Stimolazione magnetica transcranica per disagio psicologico in pazienti con malattia avanzata

I pazienti con malattia avanzata spesso riferiscono sentimenti di depressione e ansia, alle prese con la perdita di autonomia e relazioni, un senso di disperazione e mancanza di significato e scopo nella vita. Questi sentimenti sono stati descritti come "disagio esistenziale" e sono associati a scarsi risultati tra cui diminuzione dell'aderenza ai farmaci, diminuzione della qualità della vita, aumento del desiderio di morte affrettata e aumento dei tassi di suicidio. L'angoscia esistenziale, che si stima si verifichi fino al 19% dei pazienti con cancro in fase di fine vita, è stata identificata come la ragione principale per cui le persone ricorrono all'assistenza medica in punto di morte (MAiD), evidenziando l'impatto che la sofferenza esistenziale e psicologica ha sulla pazienti in fin di vita.

Ci sono poche opzioni per il trattamento della sofferenza psicologica o esistenziale in una popolazione di cure palliative (PC). Gli approcci farmacologici possono ridurre i sintomi di depressione e ansia, ma le prove a sostegno dell'efficacia di antidepressivi e ansiolitici sono deludenti. Anche i farmaci antidepressivi e ansiolitici possono richiedere del tempo per mostrare efficacia e possono causare gravi effetti collaterali come cadute e confusione. L'efficacia ritardata e il potenziale di effetti collaterali possono essere deterrenti sostanziali per molti pazienti. Gli interventi psicoterapeutici possono essere utilizzati per ridurre la sofferenza psicologica nei pazienti con malattia avanzata, ma i risultati di studi controllati randomizzati hanno mostrato un'efficacia limitata. La psicoterapia può richiedere molto tempo e funzionare lentamente, il che non è l'ideale per i pazienti con un'aspettativa di vita limitata. Dato il peso del disagio esistenziale tra i pazienti seguiti dai fornitori di PC, è necessario sviluppare approcci terapeutici scalabili, brevi e rapidamente efficaci che possano ridurre il disagio esistenziale nei pazienti prossimi alla fine della vita.

La stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS) è un intervento di stimolazione cerebrale sicuro e non invasivo approvato da Health-Canada e FDA utilizzato per trattare la depressione maggiore, il disturbo da stress post-traumatico e altri disturbi dell'umore e d'ansia in cui i farmaci sono stati inefficaci. La tecnica utilizza treni di potenti impulsi magnetici focalizzati, applicati tramite un induttore palmare posto contro il cuoio capelluto, per indurre cambiamenti nell'attività dei circuiti del lobo frontale responsabili della regolazione della cognizione e delle emozioni. I protocolli di stimolazione più comuni prendono di mira la corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC), utilizzando l'alta frequenza (10-20 Hz) sul DLPFC sinistro o la bassa frequenza (1 Hz) sul DLPFC destro, o entrambi. Con la rTMS terapeutica, vengono erogate giornalmente più sessioni di trattamento in 20-30 visite, per ottenere miglioramenti sintomatici duraturi. Studi clinici hanno dimostrato che la rTMS può ottenere una risposta (>50% di riduzione dei sintomi) nella metà dei pazienti e tassi di remissione sostenuti in circa 1/3 dei pazienti la cui depressione è stata refrattaria a 2 o più farmaci.

rTMS è generalmente ben tollerato con pochissime complicazioni; circa il 95% dei pazienti è in grado di completare un ciclo completo di trattamento. Tuttavia, ci sono evidenti ostacoli all'utilizzo di rTMS tradizionali nella popolazione terminale. In primo luogo, la necessità di venire in una clinica rTMS per una sessione di 60 minuti al giorno per 4-6 settimane è un impegno di tempo troppo grande per la maggior parte dei pazienti che si avvicinano alla fine della vita. In secondo luogo, la rTMS è stata approvata solo di recente per il finanziamento pubblico in molte province canadesi, limitando fino ad ora la disponibilità della rTMS alle strutture di ricerca e alle cliniche private. In terzo luogo, i dispositivi rTMS sono stati storicamente costosi e difficili da trasportare, rendendo impossibile per le strutture PC ricoverate acquistare un dispositivo rTMS o condividerne uno con una clinica psichiatrica nelle vicinanze. Tutti questi fattori sono cambiati negli ultimi due anni. Nuovi protocolli di rTMS modellati hanno ridotto le sessioni di trattamento pur conservando l'efficacia. Altri protocolli "rTMS accelerati" hanno dato fino a 10 sessioni al giorno e hanno mostrato la remissione dei sintomi in soli 2-5 giorni. Anche il costo di questi dispositivi è diminuito drasticamente negli ultimi anni (~ $ 25.000 CAN), mentre anche la portabilità e la disponibilità sono migliorate, al punto che ora è possibile utilizzarli in contesti palliativi.

