Транскраниальная магнитная стимуляция при психологическом стрессе у пациентов с запущенными заболеваниями

Пациенты с прогрессирующим заболеванием часто сообщают о чувстве депрессии и беспокойства, борьбе с потерей автономии и отношений, чувстве безнадежности и отсутствии смысла и цели в жизни. Эти чувства были описаны как «экзистенциальный дистресс» и связаны с плохими исходами, включая снижение приверженности к лечению, снижение качества жизни, усиление стремления к ускоренной смерти и повышение уровня самоубийств. Экзистенциальный дистресс, который, по оценкам, возникает у 19% пациентов с раком, приближающихся к концу жизни, был определен как основная причина, по которой люди обращаются за медицинской помощью при смерти (MAiD), подчеркивая влияние экзистенциальных и психологических страданий на больных в конце жизни.

Существует несколько вариантов лечения психологических или экзистенциальных страданий у людей, получающих паллиативную помощь (ПК). Фармакологические подходы могут уменьшить симптомы депрессии и тревоги, но доказательств эффективности антидепрессантов и анксиолитиков недостаточно. Антидепрессантам и анксиолитическим препаратам также может потребоваться некоторое время, чтобы проявить эффективность, и они могут вызвать серьезные побочные эффекты, такие как падения и спутанность сознания. Отсроченная эффективность и возможные побочные эффекты могут быть существенными сдерживающими факторами для многих пациентов. Психотерапевтические вмешательства могут быть использованы для уменьшения психологических страданий у пациентов с прогрессирующим заболеванием, но результаты рандомизированных контролируемых исследований показали ограниченную эффективность. Психотерапия может занимать много времени и работать медленно, что не идеально подходит для пациентов с ограниченной продолжительностью жизни. Учитывая бремя экзистенциального дистресса среди пациентов, за которыми наблюдают поставщики ПК, необходимо разработать масштабируемые, краткие и быстро эффективные терапевтические подходы, которые могут уменьшить экзистенциальный дистресс у пациентов, приближающихся к концу жизни.

Повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция (rTMS) — это безопасное и неинвазивное вмешательство для стимуляции мозга, одобренное Министерством здравоохранения Канады и Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, используемое для лечения большой депрессии, посттравматического стрессового расстройства и других аффективных и тревожных расстройств, когда лекарства оказались неэффективными. В этом методе используются серии мощных сфокусированных магнитных импульсов, подаваемых с помощью портативного индуктора, приложенного к коже головы, чтобы вызвать изменения в активности цепей лобных долей, ответственных за регулирование познания и эмоций. Наиболее распространенные протоколы стимуляции нацелены на дорсолатеральную префронтальную кору (ДЛПФК), используя высокочастотную (10-20 Гц) левую ДЛПФК или низкочастотную (1 Гц) правую ДЛПФК, или и то, и другое. При терапевтической рТМС ежедневно проводится несколько сеансов лечения в течение 20–30 посещений для достижения устойчивого симптоматического улучшения. Клинические исследования показали, что с помощью рТМС можно добиться ответа (уменьшение симптомов > 50%) у половины пациентов и устойчивых показателей ремиссии примерно у 1/3 пациентов, чья депрессия была устойчива к 2 или более лекарствам.

rTMS обычно хорошо переносится с очень небольшим количеством осложнений; около 95% пациентов способны пройти полный курс лечения. Тем не менее, существуют очевидные препятствия для использования традиционной рТМС в неизлечимой популяции. Во-первых, необходимость приходить в клинику рТМС для 60-минутного сеанса ежедневно в течение 4-6 недель является слишком большой затратой времени для большинства пациентов, приближающихся к концу жизни. Во-вторых, пТМС только недавно была одобрена для государственного финансирования во многих провинциях Канады, что до сих пор ограничивало доступность пТМС только в исследовательских учреждениях и частных клиниках. В-третьих, устройства rTMS исторически были дорогими и трудными для транспортировки, что делало невозможным приобретение устройства rTMS для стационарных ПК или совместное использование его с психиатрической клиникой поблизости. Все эти факторы изменились за последние пару лет. Новые протоколы паттернированной рТМС сократили сеансы лечения, но сохранили эффективность. Другие протоколы «ускоренной рТМС» ​​дают до 10 сеансов в день и показывают ремиссию симптомов всего за 2-5 дней. Стоимость этих устройств также резко снизилась за последние годы (~ 25 000 канадских долларов), в то время как портативность и доступность также улучшились до такой степени, что теперь их можно использовать в паллиативных условиях.

