Défibrotide dans la pneumonie COVID-19 (DEFI-VID19)

Au 12 mars 2020, la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) a été confirmée chez 125 048 personnes dans le monde, entraînant une mortalité d'environ 3,7 %, 1 par rapport à un taux de mortalité inférieur à 1 % dû à la grippe. Il y a un besoin urgent d'un traitement efficace. Le nouveau coronavirus 2019 (2019-nCoV ; coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2)) s'est propagé rapidement depuis sa récente identification chez des patients atteints de pneumonie sévère à Wuhan, en Chine. Le spectre clinique de la COVID-19 varie des formes asymptomatiques ou pauci-symptomatiques aux états cliniques caractérisés par une insuffisance respiratoire nécessitant une ventilation mécanique et une assistance en unité de soins intensifs (USI), aux manifestations multiorganiques et systémiques en termes de septicémie, choc septique, et les syndromes de dysfonctionnement d'organes multiples (MODS). La gestion actuelle du COVID-19 est favorable et l'insuffisance respiratoire due au syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) est la principale cause de mortalité.

Le profil des cytokines des patients atteints de COVID-19 soutient que la mortalité est due à un état hyper-inflammatoire déclenché par le virus, auto-propagé (Mehta et al, 2020). Une ferritine élevée (moyenne 1297·6 ng/ml chez les non-survivants contre 614·0 ng/ml chez les survivants ; p<0·001) et l'IL-6 (p<0·0001) se sont révélées être des facteurs prédictifs indépendants de décès chez les patients COVID-19 en Chine (Ruan et al, 2020).

La VOD, connue sous le nom de maladie veino-occlusive ou syndrome d'obstruction synusoïdale, est la plus caractérisée d'un spectre de syndromes post-transplantation de moelle osseuse (BMT) (y compris ELS, IPS ou aGVHD) caractérisés par une activation et des dommages endothéliaux réactifs, paracrine induite par l'endothélium signalisation et un état pro-inflammatoire et pro-coagulant. La MVO sévère évolue fréquemment vers une défaillance multiviscérale et se caractérise par une mortalité élevée (> 80 %), caractérisée principalement par une insuffisance pulmonaire et rénale.

Des niveaux élevés (élevés au début de la maladie) d'IL-6, d'IL-8 et de TNF-alpha caractérisent la VOD et les autres maladies endothéliales post-BMT (Schots et al, 2003, Gugliotta et al 1994, Remberger et al 1997 , Symington et al, 1992). Dans le détail, l'IL-8 pourrait être impliquée dans l'insuffisance respiratoire consécutive au SDRA, une issue fréquente et mortelle des patients atteints de sVOD. Curieusement, les niveaux élevés de ferritine sont un facteur de risque bien reconnu pour le développement de la MVO chez les adultes et les enfants.

De plus, l'examen histopathologique des lésions pulmonaires dans les syndromes VOD montre des lésions épithéliales alvéolaires et endothéliales pulmonaires précoces, entraînant une accumulation de liquide œdémateux inflammatoire riche en protéines et en fibrine dans l'espace alvéolaire et une progression vers la fibrose interstitielle, à des stades ultérieurs.

Ces schémas rappellent ce qui a été observé dans les trois seuls cas d'examen autoptique du tissu pulmonaire obtenus jusqu'à présent chez des individus infectés par le COVID-19 : deux d'une phase présumée précoce et un d'une phase tardive de la maladie : tels que des lésions alvéolaires diffuses précoces. avec exsudats protéiniques et inflammation chronique avec dépôt intra alvéolaire de fibrine et fibrose interstitielle, respectivement.

Ainsi, nous suggérons ici que le schéma des cytokines circulantes, des résultats histopathologiques similaires chez les patients infectés et l'hyper-ferritinémie représentent certaines caractéristiques communes à la fois à la pathologie induite par COVID-19 et à la VOD/SOS (et à d'autres syndromes de lésions endothéliales), pouvant sous-tendre des mécanismes communs de progression.

