進行性疾患患者の精神的苦痛に対する経頭蓋磁気刺激

進行した病気の患者は、うつ病や不安感、自律性や人間関係の喪失、絶望感、人生の意味や目的の欠如に苦しんでいると報告することがよくあります. これらの感情は「実存的苦痛」として説明されており、服薬遵守の低下、生活の質の低下、死期を早めたいという欲求の増加、自殺率の増加などの悪い結果と関連しています。 人生の終わりに近づいているがん患者の最大 19% に発生すると推定される実存的苦痛は、個人が死に際の医療支援 (MAiD) を求める主な理由として特定されており、実存的および心理的苦痛が患者に与える影響が強調されています。終末期の患者。

緩和ケア (PC) 集団における心理的または実存的苦痛を治療するための選択肢はほとんどありません。 薬理学的アプローチはうつ病と不安の症状を軽減する可能性がありますが、抗うつ薬と抗不安薬の有効性を裏付ける証拠は圧倒的です. 抗うつ薬や抗不安薬も、効果が現れるまでに時間がかかる場合があり、転倒や錯乱などの深刻な副作用を引き起こす可能性があります。 有効性の遅延と副作用の可能性は、多くの患者にとって実質的な抑止力になる可能性があります。 精神療法的介入は、進行した病気の患者の心理的苦痛を軽減するために使用できますが、ランダム化比較試験の結果では、有効性が限られていることが示されています。 精神療法は時間がかかり、効果が遅いため、平均余命が限られている患者には理想的ではありません。 PC プロバイダーが続く患者の実存的苦痛の負担を考えると、終末期に近づいている患者の実存的苦痛を軽減できる、スケーラブルで、簡潔で、迅速に効果的な治療アプローチを開発する必要があります。

Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS) は、カナダ保健省および FDA が承認した安全で非侵襲的な脳刺激介入であり、大うつ病、心的外傷後ストレス障害、および投薬が無効であるその他の気分および不安障害の治療に使用されます。 この技術は、強力な集束磁気パルスの列を使用し、頭皮に対して配置されたハンドヘルドインダクターを介して適用され、認知と感情の調節を担う前頭葉回路の活動の変化を誘発します. 最も一般的な刺激プロトコルは、左 DLPFC に高周波 (10 ～ 20 Hz)、右 DLPFC に低周波 (1 Hz)、またはその両方を使用して、背外側前頭前皮質 (DLPFC) をターゲットにします。 治療用 rTMS では、持続的な症状の改善を達成するために、毎日 20 ～ 30 回の訪問で複数回の治療セッションが行われます。 臨床研究によると、rTMS は患者の半数で反応 (>50% の症状の軽減) を達成し、うつ病が 2 つ以上の薬剤に抵抗性であった患者の約 1/3 で持続的な寛解率を達成できることが示されています。

rTMS は一般に忍容性が高く、合併症はほとんどありません。患者の約 95% が治療の完全なコースを完了することができます。 ただし、ターミナル人口で従来の rTMS を使用することには明らかな障壁があります。 まず、終末期に近づいているほとんどの患者にとって、rTMS クリニックに毎日 60 分間のセッションを 4 ～ 6 週間受けなければならないということは、あまりにも多くの時間を費やす必要があります。 第 2 に、rTMS はカナダの多くの州で最近になって公的資金提供が承認されたばかりであり、これまで rTMS の利用が研究環境や私立診療所に限定されていました。 第 3 に、rTMS デバイスは歴史的にコストが高く、持ち運びが困難であり、入院患者の PC 施設が rTMS デバイスを購入したり、近くの精神科クリニックと共有したりすることは不可能でした。 これらの要因はすべて、過去数年間で変化しました。 パターン化されたrTMSの新しいプロトコルにより、治療セッションが短縮されましたが、有効性は維持されています。 他の「加速 rTMS」プロトコルは、1 日あたり最大 10 回のセッションを提供し、わずか 2 ～ 5 日で症状の寛解を示しています。 これらのデバイスのコストも近年劇的に低下し (~$25,000 CAN)、携帯性と可用性も改善され、緩和設定で使用できるようになりました。