В текущей литературе, представленной выше, изучалась эффективность рТМС у пациентов с рефрактерной к лечению депрессией и другими психическими заболеваниями. По сути, текущие протоколы лечения были разработаны, чтобы быть эффективными в группах населения, наиболее трудно поддающихся клиническому лечению. Таким образом, нет никаких доказательств того, что пациентам с клинически менее выраженным психологическим дистрессом (депрессия и тревога) потребуется такая же интенсивность и продолжительность лечения для достижения клинически значимого терапевтического эффекта.

Цели

Среди пациентов с далеко зашедшим заболеванием следует поставщик ПК:

1. Определите самую низкую и диапазон терапевтической дозы rTMS для облегчения психологического стресса, включая анализ клинических предикторов ответа.
2. Проверьте осуществимость и предварительную эффективность ускоренной rTMS для лечения психологического стресса, включая: 1) простоту набора; 2) завершение диспансеризации; 3) размер эффекта и оценки дисперсии лечения для первичных и вторичных исходов; 4) удовлетворенность пациентов лечением.

Пробный дизайн

Исследование представляет собой открытое клиническое исследование фазы 2а по определению дозы, за которым следует фаза 2b проспективное, плацебо-контрольное или плацебо-перекрестное исследование, в зависимости от терапевтической дозы, определенной в фазе 2а.

Вмешательство и контроль

Вмешательство с пТМС будет проводиться в специальной палате для пациентов с пТМС на стационарном блоке ПК, где пациент может оставаться в своей постели, сидя вверх под углом 45 градусов, или удобно сидя в кресле.

Интенсивность стимуляции для лечения будет определяться путем измерения порога двигательной активности в состоянии покоя и активной активности (rMT и aMT) с использованием одноимпульсной ТМС над моторной корой с использованием стандартных методов, как и в предыдущих испытаниях. Исследователи будут использовать левостороннюю прерывистую стимуляцию тета-всплесками (iTBS), потому что она, по-видимому, позволяет добиться большего уменьшения симптомов депрессии и суицидальных мыслей. Обученный член команды определит местонахождение левого DLPFC с помощью метода BeamF3, который не требует нейровизуализации и обеспечивает сравнительно точное позиционирование. Для фазы 2a открытого исследования по определению дозы эта область будет периодически стимулироваться 3 импульсами TMS каждые 200 миллисекунд в течение 2 секунд (т.е. 30 стимуляций). Эта процедура повторяется каждые 10 секунд в течение 3 минут, в течение которых подается всего 600 импульсов. Участники получат до 8 3-минутных сеансов ежедневно с 45-минутными интервалами в течение 5 дней (последовательно или в семидневном окне, если это необходимо).

Результаты этого исследования по определению дозы будут информировать о соответствующей терапевтической дозе, которая будет предоставлена ​​участникам группы лечения в фазе 2b осуществимости и предварительном испытании эффективности. Например, если исследование по подбору дозы показывает, что у пациентов наблюдается клинический ответ уже через 3 дня лечения или после 24 общих доз, это будет новый протокол лечения для технико-экономического обоснования фазы 2b.

Для фиктивного вмешательства в фазе 2b осуществимости и предварительного испытания эффективности активная катушка будет заменена «фиктивной» катушкой, которая производит такие же звуки и ощущения кожи головы, как и активные катушки, но не обеспечивает эффективной стимуляции коры головного мозга.

Если результаты исследования по определению дозы продемонстрируют низкую дозу и минимальное время, необходимое для достижения терапевтического эффекта (например, 15 сеансов в течение 3 дней), исследователи проведут фиктивное перекрестное исследование, в котором каждый пациент получит либо лечение, или сначала фиктивное вмешательство, за которым следует 4-дневный период вымывания, после которого они получат либо лечение, либо фиктивное вмешательство (в зависимости от того, что они не получали в первом раунде). Таким образом, каждый пациент служит своим собственным контролем. В качестве альтернативы, если результаты демонстрируют высокую дозу и время (например, 40 сеансов в течение 5 дней) требуется для достижения терапевтического эффекта, исследователи перейдут к дизайну плацебо-контроля, в котором каждый пациент будет рандомизирован для получения либо только рТМС, либо только плацебо-контроля. Это решение основано на том соображении, что было бы слишком обременительно просить пациентов посвятить как минимум 2 полных недели (5 дней лечения или имитации, затем 4-дневный период вымывания, а затем еще 5 дней лечения или имитации). к этому исследованию, учитывая, что у этих людей заболевание на поздних стадиях.

