Defibrotide nella polmonite da COVID-19 (DEFI-VID19)

Al 12 marzo 2020, la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) è stata confermata in 125.048 persone in tutto il mondo, con una mortalità di circa il 3,7%, 1 rispetto a un tasso di mortalità inferiore all'1% per influenza. C'è un urgente bisogno di un trattamento efficace. Il nuovo Coronavirus del 2019 (2019-nCoV; sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2)) si è diffuso rapidamente dalla sua recente identificazione in pazienti con polmonite grave a Wuhan, in Cina. Lo spettro clinico di COVID-19 varia da forme asintomatiche o pauci-sintomatiche a condizioni cliniche caratterizzate da insufficienza respiratoria che necessita di ventilazione meccanica e supporto in un'unità di terapia intensiva (UTI), a manifestazioni multiorgano e sistemiche in termini di sepsi, shock settico, e sindromi da disfunzione multiorgano (MODS). L'attuale gestione di COVID-19 è di supporto e l'insufficienza respiratoria da sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) è la principale causa di mortalità.

Il profilo delle citochine dei pazienti COVID-19 sostiene che la fatalità è guidata da uno stato iperinfiammatorio, auto-propagantesi, innescato da virus (Mehta et al, 2020). La ferritina elevata (media 1297·6 ng/ml nei non sopravvissuti vs 614·0 ng/ml nei sopravvissuti; p<0·001) e IL-6 (p<0·0001) sono risultate predittori indipendenti di mortalità nei pazienti COVID-19 in Cina (Ruan et al, 2020).

La VOD, nota come malattia veno-occlusiva o sindrome da ostruzione sinusoidale, è la più caratterizzata di uno spettro di sindromi post-trapianto di midollo osseo (BMT) (incluse ELS, IPS o aGVHD) caratterizzate da attivazione e danno endoteliali reattivi, paracrina guidata dall'endotelio segnalazione e uno stato pro-infiammatorio e pro-coagulante. La VOD grave progredisce frequentemente verso l'insufficienza multiorgano ed è caratterizzata da un'elevata mortalità (>80%), caratterizzata principalmente da insufficienza polmonare e renale.

Alti livelli (elevati precocemente nel corso della malattia) di IL-6, IL-8 e TNF-alfa caratterizzano la VOD e le altre malattie endoteliali post-BMT (Schots et al, 2003, Gugliotta et al 1994, Remberger et al 1997 , Symington et al., 1992). In dettaglio, IL-8 può essere coinvolta nell'insufficienza respiratoria conseguente ad ARDS, un esito frequente e fatale dei pazienti con sVOD. Curiosamente, alti livelli di ferritina sono un fattore di rischio ben riconosciuto per lo sviluppo di VOD sia negli adulti che nei bambini.

Inoltre, l'esame istopatologico delle lesioni polmonari nelle sindromi VOD mostra lesioni epiteliali ed endoteliali polmonari precoci, con conseguente accumulo di liquido edematoso infiammatorio ricco di proteine ​​e fibrina nello spazio alveolare e progressione verso la fibrosi interstiziale, nelle fasi successive.

Questi schemi ricordano quanto osservato negli unici tre casi di esame autoptico del tessuto polmonare finora ottenuti da individui con infezione da COVID-19: due da una presunta fase precoce e uno da una fase tardiva della malattia: come, danno alveolare diffuso precoce rispettivamente con essudati proteici e infiammazione cronica con deposizione intra alveolare di fibrina e fibrosi interstiziale.

Pertanto, suggeriamo qui che il pattern delle citochine circolanti, i risultati istopatologici simili nei pazienti infetti e l'iper-ferritinemia rappresentano alcuni tratti distintivi comuni sia alla patologia indotta da COVID-19 sia alla VOD/SOS (e ad altre sindromi da danno endoteliale), probabilmente alla base di meccanismi comuni di progressione.