L'attuale corpus di letteratura presentato sopra ha studiato l'efficacia della rTMS nei pazienti con depressione refrattaria al trattamento e altre malattie mentali. In sostanza, gli attuali protocolli di trattamento sono stati progettati per essere efficaci nelle popolazioni che sono le più difficili da trattare clinicamente. Pertanto, non vi è alcuna prova che i pazienti con disagio psicologico clinicamente meno grave (depressione e ansia) richiedano o meno la stessa intensità e durata del trattamento per ottenere un effetto terapeutico clinicamente rilevante.

Obiettivi

Tra i pazienti con malattia avanzata seguiti da un fornitore di PC:

1. Identificare la dose terapeutica rTMS più bassa e l'intervallo per alleviare il disagio psicologico, inclusa un'analisi dei predittori clinici di risposta.
2. Testare la fattibilità e l'efficacia preliminare della rTMS accelerata per il trattamento del disagio psicologico includendo: 1) facilità di reclutamento; 2) completamento del follow-up; 3) la dimensione dell'effetto e le stime della varianza del trattamento per gli esiti primari e secondari; e 4) soddisfazione del paziente per il trattamento.

Progettazione di prova

Lo studio è uno studio clinico in aperto di fase 2a per la determinazione della dose, seguito da uno studio prospettico di fase 2b, controllo fittizio o crossover fittizio, a seconda della dose terapeutica identificata nella fase 2a.

Intervento e controllo

L'intervento rTMS verrà eseguito in una stanza del paziente rTMS dedicata su un'unità PC ospedaliera, dove il paziente può rimanere nel proprio letto seduto verso l'alto con un angolo di 45 gradi o comodamente seduto su una sedia.

L'intensità della stimolazione per il trattamento sarà determinata misurando la soglia motoria a riposo e attiva (rMT e aMT) utilizzando un singolo impulso TMS sulla corteccia motoria utilizzando tecniche standard come nelle prove precedenti. Gli investigatori useranno la stimolazione theta burst intermittente del lato sinistro (iTBS) perché sembra ottenere una maggiore riduzione dei sintomi depressivi e dei pensieri suicidi. Il membro del team addestrato localizzerà il DLPFC sinistro utilizzando la tecnica BeamF3, che non richiede neuroimaging e raggiunge un posizionamento relativamente accurato. Per lo studio di determinazione della dose in aperto di fase 2a, questa regione sarà stimolata in modo intermittente a 3 impulsi TMS ogni 200 millisecondi per 2 secondi (ovvero 30 stimolazioni). Questa procedura viene ripetuta ogni 10 secondi per 3 minuti durante i quali vengono erogati 600 impulsi totali. I partecipanti riceveranno fino a 8 sessioni di 3 minuti al giorno a intervalli di 45 minuti per 5 giorni (consecutivamente o in una finestra di sette giorni se necessario).

I risultati di questo studio di determinazione della dose forniranno informazioni sulla dose terapeutica appropriata da fornire ai partecipanti al gruppo di trattamento nello studio di fattibilità di fase 2b e di efficacia preliminare. Ad esempio, se lo studio di determinazione della dose dimostra che i pazienti hanno una risposta clinica dopo soli 3 giorni di trattamento o 24 dosi totali, questo sarà il nuovo protocollo di trattamento per lo studio di fattibilità di fase 2b.

Per l'intervento sham nella fase 2b di fattibilità e sperimentazione preliminare di efficacia, la bobina attiva sarà sostituita da una bobina "sham", che produce sensazioni sonore e del cuoio capelluto simili alle bobine attive, ma non fornisce alcuna stimolazione corticale efficace.

Se i risultati dello studio di determinazione della dose dimostrano che è necessaria una dose bassa e un tempo minimo per ottenere l'effetto terapeutico (ad es. 15 sessioni in 3 giorni), i ricercatori procederanno con uno studio fittizio-crossover in cui ciascun paziente riceverà il trattamento o intervento fittizio prima, seguito da un periodo di sospensione di 4 giorni, dopo di che riceveranno il trattamento o l'intervento fittizio (a seconda di quale non abbia ricevuto il primo round). Ogni paziente funge quindi da controllo di se stesso. In alternativa, se i risultati dimostrano un elevato impegno di dose e tempo (ad es. 40 sessioni in 5 giorni) per ottenere l'effetto terapeutico, gli investigatori procederanno con un disegno di controllo fittizio in cui ogni paziente sarà randomizzato per ricevere solo rTMS o solo il controllo fittizio. Questa decisione si basa sulla logica che sarebbe troppo ingombrante chiedere ai pazienti di dedicare un minimo di 2 settimane intere (5 giorni di trattamento o sham, seguiti da un periodo di washout di 4 giorni, seguito da altri 5 giorni di trattamento o sham) a questo studio, dato che questi individui stanno vivendo una malattia avanzata.

