COVID-19 폐렴의 섬유소 제거제 (DEFI-VID19)

2020년 3월 12일 기준으로 코로나바이러스 질병 2019(COVID-19)는 전 세계적으로 125,048명에서 확인되었으며, 사망률은 약 3.7%로, 1 인플루엔자로 인한 사망률은 1% 미만입니다. 효과적인 치료가 절실히 필요합니다. 2019년 신종 코로나바이러스(2019-nCoV; 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2))는 최근 중국 우한에서 중증 폐렴 환자에게서 확인된 이후 빠르게 확산되었습니다. COVID-19의 임상 스펙트럼은 무증상 또는 소수 증상 형태에서 기계 환기 및 중환자실(ICU)에서의 지원이 필요한 호흡 부전을 특징으로 하는 임상 상태, 패혈증, 패혈성 쇼크, 및 다발성 장기 기능 장애 증후군(MODS). 현재 COVID-19 관리는 도움이 되며 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)으로 인한 호흡 부전이 주요 사망 원인입니다.

COVID-19 환자의 사이토카인 프로필은 치사율이 바이러스에 의해 유발되고 자가 전파되며 과염증 상태에 의해 유발된다는 것을 뒷받침합니다(Mehta et al, 2020). 상승된 페리틴(비생존자의 평균 1297·6 ng/ml 대 생존자의 평균 614·0 ng/ml; p<0·001) 및 IL-6(p<0·0001)은 치명률의 독립적인 예측인자로 밝혀졌습니다. 중국의 COVID-19 환자에서(Ruan et al, 2020).

VOD는 Veno-Occlusive-Disease 또는 Synusoidal Obstruction Syndrome으로 알려져 있으며 반응성 내피 활성화 및 손상, 내피 유도 paracrine, 신호 및 전 염증 및 전 응고 상태. 중증 VOD는 종종 다발성 장기 부전으로 진행되며 높은 사망률(>80%)을 특징으로 하며 주로 폐 및 신부전을 특징으로 합니다.

IL-6, IL-8 및 TNF-알파의 높은 수준(질병 초기에 상승)은 VOD 및 기타 BMT 후 내피 질환을 특징짓습니다(Schots et al, 2003, Gugliotta et al 1994, Remberger et al 1997 , Symington 등, 1992). 구체적으로, IL-8은 sVOD 환자의 빈번하고 치명적인 결과인 ARDS 후 호흡 부전과 관련될 수 있습니다. 흥미롭게도, 높은 페리틴 수치는 성인 및 소아 환경 모두에서 VOD 발달에 대한 잘 알려진 위험 요소입니다.

또한, VOD 증후군에서 폐 병변의 조직병리학적 검사는 초기 폐포 상피 및 폐 내피 손상을 보여, 폐포 공간에 단백질 및 섬유소가 풍부한 염증성 부종액의 축적 및 후기 단계에서 간질 섬유화로의 진행을 초래한다.

이러한 패턴은 지금까지 COVID-19 감염자로부터 얻은 폐 조직의 자가시적 검사에서 관찰된 단 세 가지 사례(예: 조기 확산 폐포 손상과 같은 추정 초기 단계에서 두 개, 질병의 후기 단계에서 한 개)에서 관찰된 것을 연상시킵니다. 단백질 성 삼출물 및 피브린 및 간질 섬유증의 폐포 내 침착을 갖는 만성 염증.

따라서 우리는 여기에서 순환 사이토카인의 패턴, 감염된 환자의 유사한 조직병리학적 소견 및 고페리틴혈증이 COVID-19 유도 병리 및 VOD/SOS(및 기타 내피 손상 증후군)에 공통적인 몇 가지 특징을 나타내며, 진행.

주로 단일 가닥 폴리데옥시리보뉴클레오티드의 다분산 혼합물인 Defibrotide는 현재 미국 및 유럽 ​​연합에서 HSCT 후 중증 간 VOD/SOS 치료. 전임상 및 인간 연구에서 defibrotide는 프로피브린 용해, 항혈전, 항염증 및 혈관 보호 작용을 보여 내피 세포의 기능을 보호하고 안정화하는 내피의 항응고 표현형을 촉진합니다. VOD/SOS 및 MOD/MOF(defibrotide: n = 102; defibrotide 가용성 이전에 치료된 대조군: n = 32)가 있는 성인 및 어린이를 대상으로 한 역사적으로 통제된 3상 다기관 시험에서 defibrotide는 HSCT(38.2%) 대 대조군(25.0%; 성향 분석 추정 그룹 간 차이: 23%; P = .0109). 중요한 것은 defibrotide 치료를 받은 많은 환자들(n=651)에 대한 사후 분석에서 최근에 defibrotide 치료가 연구 시작 시 인공호흡기 의존성이 있는 중환자와 같은 중환자에게도 defibrotide 치료가 큰 이점이 될 수 있음을 보여주었습니다.

Defibrotide는 전반적으로 섬유소용해, 항혈전, 항허혈, 항염증 및 항유착 활성과 함께 내피 보호 특성을 나타내었지만 유의한 전신 항응고 효과는 없었습니다. Defibrotide는 간 기원의 내피 세포주에서 볼 수 있듯이 EC 막과의 상호작용을 통해 여러 가지 항염증 및 항산화 효과를 발휘하는 것으로 보입니다.

defibrotide의 생명을 구하는 활동의 적어도 일부는 순환 사이토카인, 주로 IL-6 및 TNF-알파의 하향 조절과 PAI-1 수준, NFKB 활성화 및 MHCI 및 MHCII 분자의 발현 감소에 기인합니다. 특정 사이토카인 또는 특정 인자를 표적으로 하는 다른 제제와 비교할 때 defibrotide의 다발성 작용 메커니즘은 MOF의 초기 및 후기 진행 상태 모두와 예방 환경에서도 그 효과의 기초가 될 수 있습니다.

특발성 폐렴 증후군과 일치하는 임상 및 방사선학적 증거가 있는 환자는 모두 내피 세포 활성화 손상과 관련된 것으로 해석될 수 있는 근본적인 질병 과정을 보여주었습니다. 특발성 폐렴 증후군은 조혈모세포 이식(HSCT) 후 발생하는 드문 합병증으로 원인이 확인되지 않은 미만성 폐 손상으로 정의되며 발병률은 2-12%입니다.; 그것은 ICAM-1 및/또는 VCAM-1의 표시와 함께 유형 II 내피 세포 활성화의 조직학적 증거 및 eNOS의 내피 상향 조절과 함께 내피 손상을 보여줍니다. 이는 폐포내 피브린 및 폐고혈압의 조직학적 소견과 함께 내피 세포 활성화 손상이 특발성 폐렴 증후군의 원인이 될 수 있음을 시사합니다. 이 치료의 이점은 추가 연구가 필요합니다.

폐정맥 폐색 질환(PVOD) 치료에서 defibrotide의 잠재적인 유익한 효과가 제안되었습니다. 그 작용은 아마도 프로스타글란딘 I2 및 E2 수준을 선택적으로 증가시키고 조직 플라스미노겐 활성제를 증가시키고 플라스미노겐 활성제 억제제 기능을 감소시키는 약물의 능력 때문일 것입니다.

defibrotide의 사용은 치료 경로를 변경하지 않으므로 예산의 유일한 변경 사항은 ICU/HDU 사용 감소로 인한 약물 구입 비용 및 비용 회피입니다. Defibrotide는 ICU 또는 HDU 침대의 연장된 사용을 피하면서 입원 기간을 줄입니다(NHS England Clinical Commissioning Policy.