Defibrotida na pneumonia por COVID-19 (DEFI-VID19)

Em 12 de março de 2020, a doença de coronavírus 2019 (COVID-19) foi confirmada em 125.048 pessoas em todo o mundo, acarretando uma mortalidade de aproximadamente 3,7%, 1 em comparação com uma taxa de mortalidade inferior a 1% por influenza. Há uma necessidade urgente de um tratamento eficaz. O novo Coronavírus de 2019 (2019-nCoV; síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2)) se espalhou rapidamente desde sua recente identificação em pacientes com pneumonia grave em Wuhan, China. O espectro clínico da COVID-19 varia de formas assintomáticas ou pauci-sintomáticas a quadros clínicos caracterizados por insuficiência respiratória que necessita de ventilação mecânica e suporte em unidade de terapia intensiva (UTI), a manifestações multiorgânicas e sistêmicas em termos de sepse, choque séptico, e síndromes de disfunção de múltiplos órgãos (MODS). O manejo atual do COVID-19 é de suporte e a insuficiência respiratória da síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) é a principal causa de mortalidade.

O perfil de citocinas de pacientes com COVID-19 sustenta que a fatalidade é causada por um estado hiperinflamatório autopropagado, desencadeado por vírus (Mehta et al, 2020). Verificou-se que ferritina elevada (média de 1297,6 ng/ml em não sobreviventes vs 614,0 ng/ml em sobreviventes; p<0,001) e IL-6 (p<0,0001) são preditores independentes de fatalidade em pacientes com COVID-19 na China (Ruan et al, 2020).

A VOD, conhecida como Doença Veno-Oclusiva ou Síndrome de Obstrução Sinusoidal, é a mais caracterizada de um espectro de síndromes pós-transplante de medula óssea (TMO) (incluindo ELS, IPS ou aGVHD) caracterizadas por ativação endotelial reativa e dano, parácrino acionado por endotélio sinalização e um estado pró-inflamatório e pró-coagulante. A VOD grave freqüentemente progride para falência de múltiplos órgãos e é caracterizada por alta mortalidade (>80%), caracterizada principalmente por insuficiência pulmonar e renal.

Níveis elevados (elevados no início do curso da doença) de IL-6, IL-8 e TNF-alfa caracterizam VOD e outras doenças endoteliais pós-TMO (Schots et al, 2003, Gugliotta et al 1994, Remberger et al 1997 , Symington et ai, 1992). Em detalhes, a IL-8 pode estar envolvida na insuficiência respiratória após ARDS, um resultado frequente e fatal de pacientes com sVOD. Curiosamente, altos níveis de ferritina são um fator de risco bem reconhecido para o desenvolvimento de VOD em ambientes adultos e pediátricos.

Além disso, o exame histopatológico das lesões pulmonares nas síndromes de VOD mostra lesão epitelial alveolar precoce e endotelial pulmonar, resultando em acúmulo de líquido edematoso inflamatório rico em proteínas e fibrina no espaço alveolar e progressão para fibrose intersticial, em estágios posteriores.

Esses padrões lembram o que foi observado nos únicos três casos de exame autóptico de tecido pulmonar até agora obtidos de indivíduos infectados com COVID-19: dois da fase supostamente inicial e um da fase tardia da doença: como dano alveolar difuso precoce com exsudatos proteicos e inflamação crônica com deposição intraalveolar de fibrina e fibrose intersticial, respectivamente.

Assim, sugerimos aqui que o padrão de citocinas circulantes, achados histopatológicos semelhantes em pacientes infectados e hiperferritinemia representam algumas características comuns à patologia induzida por COVID-19 e VOD/SOS (e outras síndromes de dano endotelial), possivelmente subjacentes a mecanismos comuns de progressão.

A defibrotida, uma mistura polidispersa de polidesoxirribonucleotídeos predominantemente de fita simples, é atualmente a única terapia aprovada para tratar VOD/SOS hepática com disfunção pulmonar/renal (ou seja, disfunção de múltiplos órgãos/falência de múltiplos órgãos [MOD/MOF]) após HSCT nos Estados Unidos e para tratar VOD/SOS hepático grave pós-HSCT na União Europeia. Em estudos pré-clínicos e em humanos, a defibrotida demonstrou ações profibrinolíticas, antitrombóticas, antiinflamatórias e angioprotetoras, promovendo assim um fenótipo anticoagulante do endotélio que protege e estabiliza a função das células endoteliais. Em um estudo multicêntrico de fase 3, historicamente controlado, em adultos e crianças com VOD/SOS e MOD/MOF (defibrotida: n = 102; controles tratados antes da disponibilidade de defibrotida: n = 32), a defibrotida resultou em sobrevida significativamente maior no dia +100 após TCTH (38,2%) vs controles (25,0%; diferença entre grupos estimada pela análise de propensão: 23%; P = 0,0109). É importante ressaltar que uma análise post hoc de um número notável de pacientes tratados com defibrotida (n = 651) mostrou recentemente que o tratamento com defibrotida também para pacientes gravemente enfermos, como aqueles com dependência de ventilador no início do estudo, poderia se beneficiar muito do tratamento com defibrotida.

A defibrotida demonstrou, em geral, propriedades protetoras endoteliais, com atividades pró-fibrinolíticas, antitrombóticas, anti-isquêmicas, anti-inflamatórias e antiadesivas, mas sem efeitos anticoagulantes sistêmicos significativos. A defibrotida parece exercer vários efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes por meio da interação com a membrana da CE, conforme demonstrado em uma linhagem de células endoteliais de origem hepática.

Pelo menos parte da atividade salvadora da defibrotida se deve à regulação negativa das citocinas circulantes, principalmente IL-6 e TNF-alfa, e pela redução dos níveis de PAI-1, ativação de NFKB e expressão de moléculas MHCI e MHCII. Em comparação com outros agentes, direcionados a citocinas específicas ou a um fator específico, o mecanismo de ação pleiotrópico da defibrotida pode fundamentar sua eficácia em estados progressivos precoces e tardios de MOF e também em configurações profiláticas.

Todos os pacientes com evidências clínicas e radiológicas consistentes com a síndrome de pneumonia idiopática apresentaram processos patológicos subjacentes que podem ser interpretados como associados à lesão por ativação das células endoteliais. A síndrome da pneumonia idiopática é uma complicação rara após transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH), definida por lesão pulmonar difusa sem etiologia identificada, com incidência de 2-12%.; mostra evidência histológica de ativação de células endoteliais tipo II, com exibição de ICAM-1 e/ou VCAM-1, e lesão endotelial, com upregulation endotelial de eNOS. Isso, juntamente com os achados histológicos de fibrina intra-alveolar e hipertensão pulmonar, sugere que a lesão por ativação da célula endotelial pode ser um fator causal subjacente à síndrome de pneumonia idiopática. benefício deste tratamento requer um estudo mais aprofundado.

Foi sugerido um potencial efeito benéfico da defibrotida no tratamento da doença veno-oclusiva pulmonar (PVOD). Sua ação provavelmente se deve à capacidade da droga de aumentar seletivamente os níveis de prostaglandina I2 e E2 e de aumentar o ativador do plasminogênio tecidual e diminuir a função do inibidor do ativador do plasminogênio.

O uso de defibrotida não altera a forma de cuidado, portanto, as únicas mudanças no orçamento são os custos de aquisição de medicamentos e a redução de custos como resultado da redução do uso de UTI/HDU. A defibrotida reduz o tempo de internação evitando o uso prolongado de leitos de UTI ou HDU (Política de Comissionamento Clínico do NHS England.