Misura di prova

Per facilitare la determinazione della dose nello studio in aperto di fase 2a, i ricercatori arruoleranno i pazienti fino a quando non verrà identificata una soglia chiara per l'effetto terapeutico, fino a un massimo di 15 pazienti.

Per lo studio di fattibilità ed efficacia di fase 2b, i ricercatori mireranno a reclutare 25 pazienti per il progetto sham-crossover o 40 pazienti (n=20 trattamento e n=20 controllo) per il progetto sham-control.

Reclutamento

Ogni paziente ammesso all'unità PC verrà automaticamente sottoposto a screening per l'idoneità da un membro del personale di ricerca e dal medico curante della PCU. Il personale di ricerca esaminerà il punteggio ESAS (Edmonton Symptom Assessment System) di ciascun paziente appena ammesso nella cartella clinica. Un punteggio pari o superiore a 7 nella sottoscala Depressione, Ansia o Benessere dell'ESAS indurrà il personale di ricerca ad avvicinarsi al medico del paziente per assicurarsi che il paziente abbia un'aspettativa di vita superiore a 1 mese e che sia in grado (fisicamente e cognitivamente) di partecipare nello studio. Sia i potenziali partecipanti che il loro medico completeranno un questionario di screening per garantire l'assenza di controindicazioni al trattamento con rTMS.

I potenziali partecipanti della comunità saranno identificati da un membro del loro team regionale di cure palliative (RPCT). Un punteggio pari o superiore a 7 nella sottoscala Depressione, Ansia o Benessere dell'ESAS e l'aspettativa che il paziente abbia un'aspettativa di vita superiore a 1 mese pur essendo in grado (fisicamente e cognitivamente) di partecipare allo studio attiverà un RPCT membro di avvicinarsi al paziente per determinare se è interessato allo studio. Sia i potenziali partecipanti che il loro fornitore di assistenza sanitaria completeranno un questionario di screening per garantire l'assenza di controindicazioni al trattamento con rTMS.

Per lo studio preliminare di fattibilità e di efficacia di fase 2b, i controlli saranno reclutati con le stesse modalità.

Allocazione e accecamento

Gli investigatori utilizzeranno un generatore di sequenze casuali per gli studi clinici. Le informazioni sulla sequenza di allocazione saranno disponibili solo per il membro del personale di ricerca addestrato che sta amministrando il rTMS.

Durante lo studio clinico di fattibilità e di efficacia preliminare di fase 2b, i partecipanti saranno randomizzati al trattamento rispetto alla simulazione (l'ordine del trattamento rispetto alla simulazione è randomizzato in un crossover fittizio, o la ricezione del trattamento o della simulazione è randomizzata in un disegno di controllo fittizio ). I partecipanti non saranno informati del loro stato di randomizzazione e dell'assegnazione del trattamento (ad es. accecamento del partecipante).

Gli investigatori dello studio saranno anche accecati dall'allocazione dell'intervento. L'unico individuo che sarà a conoscenza dell'allocazione dell'intervento del partecipante è l'operatore rTMS addestrato che fornirà l'intervento.

Metodi statistici

L'analisi dei risultati dello studio per lo studio di determinazione della dose sarà descrittiva e correlazionale. Gli investigatori utilizzeranno statistiche descrittive per esaminare le caratteristiche dei partecipanti che hanno avuto una risposta positiva a rTMS/hanno risposto più rapidamente rispetto alle caratteristiche dei partecipanti che non hanno risposto al trattamento rTMS/hanno avuto una risposta più lenta. Useremo anche misure descrittive (media, mediana e rispettive stime di confidenza) per valutare la dose quando il 50% dei partecipanti, ad esempio, ha sperimentato un miglioramento dei sintomi.

Le principali analisi per i risultati di fattibilità sia nello studio di ricerca della dose che nello studio di fase 2b includeranno il calcolo dei risultati utilizzando statistiche descrittive con intervalli di confidenza del 95%. Poiché l'obiettivo principale è quello della stima piuttosto che del test di ipotesi, le stime della varianza e le dimensioni dell'effetto con intervalli di confidenza al 95% saranno calcolate per le misure di efficacia primarie e secondarie a favore del test di significatività.

L'analisi per lo studio di fase 2b in particolare adotterà l'intenzione di trattare l'approccio. La valutazione di un effetto crossover se dovessimo utilizzare un disegno sham-crossover impiegherà un'analisi statistica confrontando il cambiamento dei sintomi da prima a dopo il trattamento in ciascun paziente durante il periodo sham rispetto al periodo attivo. La valutazione di una differenza tra i gruppi verrà effettuata qualora venga impiegato un disegno di controllo fittizio.