve samme intensitet og varighet av behandlingen for å oppnå en klinisk relevant terapeutisk effekt.

Mål

Blant pasienter med avansert sykdom etterfulgt av en PC-leverandør:

1. Identifiser den laveste og rekkevidden av terapeutisk rTMS-dose for å lindre psykiske plager, inkludert en analyse av kliniske prediktorer for respons.
2. Test gjennomførbarheten og den foreløpige effekten av akselerert rTMS for behandling av psykiske plager inkludert: 1) enkel rekruttering; 2) gjennomføring av oppfølging; 3) effektstørrelse og variansestimater av behandling for primære og sekundære utfall; og 4) pasienttilfredshet med behandlingen.

Prøvedesign

Studien er en fase 2a dosefinnende åpen klinisk studie, etterfulgt av en fase 2b prospektiv, sham-kontroll eller sham-crossover studie, avhengig av den terapeutiske dosen identifisert i fase 2a.

Intervensjon og kontroll

rTMS-intervensjonen vil bli utført i et dedikert rTMS-pasientrom på en stasjonær PC-enhet, hvor pasienten kan forbli i sengen sittende oppover i en 45 graders vinkel, eller sitte komfortabelt i en stol.

Stimuleringsintensiteten for behandlingen vil bli bestemt ved å måle hvile- og aktiv motorterskel (rMT og aMT) ved bruk av enkeltpuls-TMS over den motoriske cortex ved bruk av standardteknikker som i tidligere forsøk. Etterforskere vil bruke venstresidig intermitterende theta burst-stimulering (iTBS) fordi det ser ut til å oppnå større reduksjoner i depressive symptomer og selvmordstanker. Det trente teammedlemmet vil lokalisere venstre DLPFC ved å bruke BeamF3-teknikken, som ikke krever nevroimaging og oppnår sammenlignelig nøyaktig posisjonering. For fase 2a åpen-label dosefinnende studie vil denne regionen bli stimulert intermitterende ved 3 TMS-pulser hvert 200 millisekund i 2 sekunder (dvs. 30 stimuleringer). Denne prosedyren gjentas hvert 10. sekund i 3 minutter hvor 600 totale pulser leveres. Deltakerne vil motta opptil 8 3-minutters økter daglig med 45 minutters intervaller i 5 dager (fortløpende eller i et syv-dagers vindu om nødvendig).

Resultatene av denne dosefinnende studien vil informere om den passende terapeutiske dosen som skal gis til behandlingsgruppedeltakere i fase 2b gjennomførbarhets- og foreløpig effektstudie. For eksempel, hvis den dosefinnende studien viser at pasienter har en klinisk respons etter bare 3 dagers behandling eller 24 totale doser, vil dette være den nye behandlingsprotokollen for fase 2b mulighetsstudien.

For falsk intervensjon i fase 2b gjennomførbarhet og foreløpig effektforsøk, vil den aktive spolen erstattes av en "sham"-spiral, som produserer lignende lyd- og hodebunnssensasjoner som de aktive spolene, men gir ingen effektiv kortikal stimulering.

Dersom resultatene av den dosefinnende studien viser en lav dose og det kreves minimal tid for å oppnå terapeutisk effekt (f.eks. 15 økter over 3 dager), vil etterforskerne fortsette med en sham-crossover-studie der hver pasient vil motta enten behandlingen eller falsk intervensjon først, etterfulgt av en 4-dagers utvaskingsperiode, hvoretter de vil motta enten behandlingen eller falsk intervensjon (avhengig av hva de ikke fikk den første runden). Hver pasient fungerer dermed som sin egen kontroll. Alternativt, hvis resultatene viser en høy dose og tidsforpliktelse (f.eks. 40 økter over 5 dager) er nødvendig for å oppnå terapeutisk effekt, vil etterforskerne fortsette med et falsk kontrolldesign der hver pasient vil bli randomisert til å motta enten kun rTMS eller bare falsk kontroll. Denne avgjørelsen er basert på begrunnelsen om at det ville være for tungvint å be pasienter om å dedikere minimum 2 hele uker (5 dager med behandling eller sham, etterfulgt av en 4 dagers utvaskingsperiode, etterfulgt av ytterligere 5 dager med behandling eller sham) til denne studien, gitt disse personene opplever avansert sykdom.