Размер образца

Чтобы облегчить определение дозы в открытом исследовании фазы 2а, исследователи будут включать пациентов до тех пор, пока не будет определен четкий порог терапевтического эффекта, максимум до 15 пациентов.

Для исследования осуществимости и эффективности фазы 2b исследователи будут стремиться набрать 25 пациентов для плацебо-перекрестного дизайна или 40 пациентов (n = 20 в группе лечения и n = 20 в контроле) для плацебо-контроля.

Прием на работу

Каждый пациент, поступивший в отделение ПК, будет автоматически проверяться на соответствие требованиям научным сотрудником и лечащим врачом ПКП. Исследовательский персонал просматривает в медицинской карте оценку каждого вновь поступившего пациента по Эдмонтонской системе оценки симптомов (ESAS). Оценка 7 или выше по подшкале «Депрессия, тревога или благополучие» ESAS побудит исследовательский персонал обратиться к врачу пациента, чтобы убедиться, что пациенту осталось жить более 1 месяца и он способен (физически и когнитивно) участвовать. В исследовании. Как потенциальные участники, так и их лечащий врач заполнят скрининговый опросник, чтобы убедиться в отсутствии противопоказаний к лечению рТМС.

Потенциальные участники из сообщества будут определены членом их региональной группы паллиативной помощи (RPCT). Оценка 7 или выше по подшкале депрессии, беспокойства или благополучия ESAS и ожидание того, что пациенту осталось жить более 1 месяца, при этом он способен (физически и когнитивно) участвовать в исследовании, инициирует RPCT. чтобы подойти к пациенту, чтобы определить, заинтересованы ли они в исследовании. Как предполагаемые участники, так и их лечащий врач заполнят скрининговый опросник, чтобы убедиться в отсутствии противопоказаний к лечению рТМС.

Для фазы 2b технико-экономического обоснования и предварительного испытания эффективности контрольная группа будет набрана таким же образом.

Распределение и ослепление

Исследователи будут использовать генератор случайных последовательностей для клинических испытаний. Информация о последовательности распределения будет доступна только обученному научному сотруднику, который администрирует rTMS.

Во время фазы 2b осуществимости и предварительного клинического исследования эффективности участники будут рандомизированы для лечения и имитации (либо порядок лечения, либо имитация рандомизированы в плацебо-кроссовере, либо получение лечения или имитация рандомизированы в плацебо-контроле). ). Участники не будут уведомлены об их статусе рандомизации и распределении лечения (т. ослепление участников).

Исследователи исследования также не будут осведомлены о распределении вмешательств. Единственный человек, который будет знать о распределении вмешательства участника, - это обученный оператор rTMS, который будет проводить вмешательство.

Статистические методы

Анализ результатов исследования по определению дозы будет носить описательный и корреляционный характер. Исследователи будут использовать описательную статистику для изучения характеристик участников, которые дали положительный ответ на рТМС/отреагировали быстрее всего по сравнению с характеристиками участников, которые не ответили на лечение рТМС/имели более медленный ответ. Мы также будем использовать описательные меры (среднее значение, медиана и соответствующие оценки достоверности) для оценки дозы, когда, например, у 50% участников наблюдалось улучшение симптомов.

Основной анализ результатов осуществимости как в исследовании по определению дозы, так и в исследовании фазы 2b будет включать расчет результатов с использованием описательной статистики с доверительными интервалами 95%. Поскольку основной целью является оценка, а не проверка гипотез, оценки дисперсии и размеры эффекта с 95% доверительными интервалами будут рассчитываться для первичных и вторичных показателей эффективности в пользу проверки значимости.

В анализе исследования фазы 2b, в частности, будет использоваться подход «намерение лечить». При оценке перекрестного эффекта, если мы будем использовать фиктивный перекрестный дизайн, будет использоваться статистический анализ, сравнивающий изменение симптомов до и после лечения у каждого пациента в течение фиктивного периода по сравнению с активным периодом. Оценка различий между группами будет проводиться в случае использования схемы ложного контроля.