Defibrotid u pneumonie COVID-19 (DEFI-VID19)

Ke dni 12. března 2020 bylo koronavirové onemocnění 2019 (COVID-19) potvrzeno u 125 048 lidí po celém světě s úmrtností přibližně 3,7 %, 1 ve srovnání s úmrtností nižší než 1 % na chřipku. Existuje naléhavá potřeba účinné léčby. Nový koronavirus z roku 2019 (2019-nCoV; těžký akutní respirační syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2)) se od své nedávné identifikace u pacientů s těžkou pneumonií v čínském Wu-chanu rychle rozšířil. Klinické spektrum COVID-19 se pohybuje od asymptomatických nebo pauci-symptomatických forem přes klinické stavy charakterizované respiračním selháním, které vyžaduje mechanickou ventilaci a podporu na jednotce intenzivní péče (JIP), až po multiorgánové a systémové projevy ve smyslu sepse, septického šoku, a syndromy multiorgánové dysfunkce (MODS). Současná léčba COVID-19 je podpůrná a respirační selhání způsobené syndromem akutní respirační tísně (ARDS) je hlavní příčinou úmrtnosti.

Cytokinový profil pacientů s COVID-19 podporuje, že úmrtnost je řízena virem spouštěným, samo se množícím, hyperzánětlivým stavem (Mehta et al, 2020). Bylo zjištěno, že zvýšený feritin (průměr 1297,6 ng/ml u nepřeživších vs 614,0 ng/ml u přeživších; p<0,001) a IL-6 (p<0,0001) jsou nezávislými prediktory úmrtí u pacientů s COVID-19 v Číně (Ruan et al, 2020).

VOD, známý jako veno-okluzivní onemocnění nebo syndrom synusoidální obstrukce, je nejcharakterističtější ze spektra syndromů po transplantaci kostní dřeně (BMT) (včetně ELS, IPS nebo aGVHD) charakterizovaných reaktivní aktivací a poškozením endotelu, parakrinem řízeným endotelem signalizace a prozánětlivý a prokoagulační stav. Závažná VOD často progreduje do multiorgánového selhání a je charakterizována vysokou mortalitou (> 80 %), charakterizovanou většinou selháním plic a ledvin.

Vysoké hladiny (zvýšené časně v průběhu onemocnění) IL-6, IL-8 a TNF-alfa charakterizují VOD a další endoteliální onemocnění po BMT (Schots et al, 2003, Gugliotta et al 1994, Remberger et al 1997 Symington a kol., 1992). Podrobně, IL-8 se může podílet na respiračním selhání po ARDS, což je častý a fatální výsledek u pacientů s sVOD. Je zajímavé, že vysoké hladiny feritinu jsou dobře známým rizikovým faktorem pro rozvoj VOD jak u dospělých, tak u dětí.

Kromě toho histopatologické vyšetření plicních lézí u syndromů VOD ukazuje časné poškození alveolárního epitelu a plicního endotelu, které má za následek akumulaci zánětlivé edematózní tekutiny bohaté na proteiny a fibrin v alveolárním prostoru a progresi do intersticiální fibrózy v pozdějších stádiích.

Tyto vzorce připomínají to, co bylo pozorováno u dosud pouze tří případů autoptického vyšetření plicní tkáně získaných od jedinců infikovaných COVID-19: dva z domněle rané fáze a jeden z pozdní fáze onemocnění: jako je časné difúzní alveolární poškození s proteinovými exsudáty a chronickým zánětem s intraalveolárním ukládáním fibrinu a intersticiální fibrózou.

Proto zde navrhujeme, že vzor cirkulujících cytokinů, podobné histopatologické nálezy u infikovaných pacientů a hyperferitinémie představují některé charakteristické znaky společné jak patologii indukované COVID-19, tak VOD/SOS (a dalším syndromům poškození endotelu), které mohou být základem společných mechanismů postup.