上記の現在の文献では、治療抵抗性のうつ病やその他の精神疾患の患者における rTMS の有効性が研究されています。 基本的に、現在の治療プロトコルは、臨床的に治療するのが最も困難な集団で効果を発揮するように設計されています。 そのため、臨床的に深刻度の低い精神的苦痛 (うつ病や不安症) の患者が、臨床的に関連する治療効果を得るために同じ強度と期間の治療を必要とするかどうかについての証拠はありません。

目的

進行した病気の患者の後に PC プロバイダーが続く場合:

1. 反応の臨床的予測因子の分析を含む、心理的苦痛を軽減するための治療用 rTMS 用量の最低および範囲を特定します。
2. 次のような心理的苦痛の治療のための加速 rTMS の実現可能性と予備的な有効性をテストします。1) 募集の容易さ。 2) フォローアップの完了; 3) 一次および二次アウトカムに対する治療の効果サイズと分散の推定値。 4) 治療に対する患者の満足度。

トライアルデザイン

この研究は、フェーズ2aで特定された治療用量に応じて、フェーズ2aの用量設定非盲検臨床試験に続いて、フェーズ2bの前向き、偽対照または偽クロスオーバー研究です。

介入と制御

rTMS介入は、入院患者のPCユニットの専用のrTMS病室で実行されます。患者は、ベッドに45度の角度で上向きに座るか、椅子に快適に座ることができます。

治療のための刺激強度は、以前の試験と同様に標準的な技術を使用して、運動皮質上で単一パルス TMS を使用して安静時および活動時の運動閾値 (rMT および aMT) を測定することによって決定されます。 研究者は、抑うつ症状と自殺念慮の大幅な軽減を達成するように見えるため、左側の間欠シータバースト刺激 (iTBS) を使用します。 訓練を受けたチーム メンバーは、ニューロ イメージングを必要とせず、比較的正確な位置決めを実現する BeamF3 技術を使用して、左の DLPFC を見つけます。 フェーズ 2a 非盲検用量設定試験では、この領域を 2 秒間 200 ミリ秒ごとに 3 TMS パルスで断続的に刺激します (つまり、30 回の刺激)。 この手順は 3 分間 10 秒ごとに繰り返され、その間に合計 600 パルスが送出されます。 参加者は、5 日間 (連続して、または必要に応じて 7 日間のウィンドウで)、45 分間隔で 1 日最大 8 つの 3 分間のセッションを受けます。

この用量設定研究の結果は、第 2b 相の実現可能性および予備的有効性試験で治療グループの参加者に提供される適切な治療用量を通知します。 たとえば、用量設定研究で、わずか 3 日間の治療または合計 24 回の投与で患者が臨床反応を示した場合、これが第 2b 相実現可能性研究の新しい治療プロトコルになります。

フェーズ 2b の実現可能性と予備的な有効性試験での偽の介入では、アクティブ コイルは「偽」コイルに置き換えられます。これは、アクティブ コイルと同様の音と頭皮の感覚を生成しますが、効果的な皮質刺激は提供しません。

用量設定研究の結果が低用量であり、治療効果を達成するのに最小限の時間が必要であることが示された場合 (例: 3 日間で 15 セッション)、治験責任医師は、各患者がいずれかの治療を受ける偽クロスオーバー研究を進めます。または偽の介入を最初に受け、その後 4 日間のウォッシュアウト期間が続き、その後、治療または偽の介入のいずれか (最初のラウンドを受けなかった方) を受けます。 したがって、各患者は自分のコントロールとして機能します。 あるいは、結果が高用量と時間のコミットメントを示している場合（例： 治療効果を得るには 5 日間で 40 回のセッションが必要です)。治験責任医師は、各患者を無作為化して rTMS のみまたは偽対照のみを投与する偽対照計画を進めます。 この決定は、患者に最低 2 週間 (5 日間の治療または偽装、その後 4 日間のウォッシュアウト期間、さらに 5 日間の治療または偽装) を費やすよう求めるのは煩雑すぎるという論理的根拠に基づいています。これらの個人が進行した病気を経験していることを考えると、この研究に。

