Defibrotid COVID-19 tüdőgyulladásban (DEFI-VID19)

2020. március 12-ig a 2019-es koronavírus-betegséget (COVID-19) világszerte 125 048 embernél erősítették meg, akiknek a halálozási aránya hozzávetőlegesen 3,7%,1 szemben az influenza okozta 1%-nál kisebb halálozási rátával. Sürgősen hatékony kezelésre van szükség. A 2019-es új koronavírus (2019-nCoV; súlyos akut légúti szindróma coronavirus 2 (SARS-CoV-2)) gyorsan elterjedt azóta, hogy a közelmúltban azonosították súlyos tüdőgyulladásban szenvedő betegek körében a kínai Vuhanban. A COVID-19 klinikai spektruma a tünetmentes vagy gyengén tünetmentes formáktól a légzési elégtelenséggel jellemezhető klinikai állapotokig terjed, amely mechanikus lélegeztetést és intenzív osztályon (ICU) való támogatást tesz szükségessé, a többszervi és szisztémás megnyilvánulásokig a szepszis, szeptikus sokk, és többszörös szervi diszfunkció szindrómák (MODS). A COVID-19 jelenlegi kezelése támogató, és az akut légúti distressz szindróma (ARDS) okozta légzési elégtelenség a vezető halálok.

A COVID-19-ben szenvedő betegek citokinprofilja alátámasztja, hogy a halálozás hátterében egy vírus által kiváltott, önszaporodó, hipergyulladásos állapot áll (Mehta et al, 2020). Az emelkedett ferritinszint (átlag 1297,6 ng/ml a nem túlélőknél vs 614,0 ng/ml a túlélőknél; p<0,001) és az IL-6 (p<0,0001) a halálozás független előrejelzője. COVID-19-betegeknél Kínában (Ruan et al, 2020).

A VOD, az úgynevezett véna-okkluzív betegség vagy szinuszoidális obstrukciós szindróma, a csontvelő-transzplantáció utáni (BMT) szindrómák spektrumának legjellemzőbbje (beleértve az ELS-t, az IPS-t vagy az aGVHD-t), amelyeket reaktív endoteliális aktiváció és károsodás, endothel-vezérelt parakrin jellemez. jelátviteli és pro-gyulladásos és pro-koaguláns állapot. A súlyos VOD gyakran több szervi elégtelenségig fejlődik, és magas mortalitás (>80%) jellemzi, amelyet többnyire tüdő- és veseelégtelenség jellemez.

Az IL-6, IL-8 és TNF-alfa magas (a betegség lefolyásának korai szakaszában megemelkedett) szintje jellemzi a VOD-t és a többi poszt-BMT endoteliális betegséget (Schots és mtsai, 2003, Gugliotta és mtsai 1994, Remberger et al 1997). Symington és munkatársai, 1992). Részletesebben, az IL-8 szerepet játszhat az ARDS-t követő légzési elégtelenségben, amely gyakori és halálos kimenetelű sVOD-betegek. Érdekes módon a magas ferritinszint jól ismert kockázati tényező a VOD kialakulásában felnőtt és gyermekgyógyászati ​​környezetben egyaránt.

Továbbá a VOD-szindrómák tüdőelváltozásainak kórszövettani vizsgálata korai alveoláris epiteliális és tüdő endothel károsodást mutat, ami fehérjében és fibrinben gazdag gyulladásos ödémás folyadék felhalmozódását eredményezi az alveoláris térben, és későbbi szakaszokban intersticiális fibrózissá válik.

Ezek a minták emlékeztetnek arra, amit a COVID-19-fertőzött egyének tüdőszövetének autoptikus vizsgálata során eddig csak három esetben figyeltek meg: kettő a betegség feltételezhetően korai fázisából, egy pedig a betegség késői fázisából: például korai diffúz alveoláris károsodás. fehérjeszerű váladékkal és krónikus gyulladással a fibrin intraalveoláris lerakódásával és intersticiális fibrózissal.

Ezért itt azt javasoljuk, hogy a keringő citokinek mintázata, a fertőzött betegek hasonló kórszövettani leletei és a hiperferritinémia néhány közös jellemzőt jelentenek mind a COVID-19 által kiváltott patológiában, mind a VOD/SOS-ben (és más endoteliális károsodási szindrómákban), amelyek valószínűleg közös mechanizmusok hátterében állnak. progresszió.