Defibrotid, polydisperzní směs převážně jednořetězcových polydeoxyribonukleotidů, je v současnosti jedinou terapií schválenou k léčbě jaterní VOD/SOS s plicní/renální dysfunkcí (tj. multiorgánová dysfunkce/multiorgánové selhání [MOD/MOF]) po HSCT ve Spojených státech a k léčbě závažné jaterní VOD/SOS po HSCT v Evropské unii. V preklinických a humánních studiích defibrotid prokázal profibrinolytické, antitrombotické, protizánětlivé a angioprotektivní účinky, čímž podporuje antikoagulační fenotyp endotelu, který chrání a stabilizuje funkci endotelových buněk. Ve fázi 3, historicky kontrolované, multicentrické studii u dospělých a dětí s VOD/SOS a MOD/MOF (defibrotid: n = 102; kontroly léčené před dostupností defibrotidu: n = 32), vedl defibrotid k významně vyššímu přežití +100 dnů po HSCT (38,2 %) vs. kontroly (25,0 %; rozdíl mezi skupinami odhadovaný analýzou sklonu: 23 %; P = 0,0109). Důležité je, že posthoc analýza nápadného počtu pacientů léčených defibrotidem (n=651) nedávno ukázala, že léčba defibrotidem také u kriticky nemocných pacientů, jako jsou pacienti se závislostí na ventilátoru při vstupu do studie, by mohla mít z léčby defibrotidem velký prospěch.

Defibrotid má celkově prokázané endoteliálně protektivní vlastnosti s profibrinolytickými, antitrombotickými, antiischemickými, protizánětlivými a antiadhezivními účinky, ale bez významných systémových antikoagulačních účinků. Zdá se, že defibrotid vykazuje několik protizánětlivých a antioxidačních účinků prostřednictvím interakce s membránou EC, jak je ukázáno u endoteliální buněčné linie jaterního původu.

Alespoň část života zachraňující aktivity defibrotidu je způsobena downregulací cirkulujících cytokinů, zejména IL-6 a TNF-alfa a snížením hladin PAI-1, aktivací NFKB a expresí molekul MHCI a MHCII. Ve srovnání s jinými činidly, zacílenými na specifické cytokiny nebo specifický faktor, může pleiotropní mechanismus účinku defibrotidu být základem jeho účinnosti v časných i pozdních progresivních stavech MOF a také v profylaktických podmínkách.

Pacienti s klinickými a radiologickými důkazy konzistentními se syndromem idiopatické pneumonie, všichni vykazovali základní chorobné procesy, které lze interpretovat jako spojené s poškozením aktivací endoteliálních buněk. Syndrom idiopatické pneumonie je vzácná komplikace po transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT), definovaná difuzním poškozením plic bez identifikované etiologie, s incidencí 2–12 %. ukazuje histologický důkaz aktivace endoteliálních buněk typu II se zobrazením ICAM-1 a/nebo VCAM-1 a poškození endotelu s endoteliální upregulací eNOS. To spolu s histologickými nálezy intraalveolárního fibrinu a plicní hypertenze naznačuje, že poškození aktivace endoteliálních buněk může být kauzativním faktorem, který je základem syndromu idiopatické pneumonie Defibrotid se může ukázat jako užitečný při léčbě pacientů se syndromem idiopatické pneumonie, i když je třeba stratifikovat, kteří pacienti budou prospěch z této léčby vyžaduje další studium.

Byl navržen potenciální příznivý účinek defibrotidu při léčbě plicní venookluzivní choroby (PVOD). Jeho účinek je pravděpodobně způsoben schopností léčiva selektivně zvyšovat hladiny prostaglandinu I2 a E2 a zvyšovat tkáňový aktivátor plazminogenu a snižovat funkci inhibitoru aktivátoru plazminogenu.

Užívání defibrotidu nemění způsob péče, proto jedinými změnami v rozpočtu jsou náklady na pořízení léku a vyhnutí se nákladům v důsledku sníženého používání JIP/HDU. Defibrotid zkracuje délku pobytu a vyhýbá se dlouhodobému používání lůžek JIP nebo HDU (NHS England Clinical Commissioning Policy).