Le défibrotide, un mélange polydispersé de polydésoxyribonucléotides principalement monocaténaires, est actuellement le seul traitement approuvé pour traiter la VOD/SOS hépatique avec dysfonctionnement pulmonaire/rénal (c. pour traiter les MVO/SOS hépatiques sévères post-GCSH dans l'Union européenne. Dans les études précliniques et humaines, le défibrotide a démontré des actions profibrinolytiques, antithrombotiques, anti-inflammatoires et angio-protectrices, favorisant ainsi un phénotype anticoagulant de l'endothélium qui protège et stabilise la fonction des cellules endothéliales. Dans un essai multicentrique de phase 3, historiquement contrôlé, mené auprès d'adultes et d'enfants atteints de VOD/SOS et de MOD/MOF (défibrotide : n = 102 ; témoins traités avant la disponibilité du défibrotide : n = 32), le défibrotide a entraîné une survie significativement supérieure à J+100 après GCSH (38,2 %) vs témoins (25,0 % ; différence entre les groupes estimée par analyse de propension : 23 % ; P = 0,0109). Il est important de noter qu'une analyse posthoc d'un nombre considérable de patients traités par défibrotide (n = 651) a récemment montré que le traitement par défibrotide également pour les patients gravement malades, tels que ceux qui étaient dépendants d'un ventilateur à l'entrée dans l'étude, pourrait grandement bénéficier du traitement par défibrotide.

Le défibrotide a, dans l'ensemble, démontré des propriétés de protection endothéliale, avec des activités pro-fibrinolytiques, anti-thrombotiques, anti-ischémiques, anti-inflammatoires et anti-adhésives, mais aucun effet anticoagulant systémique significatif. Le défibrotide semble exercer plusieurs effets anti-inflammatoires et antioxydants par interaction avec la membrane EC, comme le montre une lignée de cellules endothéliales d'origine hépatique.

Au moins une partie de l'activité salvatrice du défibrotide est due à la régulation négative des cytokines circulantes, principalement l'IL-6 et le TNF-alpha et à la réduction des niveaux de PAI-1, de l'activation du NFKB et de l'expression des molécules MHCI et MHCII. Par rapport à d'autres agents, ciblant une cytokine spécifique ou un facteur spécifique, le mécanisme d'action pléiotrope du défibrotide peut sous-tendre son efficacité dans les états de MOF précoces et tardifs ainsi que dans les contextes prophylactiques.

Les patients présentant des signes cliniques et radiologiques compatibles avec le syndrome de pneumonie idiopathique ont tous présenté des processus pathologiques sous-jacents qui peuvent être interprétés comme associés à une lésion d'activation des cellules endothéliales. Le syndrome de pneumonie idiopathique est une complication rare après greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), définie par une atteinte pulmonaire diffuse sans étiologie identifiée, avec une incidence de 2 à 12 % ; il montre des preuves histologiques d'activation des cellules endothéliales de type II, avec affichage d'ICAM-1 et/ou de VCAM-1, et de lésions endothéliales, avec régulation à la hausse endothéliale d'eNOS. Ceci, combiné aux découvertes histologiques de fibrine intra-alvéolaire et d'hypertension pulmonaire, suggère que les lésions d'activation des cellules endothéliales peuvent être un facteur causal sous-jacent au syndrome de pneumonie idiopathique Le défibrotide peut s'avérer utile dans le traitement des patients atteints du syndrome de pneumonie idiopathique, bien bénéficier de ce traitement nécessite une étude plus approfondie.

Un effet bénéfique potentiel du défibrotide dans le traitement de la maladie veino-occlusive pulmonaire (PVOD) a été suggéré. Son action est probablement due à la capacité du médicament à augmenter sélectivement les taux de prostaglandines I2 et E2 et à augmenter l'activateur tissulaire du plasminogène et à diminuer la fonction d'inhibiteur de l'activateur du plasminogène.

L'utilisation du défibrotide ne modifie pas le parcours de soins, par conséquent, les seuls changements apportés au budget sont les coûts d'acquisition des médicaments et les coûts évités en raison de la réduction de l'utilisation des soins intensifs/HDU. Le défibrotide réduit la durée du séjour en évitant l'utilisation prolongée des lits de soins intensifs ou HDU (NHS England Clinical Commissioning Policy.