サンプルサイズ

第 2a 相非盲検試験での用量設定を容易にするために、治験責任医師は、治療効果の明確な閾値が特定されるまで、最大 15 人の患者を登録します。

第 2b 相の実現可能性と有効性の試験では、研究者は偽クロスオーバー デザインの場合は 25 人の患者、または偽コントロール デザインの場合は 40 人の患者 (n=20 治療と n=20 コントロール) を募集することを目指します。

募集

PC ユニットに入院した各患者は、研究スタッフメンバーと治療を担当する PCU 医師によって適格性について自動的にスクリーニングされます。 研究スタッフは、新たに入院した各患者のエドモントン症状評価システム (ESAS) スコアをカルテで確認します。 ESAS のうつ病、不安、健康のサブスケールで 7 以上のスコアが得られた場合、研究スタッフは患者の担当医に連絡して、患者の余命が 1 か月を超え、(身体的および認知的に) 参加できることを確認します。この研究で。 将来の参加者とその医師の両方がスクリーニングアンケートに記入して、rTMS治療の禁忌がないことを確認します。

コミュニティからの潜在的な参加者は、地域の緩和ケア チーム (RPCT) のメンバーによって特定されます。 -ESASのうつ病、不安、または幸福のサブスケールで7以上のスコアがあり、患者が（身体的および認知的に）参加できる状態で1か月以上生きると予想される場合、研究に参加します。メンバーは患者にアプローチして、研究に興味があるかどうかを判断します。 参加予定者とその医療提供者の両方がスクリーニングアンケートに記入して、rTMS治療の禁忌がないことを確認します。

フェーズ 2b の実現可能性と予備的な有効性試験では、対照を同じ方法で募集します。

割り当てとブラインド

治験責任医師は、臨床試験にランダム シーケンス ジェネレーターを使用します。 割り当て順序に関する情報は、rTMS を管理している訓練を受けた研究スタッフ メンバーのみが利用できます。

第 2b 相の実現可能性と予備的な有効性の臨床試験では、参加者は治療と偽に無作為に割り付けられます (治療の順序と偽が偽クロスオーバーで無作為化されるか、治療または偽の受領が偽対照デザインで無作為化されます) ）。 参加者は、無作為化のステータスと治療の割り当てを知らされません (つまり、 参加者のブラインド）。

調査担当者は、介入の割り当てについても盲目にされます。 参加者の介入割り当てに関する知識を持つ唯一の個人は、介入を提供する訓練を受けた rTMS オペレーターです。

統計的方法

用量設定研究の研究結果の分析は、記述的で相関的です。 治験責任医師は、記述統計を使用して、rTMS 治療に反応しなかった/反応が遅かった参加者の特性と比較して、rTMS に肯定的な反応を示した/最も速く反応した参加者の特性を調べます。 また、記述尺度 (平均、中央値、およびそれぞれの信頼推定値) を使用して、たとえば参加者の 50% が症状の改善を経験したときの線量を評価します。

用量設定およびフェーズ 2b 試験研究の両方における実行可能性の結果の主な分析には、95% 信頼区間の記述統計を使用した結果の計算が含まれます。 主な目的は仮説検定ではなく推定の 1 つであるため、有意性検定を支持して、一次および二次有効性測定値に対して 95% 信頼区間の分散推定値と効果サイズが計算されます。

第 2b 相試験の分析では、具体的には治療目的のアプローチが採用されます。 偽クロスオーバーデザインを使用する場合のクロスオーバー効果の評価では、各患者の治療前から治療後の症状の変化を偽期間と活動期間で比較する統計分析を使用します。 偽対照デザインが採用されている場合、グループ間の差異の評価が行われます。