Prøvestørrelse

For å gjøre det lettere å finne doser i fase 2a-utprøvingen, vil etterforskere rekruttere pasienter inntil en klar terskel for terapeutisk effekt er identifisert, opptil maksimalt 15 pasienter.

For fase 2b-gjennomførbarhets- og effektstudien vil etterforskerne ta sikte på å rekruttere 25 pasienter til sham-crossover-designet, eller 40 pasienter (n=20 behandlinger og n=20 kontroll) for sham-kontrolldesignet.

Rekruttering

Hver pasient som legges inn på PC-enheten vil automatisk bli screenet for kvalifisering av en forskningsmedarbeider og den behandlende PCU-legen. Forskningspersonell vil se på hver nylig innlagt pasients Edmonton Symptom Assessment System (ESAS) poengsum i det medisinske diagrammet. En poengsum på 7 eller høyere på underskalaen Depresjon, Angst eller Velvære i ESAS vil få forskningspersonell til å henvende seg til pasientens lege for å sikre at pasienten har en forventet >1 måned å leve og er i stand (fysisk og kognitivt) til å delta. i studiet. Både potensielle deltakere og deres lege vil fylle ut et spørreskjema for screening for å sikre at det ikke er kontraindikasjoner for rTMS-behandling.

Potensielle deltakere fra samfunnet vil bli identifisert av et medlem av deres regionale palliative omsorgsteam (RPCT). En score på 7 eller høyere på depresjon, angst eller velvære underskalaen til ESAS og en forventning om at pasienten har en forventet >1 måned å leve mens han er i stand (fysisk og kognitivt) til å delta i studien vil utløse en RPCT medlem til å henvende seg til pasienten for å finne ut om de er interessert i studien. Både potensielle deltakere og deres helsepersonell vil fylle ut et spørreskjema for screening for å sikre at det ikke er kontraindikasjoner for rTMS-behandling.

For fase 2b gjennomførbarhet og foreløpig effektstudie vil kontroller rekrutteres på samme måte.

Tildeling og blinding

Etterforskere vil bruke en tilfeldig sekvensgenerator for kliniske studier. Informasjon om tildelingssekvens vil kun være tilgjengelig for den trente forskningsmedarbeideren som administrerer rTMS.

I løpet av den kliniske studien med gjennomførbarhet og foreløpig effekt av fase 2b vil deltakerne bli randomisert til behandling versus sham (enten rekkefølgen av behandling vs sham er randomisert i en sham-crossover, eller mottak av behandling eller sham er randomisert i et sham-kontrolldesign ). Deltakerne vil ikke bli gjort oppmerksomme på deres randomiseringsstatus og behandlingstildeling (dvs. deltaker blinding).

Undersøkere vil også bli blindet for tildeling av intervensjon. Den eneste personen som vil ha kunnskap om deltakerens intervensjonstildeling er den trente rTMS-operatøren som skal levere intervensjonen.

Statistiske metoder

Analyse av studieresultater for dosefinnende studie vil være beskrivende og korrelasjonelle. Undersøkere vil bruke beskrivende statistikk for å undersøke egenskapene til deltakere som hadde en positiv respons på rTMS/ svarte raskest sammenlignet med karakteristikkene til deltakere som ikke responderte på rTMS-behandling/hadde en langsommere respons. Vi vil også bruke beskrivende mål (gjennomsnitt, median og respektive konfidensestimat) for å evaluere dosen når 50 % av deltakerne for eksempel opplevde en bedring i symptomer.

Hovedanalyser for gjennomførbarhetsresultatene i både dosefinnende og fase 2b studie vil inkludere beregning av utfall ved bruk av beskrivende statistikk med 95 % konfidensintervall. Siden hovedmålet er estimering snarere enn hypotesetesting, vil variansestimater og effektstørrelser med 95 % konfidensintervaller beregnes for primære og sekundære effektmål til fordel for signifikanstesting.

Analyse for fase 2b-utprøvingen vil spesifikt ta i bruk en intensjon om å behandle tilnærming. Vurdering for en crossover-effekt bør vi bruke en sham-crossover-design vil bruke en statistisk analyse som sammenligner endringen i symptomer fra før til etter behandling hos hver pasient over sham-perioden versus den aktive perioden. Vurdering for en forskjell mellom grupper vil bli gjort dersom en sham-kontroll design brukes.