Il defibrotide, una miscela polidispersa di polidesossiribonucleotidi prevalentemente a filamento singolo, è attualmente l'unica terapia approvata per il trattamento della VOD/SOS epatica con disfunzione polmonare/renale (cioè disfunzione multiorgano/insufficienza multiorgano [MOD/MOF]) dopo HSCT negli Stati Uniti e per il trattamento della VOD/SOS epatica grave post-HSCT nell'Unione Europea. In studi preclinici e sull'uomo, il defibrotide ha dimostrato azioni profibrinolitiche, antitrombotiche, antinfiammatorie e angioprotettive, promuovendo così un fenotipo anticoagulante dell'endotelio che protegge e stabilizza la funzione delle cellule endoteliali. In uno studio multicentrico di fase 3, controllato storicamente, in adulti e bambini con VOD/SOS e MOD/MOF (defibrotide: n = 102; controlli trattati prima della disponibilità del defibrotide: n = 32), il defibrotide ha determinato una sopravvivenza significativamente maggiore al giorno +100 dopo HSCT (38,2%) rispetto ai controlli (25,0%; Differenza tra i gruppi stimata dall'analisi della propensione: 23%; P = .0109). È importante sottolineare che un'analisi post-operatoria di un cospicuo numero di pazienti trattati con defibrotide (n=651) ha recentemente dimostrato che il trattamento con defibrotide anche nei pazienti critici, come quelli con dipendenza dal ventilatore all'inizio dello studio, potrebbe trarre grandi benefici dal trattamento con defibrotide.

Il defibrotide ha, nel complesso, dimostrato proprietà endoteliale-protettive, con attività pro-fibrinolitiche, antitrombotiche, anti-ischemiche, antinfiammatorie e antiadesive, ma nessun significativo effetto anticoagulante sistemico. Il defibrotide sembra esercitare diversi effetti antinfiammatori e antiossidanti attraverso l'interazione con la membrana EC, come mostrato in una linea cellulare endoteliale di origine epatica.

Almeno una parte dell'attività salvavita del defibrotide è dovuta alla sottoregolazione delle citochine circolanti, principalmente IL-6 e TNF-alfa e alla riduzione dei livelli di PAI-1, dell'attivazione di NFKB e dell'espressione delle molecole MHCI e MHCII. Rispetto ad altri agenti, che prendono di mira una specifica citochina o un fattore specifico, il meccanismo d'azione pleiotropico del defibrotide può essere alla base della sua efficacia sia negli stati precoci che tardivi di MOF e anche in contesti profilattici.

I pazienti con evidenza clinica e radiologica coerente con la sindrome da polmonite idiopatica, hanno tutti mostrato processi patologici sottostanti che possono essere interpretati come associati a lesioni da attivazione delle cellule endoteliali. La sindrome da polmonite idiopatica è una rara complicanza successiva al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), definita da danno polmonare diffuso senza eziologia identificata, con un'incidenza del 2-12%.; mostra evidenza istologica di attivazione delle cellule endoteliali di tipo II, con visualizzazione di ICAM-1 e/o VCAM-1, e danno endoteliale, con sovraregolazione endoteliale di eNOS. Questo, insieme ai risultati istologici della fibrina intra-alveolare e dell'ipertensione polmonare, suggerisce che il danno da attivazione delle cellule endoteliali può essere un fattore causale alla base della sindrome da polmonite idiopatica. beneficiare di questo trattamento richiede ulteriori studi.

È stato suggerito un potenziale effetto benefico del defibrotide nel trattamento della malattia veno-occlusiva polmonare (PVOD). La sua azione è probabilmente dovuta alla capacità del farmaco di aumentare selettivamente i livelli di prostaglandine I2 ed E2 e di aumentare l'attivatore tissutale del plasminogeno e diminuire la funzione dell'inibitore dell'attivatore del plasminogeno.

L'uso del defibrotide non modifica il percorso di cura, quindi le uniche modifiche al budget sono i costi di acquisizione dei farmaci e l'evitamento dei costi come risultato del ridotto uso di terapia intensiva/HDU. Il defibrotide riduce la durata della degenza evitando l'uso prolungato di letti in terapia intensiva o HDU (NHS England Clinical Commissioning Policy.