A defibrotid, a túlnyomórészt egyszálú polidezoxiribonukleotidok polidiszperz keveréke, jelenleg az egyetlen terápia, amelyet jóváhagytak a máj VOD/SOS tüdő-/veseműködési zavarai (azaz többszervi diszfunkció/többszervi elégtelenség [MOD/MOF]) kezelésére HSCT-t követően az Egyesült Államokban és súlyos hepaticus VOD/SOS HSCT utáni kezelésére az Európai Unióban. Preklinikai és humán vizsgálatokban a defibrotid profibrinolitikus, antitrombotikus, gyulladáscsökkentő és angioprotektív hatást mutatott, így elősegíti az endotélium antikoaguláns fenotípusát, amely védi és stabilizálja az endothelsejtek működését. Egy 3. fázisú, történelmileg kontrollált, többcentrikus vizsgálatban VOD/SOS és MOD/MOF (defibrotid: n = 102; a defibrotid rendelkezésre állása előtt kezelt kontrollok: n = 32) felnőtteken és gyermekeken végzett defibrotid szignifikánsan magasabb +100 napos túlélést eredményezett. HSCT (38,2%) kontra kontroll (25,0%); hajlamelemzés – becsült csoportok közötti különbség: 23%; P = 0,0109). Fontos, hogy a defibrotiddal kezelt betegek feltűnő számú (n=651) posthoc elemzése a közelmúltban kimutatta, hogy a kritikus állapotú betegek defibrotid-kezelése, például azok, akik a vizsgálatba való belépéskor lélegeztetőgép-függők, nagy hasznot húzhat a defibrotid kezelésből.

A defibrotid összességében endothel-védő tulajdonságokkal rendelkezik, profibrinolitikus, antitrombotikus, anti-ischaemiás, gyulladásgátló és tapadásgátló hatással, de nincs jelentős szisztémás antikoaguláns hatása. Úgy tűnik, hogy a defibrotid számos gyulladáscsökkentő és antioxidáns hatást fejt ki az EC membránnal való kölcsönhatás révén, amint azt egy máj eredetű endothel sejtvonal mutatja.

A defibrotid életmentő aktivitásának legalább egy része a keringő citokinek, elsősorban az IL-6 és a TNF-alfa leszabályozásának, valamint a PAI-1 szint csökkentésének, az NFKB aktiválásának és az MHCI és MHCII molekulák expressziójának köszönhető. A defibrotid pleiotróp hatásmechanizmusa alapozhatja meg hatékonyságát a MOF korai és késői előrehaladott állapotában, valamint profilaktikus körülmények között, összehasonlítva más szerekkel.

Az idiopátiás pneumonia szindrómával egyező klinikai és radiológiai bizonyítékokkal rendelkező betegek mindegyike olyan alapbetegséget mutatott, amely az endothelsejt-aktivációs károsodással összefüggésben értelmezhető. Az idiopátiás tüdőgyulladás szindróma a hematopoietikus őssejt-transzplantációt (HSCT) követő ritka szövődmény, amelyet nem azonosított etiológiájú diffúz tüdősérülés határoz meg, 2-12%-os előfordulási gyakorisággal; szövettani bizonyítékot mutat a II-es típusú endothelsejt aktivációra, az ICAM-1 és/vagy a VCAM-1 megjelenítésére, valamint az endothel sérülésére, az eNOS endothel-upregulációjával. Ez az intraalveoláris fibrin és a pulmonalis hypertonia szövettani leleteivel együtt arra utal, hogy az endothelsejt-aktivációs károsodás az idiopátiás pneumonia szindróma hátterében álló okozó tényező lehet a defibrotid hasznosnak bizonyulhat az idiopátiás pneumonia szindrómában szenvedő betegek kezelésében, bár rétegezi, hogy mely betegek lesznek e kezelés előnyei további vizsgálatokat igényelnek.

Feltételezték, hogy a defibrotid potenciális jótékony hatást fejt ki a tüdővéna-elzáródásos betegség (PVOD) kezelésében. Hatása valószínűleg annak köszönhető, hogy a gyógyszer szelektíven képes növelni a prosztaglandin I2 és E2 szintet, valamint növeli a szöveti plazminogén aktivátort és csökkenti a plazminogén aktivátor inhibitor funkciót.

A defibrotid alkalmazása nem változtatja meg az ellátás módját, ezért a költségvetésben csak a gyógyszerbeszerzési költségek és a költségkerülés jelenti a változást a csökkent intenzív osztály/HDU használat következtében. A defibrotid csökkenti a tartózkodás időtartamát, elkerülve az intenzív osztályos vagy a HDU-ágyak hosszabb használatát (NHS England Clinical Commissioning Policy).